治疗冠状病毒的方法与流程

治疗冠状病毒的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年4月3日提交的美国临时申请第63/004,781号、以及2021年2月4日提交的第63/145,886号的权益，其通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明涉及使用具有细胞骨架干扰剂活性的化合物治疗冠状病毒的方法，以及包括所述化合物与药学上可接受的赋形剂和/或另外的细胞骨架干扰剂化合物的制剂。


背景技术：

4.在过去20年里，一些病毒流行病已经构成了严重的全球公共卫生风险，包括2002-2003年的严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，sars-cov)、2012年的中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，mers-cov)、以及2014-2016年的埃博拉。2019年11月17日出现了一种新的病毒性急性重症呼吸道疾病。2020年2月，世界卫生组织(who)宣布该疾病的名称为covid-19，以用于2019年首次发现的冠状病毒疾病。由于与sars-cov相似，导致这种疾病的冠状病毒最终被国际病毒分类委员会(international committee on taxonomy of viruses，ictv)命名为sars-cov-2。截至2020年3月31日，covid-19(sars-cov-2)已被宣布为全球有超过804,061例病例和死亡39074例的流行病。截至2021年3月，全球病例数增至128,109,427例，并且死亡2,800,279例(3％)，确诊治愈103,307,591例(97％)。sars-cov-2疫苗于2020年12月开始在美国获得批准，2021年3月提供了三份紧急使用授权(euas)；然而，未达到群体免疫尚。尽管全球范围内正在进行社会隔离和免疫接种工作，但仍有518,201例活跃病例，其中包括目前全球约10万名重症患者。
5.冠状病毒是包膜的正义单链rna病毒。它们感染鸟类和哺乳动物，尤其是它们的呼吸系统和胃肠系统。由于冠状病毒的高突变率和重组率，动物到动物和动物到人的宿主转移事件频繁发生。在严重急性呼吸系统综合症(sars)爆发期间，蝙蝠被鉴定为天然宿主。
6.sars-cov-2是一种包膜的、非片段的、正义的单链rna病毒，其具有异常大的rna基因组、核衣壳和从其表面突出的球棒状刺突，称为刺突(s)蛋白。它属于β冠状病毒属(betacoronavirus)，包括sars-cov和mers-cov。这些病毒引起了各种严重程度的流行病，其具有呼吸道和呼吸道外的临床表现、高度传染性以及死亡率在10-35％之间。冠状病毒超家族(冠状病毒科，coronaviridae)包括数种具有大rna基因组的人类病原体，如流行性感冒和病毒性脑炎，它们被分为α、β、δ、γ冠状病毒家族，然后进一步分为谱系a、b、c和d。sars-cov-2是谱系b型β冠状病毒。
7.sars-cov-2的临床表现从无症状到特征为具有呼吸衰竭的肺炎的临床病症，需要在重症监护室(icu)进行机械通气和支持，再到脓毒症、脓毒性休克和多器官衰竭而变化。中国cdc临床表现报告了2019-2020年感染sars-cov-2的中国群体中的以下疾病分类和轻症、重症和危重病症率，这些病症在其他感染群体中似乎相似：(1)轻症(81％)：上呼吸道病
毒感染的症状，包括轻度发热、咳嗽(干咳)、咽痛、鼻塞、头痛、肌肉疼痛或不适。没有出现更严重疾病，如呼吸困难的症状；(2)重症(14％)：呼吸困难，呼吸频率≥30次/min，血氧饱和度(spo2)≤93％，pao2/fio2比率或p/f[血压(氧分压，pao2)与供氧百分比(吸氧分数，fio2)之间的比率]《300，和/或24-48小时内影像学检查肺浸润》50％；和(3)危重病症(5％)：呼吸衰竭、脓毒性休克和/或多器官功能障碍。在某些情况下，发生异常的免疫系统过度反应，其被标记为“细胞因子风暴”。所述细胞因子风暴临床上表现为以发热和多器官功能障碍为特征的急性全身炎症综合征。细胞因子和趋化因子是由病毒感染诱导的，该病毒感染过度活化炎症反应(如nlrp3炎症小体活化)，而该炎症反应可导致脓毒性休克和广泛的组织损伤。
[0008]
截至2021年3月covid-19的疾病和药物治疗谱(除非另有说明)总结在以下段落中：covid-19的潜在治疗药物类别包括抗体、抗病毒和抗炎疗法。在感染的早期，疾病的严重程度相对较轻，并且治疗可以集中在预防病毒进入细胞(抗体疗法)或抑制病毒复制(抗病毒疗法)。在更严重的情况下，患者进展为包括肺部感染，在这种情况下，建议增加抗炎疗法。例如，在撰写时，住院患者通常接受瑞德西韦(remdesivir，抗病毒)和地塞米松(抗炎)作为护理标准，而具有进展为危重病症的高风险轻度至中度非住院患者可单独接受抗病毒疗法。当出现肺部感染时，它可发展为严重急性呼吸综合征(sars)，在这种情况下需要补充氧气，包括通过机械通气或体外膜肺氧合(ecmo)。在covid-19感染的后期sars阶段，无法抵抗的炎症反应是导致急性呼吸窘迫综合征(ards)的呼吸系统损伤的主要原因，必须使用抗炎疗法，这些疗法的疗效数据有限，抗病毒药物疗效的证据较少，并且也没有sars中抗体的有前景的疗效数据。
