包含羟氯喹和/或氯喹的经皮和/或局部递送系统的制作方法

包含羟氯喹和/或氯喹的经皮和/或局部递送系统
1.相关申请的交叉引用
2.本国际申请要求2020年4月14日提交的美国第63/009,718号的权益，其全部内容通过参考并入本文中。
技术领域
3.本发明涉及药物组合物的经皮药物递送系统(tdds)，其具有令人满意的体外性能和良好的生物利用度。特别地，本发明中的羟氯喹/氯喹经皮药物组合物包括储库贴剂剂型的液体或半固体，或膏剂剂型中的基质或粘合剂，用于连续应用1天、2天、3天、4天、5天、6天和/或7天来治疗类风湿性关节炎、疟疾、红斑狼疮、sars cov-2感染和迟发性皮肤卟啉病。


背景技术：

4.类风湿性关节炎(ra)是一种慢性、炎症性自身免疫性疾病。它的特点是滑膜关节的对称性炎症，导致软骨和骨骼的进行性侵蚀。未经治疗，不可逆的关节损伤会在2年内发生。在这种疾病期间，身体自身的免疫系统会攻击关节周围的膜内层。世界人口的1-2％患有这种疾病。这种疾病在女性中的发生率是男性的3倍。这种疾病可以发生在任何年龄，但大多数患者在30至50岁之间。可使患者的总寿命减少3至18年。美国的平均治疗费用为6000美元/病例/年1。
5.红斑狼疮(le)是另一种自身免疫性疾病，主要针对育龄妇女，但是它发生在年龄的两个极端和任何性别中。临床表现多种多样，从经受额外皮肤红斑痛苦的皮疹到包括进行性多系统疾病的皮疹2。
6.迟发性皮肤卟啉病(pct)是一种影响皮肤的卟啉病或血液疾病。pct是最常见的卟啉病类型之一。它有时被称为吸血鬼疾病，因为患有这种疾病的人经常在暴露于阳光后出现症状。它对女性的影响大于男性。这种疾病通常在30岁以后后出现。pct是一种罕见的疾病。据估计，一般人群中每10,000至25,000人中约有1例发生这种情况3。
7.目前。美国卟啉病基金会(apf)建议每周两次使用100毫克羟氯喹。这代表28毫克/天。apf推荐剂量可以经皮开发。由于该药物的作用机制未知，hcq和/或cq已在超适应症中使用。其他原因是没有可用的合适的剂型，片剂没有进行分类评分，100mg片剂在市场上不可用4。
8.羟氯喹(hcq)是一种免疫调节药物，其硫酸盐，诸如硫酸羟氯喹片，被批准用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎和疟疾。此外，基于表明hcq和/或cq对sars-cov和sars-cov-2的功效的体外研究5，hcq和/或cq作为covid-19的潜在治疗选择引起了人们的兴趣。片剂的口服剂量范围为200至600毫克/天6。药代动力学研究表明，口服生物利用度为约75％，具有快速吸收动力学。该药物是高度亲脂性的并且具有非常大的分布体积，从而导致非常长的半衰期(-50小时)。药物的血浆水平可能会随着吸收动力学的变化而变化7，但随后的研究证实，测量全血水平而不是血浆水平，并且基于体重的剂量大大降低了这种可变性8。
9.硫酸羟氯喹是一种白色结晶粉末，易溶于水，几乎不溶于乙醇、氯仿和乙醚。硫酸
羟氯喹的分子量为433.956。
[0010][0011]
羟氯喹碱的logp值为3.6，熔点为90℃。碱的水溶性为0.026mg/ml9。由于较高的logp值，与其盐相比，碱在有机溶剂中可能具有非常好的溶解度。
[0012]
hcq目前以200mgapi硫酸盐口服片剂的形式提供，相当于155毫克api的碱形式。大量研究得出结论，在口服给药200mg剂量后约3小时内，血液中的iicq峰值浓度为约129.6ng/ml，而血浆浓度为约50.3ng/ml。此外，在随机交叉研究中，基于155mg剂量通过口服和静脉输注给药，发现hcq的生物利用度为0.74
10,11
。
[0013]
hcq显示出与白蛋白和α-酸性糖蛋白结合(～40％)的适量蛋白质。由于深层组织分布，hcq显示出高分布容积
12,13
，动物研究表明，肺、肾、肝和脾脏中的hcq和/或cq浓度很高。在一项动物研究中，发现肺中的hcq和/或cq浓度是血浆中的6-7倍
14
。
[0014]
先前的研究报告的hcq清除率为15.5l/hr。大多数研究还报告了基于血液浓度的30-60天和基于血浆浓度曲线的～32天的终末半衰期
10
。
[0015]
由于对hcq和/或cq的抗病毒作用的积极体外研究。它作为针对sars-cov-2的潜在疗法引起了人们的兴趣。hcq和/或cq的抗炎作用取决于免疫调节和细胞因子的下游产生。此外，sars-cov-2能否成功进入宿主细胞很大程度上取决于血管紧张素转换酶2(ace-2)与病毒刺突蛋白的相互作用。hcq和/或cq降低ace-2的糖基化，从而抑制sars-cov-2刺突蛋白与细胞表面的结合和细胞整合。最近的研究表明，hcq和/或cq与神经节苷脂结合，其抑制刺突蛋白与细胞膜之间的通讯，从而抑制病毒进入细胞
15-18
。
[0016]
已经报道了罕见但严重的副作用，主要是长期使用。hcq和/或cq引起的获得性溶酶体贮积病会导致一些严重的不良反应，包括肌病和心肌病
19
。大多数病例是由可通过cyp4502c8突变增强的积累引起的。由于其较高的logko/w值，hcq和/或cq容易渗透肌细胞，在其中结合溶酶体磷脂，导致溶酶体磷脂的积累。此外，hcq和/或cq通过增加ph值来抑制溶酶体酶，从而导致糖原和磷脂的积累。溶酶体中代谢产物的异常积累导致溶酶体贮积病，导致肌纤维解体、萎缩和纤维化，这可能导致心肌病
21,22
。
[0017]
iicq和/或cq通过导致qt/qtc延长的心脏k 通道阻塞，来影响心肌去极化和复极化，这是药物诱发尖端扭转型室性心动过速(tdp)风险增加的指标。tdp通常是自限性的，但可以退化为致命的心室颤动并导致心源性猝死
20
。
[0018]
目前，hcq和/或cq的推荐剂量低于5mg/kg/天，通常是安全的，但是在体表心电图上很少观察到qt/qrs的延长6。
[0019]
hcq和/或cq的口服给药与毒性有关，并报告了如上所述的各种不良事件，这些不良事件可能导致剂量减少或治疗中断。
[0020]
大多数出现不良事件的药物主要是由于以下原因：
[0021]
口服给药后血浆峰浓度高
[0022]
多次口服给药，由于药物清除可能导致更高的血浆水平。
[0023]
口服生物利用度较低的药物需要较高的剂量水平才能达到可能导致毒性的治
疗性血液水平。
[0024]
治疗窗较小的药物可能会因峰谷曲线而出现不良事件。
[0025]
具有较少副作用的hcq和/或cq的治疗效果可以通过使用经皮递送靶向低连续剂量以在治疗窗口内实现稳态血浆浓度来实现。
[0026]
与基于口服生物利用度的口服剂量相比，经皮药物递送通常实现相似的药代动力学曲线，并可能减少对用于极低口服生物利用度药物的药物的总体暴露。目前，有15种药物作为经皮递送系统在市场上销售，与通过口服剂型列出的参考药物相比，每种药物的经皮剂量都较低。这些产品已显示出与创新产品的生物等效性。此外，经皮应用的药物绕过了可能导致不良事件减少的首过代谢。经皮药物产品在整个应用期间以稳态血浆浓度连续递送血浆中的活性分子，这防止了与典型口服药物递送相关的峰和谷。
[0027]
经皮药物递送优于口服，因为它避免了首过效应，以及由于肠道活动和内容物引起的吸收速率变化。然而，与肠道不同的是，经皮递送受限于皮肤的高疏水屏障功能和有限的吸收表面积。用于经皮递送的最佳候选者是小分子量、非常有效的亲脂性分子，需要的剂量少于25mg/天。药物的半衰期在经皮系统的多次给药过程中起着至关重要的作用。较长的半衰期消除了由于先前给药的api可用性导致的后续给药过程中的滞后时间。


技术实现要素：

[0028]
如本文所公开的储库tdds的结构包括在袋系统中呈液体或半固体或悬浮液形式的活性物质，羟氯喹和/氯喹。袋系统包含不可渗透的背衬层，其覆盖远离皮肤的一侧上的tdds，以及包含与皮肤接触的离型膜的可分离保护层，用于通过经皮途径控制羟氯喹和/或氯喹的递送。
[0029]
如本文所公开的基质或膏药tdds的结构包含活性物质，羟基氯喹和/或氯喹，其悬浮或溶解在聚合物或粘合剂基质中，覆盖在不可渗透的背衬层和离型膜和/或可分离保护层之间。根据本发明，活性物质，羟氯喹和/或氯喹本身溶解或悬浮在压敏粘合剂或聚合物基质中，或者可以提供额外的安慰剂压敏粘合剂层，其能够将tdds固定在皮肤上。
[0030]
可分离保护层在储存期间覆盖储库tdds中的离型膜和面向皮肤的压敏粘合剂tdds表面，并在使用前分离。
[0031]
本公开提供设计作为基质系统的tdds和/或设计作为储库膜系统的tdds。
[0032]
如本文所公开的tdds既可以以储库系统的形式使用，也可以以基质系统的形式使用。根据本发明，储库系统包括由不可渗透的背衬、速率控制膜、粘和剂外围环形成的袋，其由可剥离的保护背衬覆盖。不可渗透背衬被配置为提供中心容积，该中心容积包含呈其中具有溶解和悬浮的药物的半固体或液体形式的药物储库。尽管优选实施方案在药物从系统到皮肤的路径之外使用粘合剂外围环，但是可以使用用于将系统保持在皮肤上的其他工具。这种工具包括在线粘合剂层；也可以考虑粘合剂覆盖层或其他紧固工具，诸如带扣、皮带和弹性臂带。
[0033]
如本文所公开的tdds可以以这样的方式制造，即，将该活性物质，含有羟基氯喹和/或氯喹的混合物涂布到合适的载体上，例如涂布到设有硅树脂层的热塑性膜上，并且可能在溶剂组分蒸发之后-被另一层膜覆盖，该膜稍后将构成tdds的背衬层。适合作为助剂的药学上可接受的物质，诸如增塑剂、增粘剂、增溶剂、稳定剂、填充剂、载体物质和渗透促进
剂，原则上为本领域技术人员已知。
[0034]
本发明的装置可以通过扩散工艺连续释放药物。在这种模式下，驱动力是装置储库与皮肤和下层组织之间羟氯喹和/或氯喹活性的差异。完全溶解或分散在本发明的载体和/或赋形剂和/或聚合物系统中的羟氯喹和/或氯喹渗透穿过载体到达皮肤。储库或基质系统与皮肤扩散连通—这意味着它直接接触皮肤或接触插入在储库或基质系统与皮肤之间的半透性材料，这些材料为羟氯喹和/或氯喹和渗透促进剂提供从储层或基质迁移到皮肤的渗透途径。插入的材料可以是同质的、异质的或由多个不同的层组成。
[0035]
用于生产本文所公开的tdds的活性物质储库或基质或压敏粘合剂层的合适基础聚合物是基于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)的聚合物、天然聚合物、多糖及其衍生物，诸如但不限于(琼脂、海藻酸及其衍生物、决明胶、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄芪胶、黄原胶、柯巴脂、淀粉、壳聚糖、树脂等)、合成聚合物及其衍生物，诸如但不限于羧基乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971)、聚乙烯及其共聚物等、粘土(诸如硅酸盐等)、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物(pvp、泊咯沙姆)、丙烯酸及其酯、聚丙烯酸酯共聚物、异丁烯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶，诸如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶，以及基于硅树脂的压敏粘合剂或“热熔粘合剂”。术语“热熔粘合剂”包括不被溶剂液化而是通过在升高的温度，优选在60-200℃的范围内熔化的任何粘合剂。适合作为热熔粘合剂的特别是氢化松香与纤维素衍生物的混合物。所述基础聚合物也可以以合适混合物的形式使用。
[0036]
除了上述聚合物之外，本领域技术人员已知的其他聚合物也可用作生产聚合物赋形剂或基质或压敏粘合剂层的基础聚合物，只要它们与羟氯喹和/或氯喹相容。理论上，本领域已知的多种聚合物、树脂和添加剂可以考虑用于生产tdds。然而，必须注意这些物质在与皮肤接触的范围内是皮肤耐受的，并且该制剂适合于递送羟氯喹和/或氯喹。
[0037]
在另一个实施方案中，活性物质，羟氯喹和/或氯喹在最简单的情况下以粗粒、胶体或分子形式分散在基础聚合物的溶液或熔体中。在进一步的tdds制造技术中，羟氯喹和/或氯喹呈过饱和溶液、纳米乳液或纳米悬浮液、无定形、结晶、共晶体的形式，用基础聚合物涂覆或使用热熔挤出工艺溶解在聚合物中。
[0038]
本发明的一个优选实施方案在于，活性物质羟氯喹和/或氯喹以溶解状态存在于tdds的储库中；在这种情况下，如果可能，制剂应含有增溶剂。增溶剂的选定示例是聚山梨醇酯，诸如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)，司盘，诸如但不限于(司盘80、司盘20等)、表面活性剂，诸如(阴离子、阳离子、非离子和两性)、丙二醇单辛酸酯1型、丙二醇单辛酸酯ii型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯ii型、亚油酰聚氧乙烯基-6甘油酯、辛酸甘油酯、油酰基-聚氧乙烯基-6-甘油酯、月桂酰基聚氧乙烯基-6-甘油酯、聚甘油基-3-二醇酸酯、二甘醇一乙醚、丙二醇单月桂酸酯i型等、环糊精、多元醇，尤其是1,2-丙二醇、丁二醇、丙三醇、聚乙二醇(分子量为200和更高)、二甲基亚砜、二甲基异山梨醇、四氢糠醇、二乙基甲苯胺、单异亚丙基甘油和其他增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和本领域技术人员已知的可以单独使用或组合使用的类似化合物或化学品。已证明，相对于羟氯喹和/或氯喹储库的总重量，增溶剂的比例为1至99％重
量，特别优选5至75％重量是有利的。需要考虑到一些提到的增溶剂，例如二甲基亚砜、二甲基异山梨醇、二甘醇一乙醚，可同时作为渗透促进剂。
[0039]
在另一个实施方案中，溶剂也可用于构成整个储库或基质或压敏粘合剂基质系统的重量。这些溶剂也可用于增加羟氯喹和/或氯喹在储库或基质系统中的溶解度。本领域技术人员已知的此类溶剂可以单独使用或以其混合物使用，而不受以下任何限制，例如c
1-c
20
醇，诸如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)、多元醇、肉豆蔻酸异丙酯、水、二醇类诸如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、甘油等)、吡咯烷酮诸如但不限于(n-甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、亚砜诸如但不限于(二甲基亚砜、癸基甲基亚砜等)、异山梨醇二甲醚、矿物油、植物油、可用于制备基质贴剂的挥发性化学品诸如但不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇)、酸诸如但不限于乳酸、乙酸，碱等。
[0040]
为了实现通过皮肤的高羟氯喹和/或氯喹通量，已证明尤其是在基质或粘合剂系统中，在每种情况下相对于羟氯喹和/或氯喹储库或基质或压敏粘合剂，羟氯喹和/或氯喹储库或基质或压敏粘合剂含有0.1至25重量％，优选1至15重量％的渗透增强赋形剂，是特别有益的。皮肤渗透促进剂的优选示例是水、亚砜和类似化学品，诸如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸基甲基亚砜、二乙基异山梨醇等)、氮酮、吡咯烷酮诸如但不限于(n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)、酯诸如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、癸基油酸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸月桂酯等)、脂肪酸诸如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)、醇、脂肪醇和二醇诸如但不限于(油醇、乙醇、十二烷醇、丙二醇、甘油等)、醚诸如但不限于(二甘醇一乙醚)、尿素、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、长链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯、脂肪醇与乙酸、乳酸以及油酸二乙醇胺的酯、精油、萜烯和萜类化合物，诸如但不限于至(萜品醇、柠檬烯、百里香酚、桉树脑等)、表面活性剂型增强剂(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20等)、脂质体、囊泡、传递体、乙醇体(ethanosomes)等以及“percutaneous penetration enhancers”一书中提到的所有渗透或渗透促进剂(eric w.smith,howard i.mailbaeh,2005.nov,crc press)。上述渗透促进物质可以单独添加，也可以混合添加。
[0041]
为了以恒定释放速率实现最大释放，优选尽可能优化活性物质基质或储库或压敏粘合剂中的羟氯喹和/或氯喹浓度。然而，在该含量中，必须记住，如果浓度过高，由于过饱和，可能会不利地影响活性物质的物理稳定性，从而导致沉淀。在本发明的tdds中，在每种情况下相对于活性物质储库或基质或压敏粘合剂的总重量，使用的羟氯喹和/或氯喹浓度范围为0.1-50重量％，特别是1-25重量％。
[0042]
此外，羟氯喹和/或氯喹基质或压敏粘合剂或基质的各个层可以单独含有本领域技术人员已知的增塑剂或其组合，而不受以下任何限制，如甘油及其酯、磷酸酯、乙二醇衍生物、糖醇、癸二酸酯、壬二酸盐、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、三醋精、油酸醇酯和在“handbook of plasticizers”(george wypych,2004,chem tee publishing)一书中提及的所有可用于经皮药物递送系统的增塑剂。在在每种情况下，相对于活性物质基质总重量，这些增塑剂的浓度可高达50重量％，优选为5-25重量％。
[0043]
如本文所公开的系统还可以包括这样的实施方案，其中羟氯喹和/或氯喹基质具
有两层或多层结构，也称为粘合剂贴剂中的多-分层药物。例如，各个基质层可以包含由上述聚合物构成的聚合物。在这种情况下，基质层在聚合物或压敏或热熔聚合物组成、羟氯喹和/或氯喹浓度、不同的渗透促进剂或增溶剂方面彼此不同。这些层可以使用单个背衬膜下的两个不同的粘合剂中药物(drug-in-adhesive)层或多个粘合剂中药物层之间的半透膜来分离。
[0044]
本公开提供了一种用于施用羟氯喹和/或氯喹的经皮药物递送系统(tdds)，包括：活性物质区域或储库，其包含药物组合物，所述药物组合物包含羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂；不可渗透的背衬层；-任选地，离型膜，其被可分离背衬层覆盖。本公开提供了一种tdds，其中活性物质区域或储库被配置为聚合物基质系统、液体系统、凝胶系统或压敏粘合剂系统。本公开提供了一种tdds，其中活性物质储库构造成袋状系统。本公开提供了一种tdds，其中活性物质储库是选自由可流动的、粘性的、半固体的、凝胶状的、液体制剂、溶液、悬浮液和乳液组成的组中的制剂。本公开提供了一种tdds，其中活性物质储库在面向皮肤的一侧由活性物质可渗透膜限定，并且在与皮肤相对的一侧由活性物质不可渗透层限定。本公开提供了一种包含改变或控制活性物质释放速率的活性物质渗透膜的tdds。本公开提供了一种tdds，其特征在于含有羟氯喹和/或氯喹的区域是单层、双层或多层的活性物质基质。
[0045]
本公开提供了一种进一步包含粘合剂使得它可以作为膏剂或绷带应用的tdds。本公开提供一种tdds，其中活性物质是选自塑料或合成树脂基质、压敏粘合剂基质组成的组中的基质，其中该基质的基础聚合物选自由以下组成的组：基于丙烯酸的聚合物及其酯、异丁烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈-丁二烯橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶、基于硅树脂的压敏粘合剂、热熔粘合剂、氢化松香酯与纤维素衍生物的混合物及其组合。本公开提供了一种tdds，其中活性物质储库包含吸附活性物质的纤维材料、机织织物或无纺布。本公开提供了一种tdds，它可以通过皮肤将1-40mg/天的羟氯喹和/或氯喹递送到受试者的血液中，这可以产生高达2000ng/ml的血浆浓度。本公开提供了一种tdds，在每种情况下相对活性物质储库的总质量，其中羟氯喹和/或氯喹以0.1-50重量％，优选1-30重量％，更优选1-20重量％范围的浓度存在。
[0046]
本公开提供了一种tdds，其中羟氯喹和/或氯喹以溶解或悬浮状态存在于活性物质储库中。本发明提供了一种tdds，其中活性物质储库含有至少一种增溶剂，在每种情况下相对活性物质储库的总质量，其量优选为1-99重量％，特别优选为5-70重量％。本公开提供了一种tdds，其中增溶剂选自由以下组成的组：聚山梨醇酯、司盘、表面活性剂(阴离子、阳离子、非离子和两性)、丙二醇单辛酸酯及其衍生物、二醇及其衍生物、甘油三酯及其衍生物、二甘醇一乙醚、环糊精、多元醇、聚乙二醇(分子量200和更高)、四氢糠醇、二乙基甲苯胺、单异亚丙基甘油、亚砜和类似化学品，诸如但不限于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、异山梨醇二甲醚、辛酰己酰聚氧-8甘油酯、三醋精及其组合。
[0047]
本公开提供了一种tdds，其中活性物质储库包含至少一种渗透促进剂，在每种情况下相对于活性物质储库的总重量，其量为0.1-50重量％，特别是1-25重量％。本公开提供了一种tdds，其中渗透促进剂选自由以下组成的组：氮酮、吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、酯、丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、
乙酸甲酯、油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸酯、脂肪酸、醇、脂肪醇和二醇、醚、脲、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、长链酯链脂肪酸与甲醇、乙醇或异丙醇的酯、脂肪醇与乙酸、乳酸、二乙醇胺的酯、精油、丙二醇单月桂酸酯1型和丙二醇单月桂酸酯ii型、萜烯和萜类化合物、表面活性剂型增强剂及其组合。
[0048]
本公开提供了一种tdds，其特征在于，在tdds的应用期间，刺激性评分应最小为0，最大为2。本公开提供了根据本文公开的含有羟氯喹和/或氯喹的tdds用于治疗类风湿性关节炎和/或疟疾和/或sars coc-2感染和/或红斑狼疮和/或迟发性皮肤卟啉病的tdds用途。
[0049]
本公开提供了一种治疗和/或预防类风湿性关节炎的方法，包括：选择需要这种治疗和/或预防的患者；将本发明的tdds施用于患者的皮肤；从而治疗和/或预防类风湿性关节炎。本公开提供了一种治疗和/或预防红斑狼疮的方法，包括：选择需要这种治疗和/或预防的患者；将本发明的tdds施用于患者的皮肤。本公开提供了一种治疗和/或预防疟疾的方法，包括：选择需要这种治疗和/或预防的患者；将本发明的tdds施用于患者的皮肤。本公开提供了一种治疗和/或预防sars cov-2感染的方法，包括：选择需要这种治疗和/或预防的患者；将本发明的tdds施用于患者的皮肤。本公开提供了一种治疗和/或预防迟发性皮肤卟啉病的方法，包括：选择需要这种治疗和/或预防的患者；将如本文公开的tdds施用于患者的皮肤。
[0050]
本发明提供一种方法，其特征在于，tdds的施用周期至少为24小时，且最长为7天。
[0051]
本公开提供了一种制备用于施用羟氯喹和/或氯喹的经皮药物递送系统(tdds)的方法，包括：提供活性物质区域或储库；提供不可渗透的背衬层；任选地提供离型膜，其被可分离背衬层覆盖，其中活性物质区域或储库包括药物组合物，所述药物组合物包括羟氯喹和/或氯喹和至少一种赋形剂。
[0052]
本公开提供了用于制备用于治疗和/或预防类风湿性关节炎或治疗和/或预防疟疾或治疗和/或预防红斑狼疮或治疗和/或预防sarscov-2感染或治疗和/或预防迟发性皮肤卟啉病的药物的含羟氯喹和/或氯喹的tdds。一种治疗或预防患者疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：类风湿性关节炎和/或红斑狼疮和/或疟疾和/或sarscov-2感染和/或皮肤卟啉病及其组合，其中所述方法包括：选择需要治疗或预防所述疾病或病症的患者；以有效治疗量向患者施用本发明的组合物，从而治疗或预防所述患者的所述疾病。
具体实施方式
[0053]
羟氯喹和/或氯喹是指羟氯喹和/或氯喹单独或其组合的所有药学上可接受的形式，例如以下形式但不限于诸如游离碱或盐或异构体或无定形或结晶或共结晶或固体溶液或前药或类似物或衍生物或代谢物。
[0054]
ra：类风湿性关节炎
[0055]
sars cov：严重急性呼吸道冠状病毒
[0056]
le：红斑狼疮
[0057]
pct：迟发性皮肤卟啉病
[0058]
tdds：经皮药物递送系统
[0059]
tds：经皮递送系统
[0060]
范围：
[0061]
术语经皮和局部可互换使用。
[0062]
术语制剂和组合物可互换使用。
[0063]
术语经皮药物递送系统和经皮递送系统可互换使用。
[0064]
术语储库系统和储库贴剂可以互换使用。
[0065]
术语基质系统和基质贴剂可以互换使用。
[0066]
术语经皮组合物和药物组合物可互换使用。
[0067]
术语液体包括但不限于溶液、悬浮液、微悬浮液、纳米悬浮液、分散体、喷雾剂、气溶胶，其中溶液是优选的。
[0068]
术语半固体包括但不限于诸如凝胶、软膏、乳膏、乳剂、微乳剂、纳米乳剂、糊剂、香膏、乳浆剂、洗剂、摩丝、蜡，其中优选凝胶。
[0069]
术语聚合物膜包括但不限于压敏粘合剂和/或非粘合剂聚合物的聚合物。
[0070]
经皮递送系统：包含药物组合物的储库系统和/或基质系统。
[0071]
所有的药物组合物都是重量百分比。
[0072]
用于液体制剂的增强剂不受任何限制，可用于半固体和聚合物制剂。
[0073]
如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用，术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，诸如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)和灵长类动物(例如，猴和人)，最优选是人类。在一些实施方案中，受试者是非人类动物，诸如农场动物(例如，马、猪或牛)或宠物(例如，狗或猫)。在一个具体实施方案中，受试者是老年人。在另一个实施方案中，受试者是成年人。在另一个实施方案中，受试者是人类儿童。在又一个实施方案中，受试者是人类婴儿。
[0074]
如本文所用，术语“药剂”是指用于预防、治疗、管理和/或诊断疾病或病症的任何分子、化合物、方法学和/或物质。如本文所用，术语“有效量”是指足以导致预防疾病或病症及其一种或多种症状的发展、复发或发作以增强或改善另一种疗法的预防效果，降低疾病或病症的严重程度、持续时间，改善疾病或病症的一个或多个症状，防止疾病或病症的进展，引起疾病或病症的消退，和/或增强或改善另一种疗法的治疗效果的治疗量。
[0075]
如本文所用，术语“药学上可接受的”意指经联邦或州政府的监管机构批准，或列于美国药典、欧洲药典或其他公认的用于动物，更具体地用于人类的药典中。
[0076]
如本文所用，术语“治疗剂”是指用于治疗和/或控制疾病或病症的任何分子、化合物和/或物质。
[0077]
如本文所用，术语“多种疗法”和“疗法”可以指任何方法、组合物和/或可用于预防、治疗和/或控制疾病或病症或其一种或多种症状的药剂。在某些实施方案中，术语“疗法”和“多种疗法”是指小分子疗法。
[0078]
如本文所用，在向受试者施用疗法的上下文中的术语“治疗”、“处理”和“医治”是指减少或抑制疾病或病症的进展和/或持续时间，减轻或改善疾病或病症(诸如癌症)的严重性，和/或改善由施用一种或多种疗法引起的其一种或多种症状。
[0079]
如本文所用，术语“衍生物”或“衍生的”包括本发明化合物或其药学上可接受的盐或其混合物的化学修饰。也即，“衍生物”可以是本发明化合物的功能等同物，其能够在给定受试者中诱导改善的药理学功能活性。这种化学修饰的示例是用卤素基团、烷基基团、酰基
corporation设计的衬垫和sy1-7610、loparex的pet离型膜(硅树脂涂布的)和3m的1020、1022、9741、9744、9748、9749和9755scotchpak.tm(含氟聚合物涂布的聚酯膜)的市售产品。
[0087]
经皮药物递送系统可以被封装或提供在封装中，诸如现有技术中通常用于经皮药物递送系统的袋装材料。例如，杜邦的可用于袋装材料。可选地，可以使用包含共挤出乙烯丙烯酸/低密度聚乙烯(eaa/ldpe)材料或来自ineos(丙烯腈-丙烯酸甲酯)的的袋装材料。
[0088]
本公开提供了用于经皮递送羟氯喹和/或氯喹长达7天的药物组合物。
[0089]
在一个实施方案中，本公开提供了作为用于羟氯喹和/或氯喹的经皮递送的液体制剂的药物组合物。在一个方面，本发明进一步提供了包含羟氯喹和/或氯喹和载体系统的液体制剂。本发明进一步提供了载体体系，其包含溶剂(增溶剂)、渗透促进剂，如果需要，应使用酸或碱来调节ph。优选包含羟氯喹和/或氯喹和载体系统的液体制剂。
[0090]
一方面，液体制剂包含羟氯喹和/或氯喹和载体系统，其中羟氯喹和/或氯喹以0.1-50重量％的量存在，载体系统以5-99.9重量％的量存在。更优选地，羟氯喹和/或氯喹以1-25重量％的量存在，载体系统以1-99重量％的量存在。本发明进一步提供了本发明的示例性组合物，其包含约0.1-50重量％的羟基氯喹和/或氯喹、0.1-99.9重量％的二甲亚砜、0.1-99.9重量％的二甲基异山梨醇、0.1-99.9重量％的二丙二醇、0.1-99.9重量％高纯度的二甘醇一乙醚，0.1-50重量％的脂肪酸，0.1-50重量％的乳酸，0.1-99.9重量％的丙二醇，0.1-99.9重量％的聚乙二醇-400，0.1-50重量％的水，ph介于3.5-8。更优选地，约1-25重量％的羟基氯喹和/或氯喹、5-50重量％的二甲亚砜、5-50重量％的二甲基异山梨醇、1-25重量％的二丙二醇、1-50重量％的高纯度二甘醇一乙醚、0.1-20重量％的脂肪酸、0.1-20重量％的乳酸、1-25重量％的丙二醇、1-25重量％的聚乙二醇-400、1
ꢀ‑
25重量％的水，ph调节在4
ꢀ‑
7之间。在不限制范围的情况下，该范围内的示例性制剂在实施例1中进行了说明。
[0091]
在另一个实施方案中，本公开提供了作为半固体制剂的药物组合物，用于经皮递送羟氯喹和/或氯喹长达7天。
[0092]
在一个方面中，本公开进一步提供了包含羟氯喹和/或氯喹和聚合物载体系统的半固体制剂。本发明进一步提供了载体系统，其包含溶剂(增溶剂)、渗透增强赋形剂和聚合物或胶凝剂或增稠剂，如果需要酸或碱用于ph调节。包含羟氯喹和/或氯喹和聚合物载体系统的半固体制剂是优选的。
[0093]
半固体制剂的一个方面包含羟氯喹和/或氯喹和聚合物载体系统，其中羟氯喹和/或氯喹以0.1-50重量％的量存在，并且聚合物载体系统以0.1-99.9重量％的量存在。更优选地，羟氯喹和/或氯喹以1-30重量％的量存在，并且聚合物载体系统以25-99重量％接近100重量％的量存在。
[0094]
本公开进一步提供了本发明的示例性制剂，其包含约0.1-50重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-99.9重量％的二甲亚砜、0.5-99.9重量％的聚乙二醇-400、0.5-99.9重量％的二甘醇一乙醚、0.5-99.9重量％的丙二醇、0.5-99.9重量％的二丙二醇、0.1-50重量％的乳酸、0.5-99.9重量％的二甲基异山梨醇、0.5-50重量％的脂肪酸、0.5-50重量％的水、0.1-50重量％的聚乙烯吡咯烷酮，ph介于3.5-8之间。更优选地，约0.1-25重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-50重量％的二甲亚砜、0.5-50重量％的聚乙二醇-400、0.5-50重量％的二甘醇一
乙醚、0.5-50重量％的丙二醇、0.5-50重量％的二丙二醇、0.1-20重量％的乳酸、0.5-50重量％的二甲基异山梨醇、0.5-50重量％的脂肪酸、0.5-50重量％的水、0.1-30重量％的聚乙烯吡咯烷酮，ph调节在4
ꢀ‑
7之间。
[0095]
本公开进一步提供了本发明的另一种示例性制剂，其包含约0.1-25重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-50重量％的二甲亚砜、0.5-50重量％的聚乙二醇-400、0.5-50重量％的高纯度的二甘醇一乙醚、0.5-50重量％的丙二醇、0.5-50重量％的二丙二醇、0.1-20重量％的乳酸、0.5-50重量％的二甲基异山梨醇、0.5-50重量％的脂肪酸、0.5-50重量％的水、0.1-30％重量％的聚乙烯吡咯烷酮、0.1-15重量％的羟丙基纤维素hf，ph调节在4-7之间。
[0096]
本公开进一步提供了本发明的又一示例性制剂，其包含约0.1-25重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-50重量％的二甲亚砜、0.5-50重量％的聚乙二醇-400、0.5-50重量％的高纯度的二甘醇一乙醚、0.5-50重量％的丙二醇、0.5-50重量％的二丙二醇、0.1-20重量％的乳酸、0.5-50重量％的二甲基异山梨醇、0.5-30重量％的辛酰己酰聚氧-8甘油酯、0.5-50重量％的丙二醇单月桂酸酯ii型、0.5-30重量％的吐温-20、0.1
ꢀ‑
15重量％的羟丙基纤维素hf，ph调节在4-7之间。在不限制范围的情况下，该范围内的示例性制剂在实施例中进行了说明。
[0097]
本公开进一步提供了本发明的又一个示例性制剂，其包含约0.1-25重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-50重量％的二甲亚砜、0.5-50重量％的己二醇、0.5-50重量％的高纯度的二甘醇一乙醚、0.5-50重量％的三醋精、0.1-20重量％的乳酸、0.5-50重量％的二甲基异山梨醇、0.5-30重量％的辛酰己酰聚氧-8甘油酯、0.5-50重量％的脂肪酸、0.5-50％重量％的水、0.1-30重量％的聚乙烯吡咯烷酮、0.1-15重量％的羟丙基纤维素hf，ph值调节在4-7之间。
[0098]
本公开进一步提供了本发明的又一示例性制剂，其包含约0.1-25重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-50重量％的二甲亚砜、0.5-50重量％的己二醇、0.5-50重量％的高纯度的二甘醇一乙醚、0.5-50重量％的三醋精、0.1-20重量％的乳酸、0.5-50重量％的二甲基异山梨醇、0.5-30重量％的辛酰己酰聚氧-8甘油酯、0.5-50重量％的脂肪酸、0.5-50重量％的水、0.1-30重量％的聚乙烯吡咯烷酮、0.1-15重量％羟丙基纤维素hf，ph调节在4-7之间。
[0099]
本公开进一步提供了本发明的又一个示例性制剂，其包含约0.1-25重量％羟氯喹和/或氯喹、0.5-99重量％的二甲亚砜、0.5-99重量％的聚乙二醇-400、0.5-99重量％的丙二醇、0.5
ꢀ‑
99重量％的丙二醇单月桂酸酯ii型、0.5-50重量％的水，0.1-15重量％的羟丙基纤维素hf，ph调节在4-7之间。在不限制范围的情况下，该范围内的示例性制剂在实施例中进行了说明。
[0100]
本公开涉及用于治疗ra和/或疟疾和/或le和/或pct和/或sars cov的羟氯喹和/或氯喹的透皮递送。另一个实施方案涉及丙烯酸或硅树脂压敏粘合剂的使用和/或不含官能团且未交联，但能够吸收或溶解大量的羟氯喹和/或氯喹，且同时提供与皮肤相等或更好的粘附性和渗透通过人体皮肤的聚合物基质。压敏粘合剂(psa)的更优选实例，可以使用但不限于，包括基于纯丙烯酸酯单体以及丙烯酸酯共聚物和三元共聚物的那些，例如使用乙酸乙烯酯或烃共聚物作为共聚单体，它们也可以包括奶嘴(pacifiers)和其他压敏粘合剂改性剂。这些psa的一些示例是durotak 87-900a、87-901a、87-2516、87-9301、bio psa-4202、bio-psa 4302、bio-psa 4502、bio psa-4602等。
[0101]
公开的另一个实施方案是使用增溶剂和/或溶剂和/或渗透促进剂通过吸收和固定贴剂中的液体来提供贴剂的稳定性来抑制基质贴剂中的结晶。例如，此类赋形剂包括但不限于pvp、pvp/pva、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、黄原胶等。
[0102]
另一个实施方案是在基质中和/或粘合剂中药物和/或聚合物中药物，具有挥发性和非挥发性两种增强剂。挥发性增强剂是指在20℃时蒸气压在0.2mmhg或更高的赋形剂，诸如二甲亚砜、二甲基异山梨醇、二甘醇一乙醚等，而非挥发性增强剂是指在20℃时蒸气压小于0.2mm hg的液体，诸如尿素、月桂醇乳酸酯等。挥发性增强剂是在基质和/或粘合剂中药物和/或聚合物中药物制备的干燥期间会挥发的增强剂。
[0103]
在本公开的另一个实施方案中，一种制剂包含约0.1-99重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-99重量％的二甲亚砜、0.5-99重量％的三醋精、0.5-99重量％的高纯度的二甘醇一乙醚、0.5-99重量％的ii型丙二醇单月桂酸酯、0.1-99重量％的粘合剂。更优选0.1-50重量％的羟氯喹和/或氯喹、0.5-50重量％的二甲亚砜、0.5-50重量％的三醋精、0.5-50重量％的高纯度的二甘醇一乙醚、0.5-50重量％的ii型丙二醇单月桂酸酯，0.1-90重量％的粘合剂。
[0104]
将参考以下实施例更详细地说明本发明，但应理解本发明不限于此。
[0105]
实施例
[0106]
实施例1
[0107]
该实施例描述了贴剂或半固体制剂的制备，其必须提供与50mg口服羟氯喹和/或氯喹生物等效的血液水平(
±
20％)。首先，基于从franz扩散细胞获得的体外渗透通量曲线，制备含有50mg羟氯喹剂量的经皮制剂，调整剂量以获得与口服50mg/天羟氯喹和/或氯喹生物等效的期望的血液水平(
±
20％)。将采用不同的方法(例如改变载药剂量、溶剂/增强剂的组合等)来制备可在第1天至第5天或第7天实现目标治疗血液水平的经皮制剂。
[0108]
实施例2
[0109]
以下是实验程序的描述，用于开发和优化含有羟氯喹和/或氯喹或羟氯喹和/或氯喹的组合的经皮基质贴剂或经皮半固体制剂。示例性制剂列于表1：
[0110]
表1
[0111][0112]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可以单独或以其组合包含本领域技术人员已知的溶剂，而不限于以下：如c
1-c
20
醇，诸如但不限于(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙醇等)、多元
醇、诸如但不限于(丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇、甘油等)的二醇类、二醇衍生物、诸如但不限于(n甲基2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)的吡咯烷酮、诸如但不限于(二甲基亚砜、癸甲基亚砜等)的亚砜、二甲基异山梨醇、矿物油、植物油、芝麻油水、极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂、诸如不限于(乙醇、丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、ipa、己烷)的可用于制造基质贴剂的挥发性化学物质、诸如但不限于乙酸、乳酸、乙酰丙酸的酸、碱等、戊烷、二甲基甲酰胺、丁烷、脂质。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、约80％和约95％的溶剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的溶剂。在本公开的示例性制剂中，溶剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％。
[0113]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可以单独或以其组合形式包含本领域技术人员已知的胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物而不受任何以下限制：如天然聚合物、多糖及其衍生物，诸如但不限于(琼脂、海藻酸及其衍生物、决明、胶原蛋白、明胶、结冷胶、瓜尔胶、果胶、角叉菜胶钾或钠、黄芪胶、黄原胶、古巴树脂、壳聚糖、树脂等)、半合成聚合物及其衍生物，诸如但不限于纤维素及其衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、合成聚合物及其衍生物，诸如但不限于羧乙烯基聚合物或卡波姆(卡波姆940、卡波姆934、卡波姆971p nf)、聚乙烯及其共聚物等、诸如但不限于(硅酸盐、膨润土)的粘土、二氧化硅、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物(丙烯酸树脂)、丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，诸如但不限于(pvp、kollidon30、泊咯沙姆)、异丁烯、醋酸乙烯乙酯共聚物、天然橡胶、合成橡胶、诸如硅树脂聚合物的压敏粘合剂，诸如但不限于(bio psa 4302、bio-psa4202等)、丙烯酸压敏粘合剂诸如但不限于(duro-tak 87-2156、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051等)、诸如但不限于仅限于(低分子量聚异丁烯、中等分子量聚异丁烯、35000mw聚异丁烯等)的聚异丁烯、丙烯酸共聚物、橡胶基粘合剂、热熔粘合剂、苯乙烯-丁二烯共聚物、膨润土、所有水和/或有机溶剂可溶胀的聚合物等。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物，其浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、
约68％、约69％、约70％、约75％、约75％、约80％、约85％、约90％。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物，其浓度为约1-20％、约5％-25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w。在本公开的示例性制剂中，胶凝剂和/或增稠剂和/或悬浮剂和/或聚合物和/或粘合剂聚合物和/或压敏粘合剂聚合物将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，并且更优选在0.1％-80％w/w或w/v的范围内。
[0114]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可以以单独或组合形式包含本领域技术人员已知的渗透促进剂，但不限于以下：诸如亚砜和类似化学品，诸如但不限于(二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、癸甲基亚砜、二甲基异山梨醇等)、氮酮、诸如但不限于(n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)的吡咯烷酮、酯、诸如但不限于(丙二醇单月桂酸酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、月桂醇乳酸酯、油酸乙酯、油酸癸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸月桂酯等)的脂肪酸酯、诸如但不限于(癸酸、辛酸、月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亚油酸、硬脂酸、棕榈酸等)的脂肪酸、醇、脂肪醇和二醇诸如但不限于(油醇、萘醇、十二烷醇、丙二醇、甘油等)、诸如但不限于(二甘醇一乙醚)的醚醇、尿素、甘油三酯诸如但不限于三醋精、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脂肪醇的酯、精油、表面活性剂型增强剂，诸如但不限于(聚氧乙烯脂肪醇醚，十二醇硫酸钠、吐温、聚山梨醇酯)、萜烯、萜类化合物和在“percutaneous penetration enhancers”(eric w.smith,howard i.maibach,2005.nov,crc press)一书中提及的所有渗透剂或渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％，约75％。和约80％的渗透促进剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的渗透促进剂。在本公开的示例性制剂中，渗透促进剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，并且更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
[0115]
除羟氯喹和/或氯喹外，表1中的所有组分在搅拌18小时下混合在一起。接下来，将羟氯喹和/或氯喹添加到赋形剂混合物中以制备最终的经皮制剂。
[0116]
实施例3
[0117]
使用组合物hcq和/或cq1作为制备经皮贴剂的示例提供以下步骤。上述成分通过搅拌18小时而进行混合，然后使用商用台式撒布机，将基质均匀地铺在8x14英寸的离型膜(诸如3m9744)片材上，厚度为0.5mm。
[0118]
然后将该片材置于110
°
f的烘箱中一小时以蒸发掉乙酸乙酯粘合剂溶剂。然后用手小心地施加上对氧具有低渗透性低以抑制光降解和氧化降解的不透明背衬膜(诸如3m 9730nr膜)，以避免形成气泡和空隙。圆形模具(直径1.5英寸)用于切割贴剂(7平方厘米)以
用于后续研究。干燥后，药物粘合剂基质的表面密度为5-30mg/sqcm，含有0.1-20％w/w的羟氯喹。
[0119]
实施例4
[0120]
然后对制备的经皮制剂进行如下通量测量测试。在-80℃下储存的人类尸体皮肤在室温下在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中解冻，并在用于研究之前目视检查是否存在缺陷。然后使用标准franz扩散池测量经皮通量，该扩散池包括圆柱形供体隔室和体积为13ml的单独的水套式圆柱形受体隔室。尸体皮肤夹在两个隔室之间，真皮侧朝向受体隔室。供体隔室填充有如上所述制备的经皮羟氯喹和/或氯喹制剂。受体隔室充满受体介质，其被保持在恒定温度，并不断搅拌以当它扩散穿过皮肤并进入受体隔室时收集羟基氯喹和/或氯喹。确认受体液始终与皮肤接触很重要。受体隔室每隔24小时清空一次，用于测定羟氯喹和/或氯喹，并置换为新鲜的受体溶液。为了维持受体隔室中的水槽条件，保持受体隔室中的羟氯喹和/或氯喹浓度低于其溶解度的10％是重要的。
[0121]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可以单独或以其组合形式包含本领域技术人员已知的增塑剂，而不受以下任何限制：如甘油及其酯、磷酸酯、二醇衍生物、糖醇、癸二酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、邻苯二甲酸酯、三醋精、油酸酯和在handbook of plasticizers”(george wypych.2004,chem tec publishing)一书中提及的可用于经皮药物递送系统的所有增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％。约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增塑剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的增塑剂。在本公开的示例性制剂中，增塑剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
[0122]
实施例5
[0123]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可以单独或以其组合形式包含润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和本领域技术人员已知的类似的化合物或化学品，而不受以下任何限制：如凡士林、羊毛脂、矿物质油、二甲聚硅氧烷、氧化锌、甘油、丙二醇等。更优选地在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和类似的化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％
至25％、约10％至约20％或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和类似的化合物。在本公开的示例性制剂中，润肤剂、保湿剂、皮肤刺激减少剂和类似化合物将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，且更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
[0124]
实施例6
[0125]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可以单独或以其组合形式包含增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和本领域技术人员已知的类似化合物或化学品，而不受以下任何限制：如聚山梨醇酯，诸如但不限于(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)、诸如但不限于(司盘80、司盘20等)的司盘、诸如(阴离子、阳离子、非离子和两性)的表面活性剂、丙二醇单辛酸酯i型、丙二醇单辛酸酯ii型、丙二醇二辛酸酯、中链甘油三酯、丙二醇单月桂酸酯ii型、亚油酯酰聚氧-6甘油酯、油酰-聚氧-6甘油酯、月桂酰聚氧1-6-甘油酯、聚甘油-3-二油酸酯、二甘醇一乙醚、丙二醇单月桂酸酯i型、聚甘油-3-二油酸酯、辛酰己酰聚氧-8甘油酯等、环糊精和其他。更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，增溶剂、表面活性剂、乳化剂、分散剂和类似化合物将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，更优选在0.01％-95％w/w或w/v的范围内。
[0126]
实施例7
[0127]
可以使用不同的技术和成分来增加制剂中活性剂的稳定性和/或溶解度，诸如但不限于包衣、包封、微包封、纳米包封、冻干、螯合剂、络合剂等。
[0128]
实施例8
[0129]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可单独或以其组合形式包含辅助ph缓冲剂和ph稳定剂以及本领域技术人员已知的有助于将制剂的适当ph优选地保持在4.0-8.0范围内的类似化合物，但是不限于以下：诸如磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液等，诸如但不限于(羧酸、无机酸、磺酸、乙烯基羧酸等)的酸、诸如但不限于(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠)的碱等。更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约1％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约
25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％，约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的ph缓冲剂和ph稳定剂和类似化合物。在示例性实施方案中，本公开的制剂可包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的ph缓冲剂和ph稳定剂和类似化合物。在本公开的示例性制剂中，ph缓冲剂和ph稳定剂和类似化合物将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，并且更优选在0.01％-30％w/w或w/v的范围内。
[0130]
实施例9
[0131]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可包含抗氧化剂，诸如但不限于(焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、bha、bht)、氧化剂、稳定剂、脱色剂、防腐剂和本领域技术人员已知的有助于获得稳定制剂的可以单独使用或组合使用而没有任何限制的类似化合物或化学品。更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为制剂的约0.01％、约0.02％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约75％、约75％和约80％的抗氧化剂。在示例性实施方案中，本公开的制剂可以包含浓度为约1至20％、约5％至25％、约10％至约20％、或约15％至约18％、约30％至约70％、约35％至约65％、约63.13％和约40％至约64％w/w的抗氧化剂。在本公开的示例性制剂中，抗氧化剂将占制剂的约1重量％至75重量％，优选2重量％至30重量％，更优选5重量％至20重量％，更优选在0.01％-50％w/w或w/v的范围内。
[0132]
实施例10
[0133]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂可以配制成软膏和/或乳膏基和/或凝胶和/或成膜制剂和/或经皮基质制剂和/或粘合剂中药物的基质贴剂和/或本领域技术人员已知的基质贴剂。
[0134]
实施例11
[0135]
以本领域技术人员已知的贴剂形式制造本公开的经皮递送系统的材料，诸如但不限于储库贴剂、基质贴剂、粘合剂中的药物、成膜制剂、微剂量经皮贴剂、经皮膜，并且可以单独或以其组合形式包括，诸如但不限于聚合物、共聚物、衍生物、背衬膜、释放膜、离型膜等。压敏粘合剂(诸如但不限于硅树脂聚合物、橡胶基粘合剂、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、聚异丁烯、丙烯酸-丙烯酸异辛酯共聚物、热熔粘合剂、聚丁烯等)、背衬膜(诸如但不限于限于乙烯醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯树脂、聚氨酯、聚氯乙烯、金属箔、聚酯、镀铝膜、聚乙烯等)、释放膜(诸如但不限于微孔聚乙烯膜、微孔聚丙烯膜、速率控制乙烯醋酸乙烯共聚物膜等)、离型膜(诸如但不限于硅化聚酯膜、氟聚合物涂布的聚酯膜、聚酯膜、硅化聚对苯二甲酸乙二醇酯膜等)、胶带等。
[0136]
本公开的经皮制剂和/或局部制剂和/或经皮递送系统可以在人体血浆中递送治
activity in hydroxychloroquine cardiomyopathy,int j.cardiol:157(l),117-119 22.
[0167]
22.yogasundaram h.etal.2014.hydroxychloroquine-induced cardiomyopathy:case report,pathophysiology,diagnosis,and treatment.can j cardiol:30(12),1706-1715
[0168]
虽然已经参照其具体实施例详细描述了本公开，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离其精神和范围的情况下可以对其进行各种改变和修改。