[0009]
尽管获得了多个eua和批准，但covid-19早期感染和sars的药物治疗效果不佳，并且在疾病过程中的所有阶段药物治疗仍未满足临床需求。不幸的是，sars的主要治疗仍然是对严重感染患者的支持性护理和氧气治疗。在氧气治疗难治性呼吸衰竭的情况下，机械通气或ecmo可能是必要的，而血液动力学支持对于控制脓毒性休克是必不可少的。sars-cov-2感染个体的总死亡率似乎为3％-4％，并且世界卫生组织严重程度评分》4的患者的总死亡率高达40％。因此，截至2021年3月当前可用的药物治疗被讨论为潜在的治疗类别。例如，只有瑞德西韦被批准为抗病毒药物并且其疗效非常有限，而地塞米松被推荐为eua抗炎疗法。此外，还有一系列在紧急使用授权(eua)下使用的其他新型和重新使用的治疗方法正在迅速发展，其简要概述如下。此外，基于间接证据或后来被随机临床试验批驳案例研究，许多药物如羟氯喹得到广泛使用。这一类的其他药物包括维生素c和d、锌、法莫替丁、伊维菌素(ivermectin)、acei/arbs和抗菌药物，如阿奇霉素(azithromycin)。
[0010]
抗体疗法如恢复期血浆、ivig(静脉内igg)(下文不作讨论；更多信息参见pmid:33087047)、以及中和抗体(卡斯瑞韦单抗(casirivimab)加依米得韦单抗(imdevimab)；及巴尼韦单抗(bamlanivimab)加埃特司韦单抗(etesevimab))被认为在感染早期最有可能有效的，因为这些抗体旨在通过结合并中和病毒刺突(s)蛋白来阻止细胞进入，从而阻断与细胞受体和共受体的结合并阻止病毒进入细胞。然而，没有一种抗体疗法是fda批准的，数种抗体疗法拿到了eua，包括在2020年8月的恢复期血浆、在2020年11月的卡斯瑞韦单抗加依米得韦单抗(如果一起给药，则拿到了eua)和巴尼韦单抗单药疗法，而巴尼韦单抗加埃特司韦单抗在2021年2月拿到了eua。在疾病早期给药，fda表明输注高滴度covid-19恢复期血浆
具有临床受益的潜力。或者，卡斯瑞韦单抗加依米得韦单抗(regen-covtm；与sars-cov-2病毒刺突(s)蛋白受体结合域(rbd)的非重叠表位结合的两种重组人单克隆抗体)拿到了eua，以用于成人轻至中度covid-19的治疗，以及至少12岁且体重至少40kg的儿科患者，这些患者已接受直接sars-cov-2病毒检测的阳性结果且有很高的风险发展为重度covid-19和/或住院治疗。在2021年3月23日，美国再生元公司(regeneron)发布了受感染非住院患者的治疗群体(n＝4,567)的第3期数据，表明这种组合将非住院covid-19患者的住院或死亡减少了70％；进一步支持其在门诊环境中的使用(https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/phase-3-trial-shows-regen-covtm-casirivimab-imdevimab-antibody)。巴尼韦单抗单药疗法(重组中和人igg1κ单克隆抗体也与sars-cov-2的s蛋白的rbd结合，并防止s蛋白与人ace2(细胞表面蛋白)受体的连接)拿到了eua，适应症与regen-cov相同。eua也被授予巴尼韦单抗加埃特司韦单抗的组合(这些结合在s蛋白rbd中不同但重叠的表位上；两种抗体一起使用预期降低病毒抵抗力的风险)，其适应症与其他合成中和抗体相同。在由于covid-19住院的患者中没有观察到单克隆中和抗体治疗的益处，并且当对需要高流量氧气或机械通气的covid-19住院患者给药时，可能与更差的临床结果有关。总之，没有一种抗体疗法是fda批准的，但其中一些具有eua以用于高风险进展患者的早期感染。
[0011]
某些住院的成人和儿科covid-19患者群体是fda唯一批准抗病毒药物瑞德西韦(批准为veklury)治疗的候选人。瑞德西韦是静脉注射用的抑制sars-cov-2的rna聚合酶的核苷酸前体药。在2020年10月22日，fda批准veklury(瑞德西韦)用于成人和儿科患者(12岁及以上且体重至少40kg)，以用于治疗需要住院治疗的covid-19。veklury只能在医院或能够提供与住院护理相当的急性护理的医疗保健环境中施用。这项批准不包括根据2020年5月1日发布的eua授权使用veklury的全部群体。儿科群体通过eua继续获得许可被医疗保健提供者的紧急使用。eua允许在体重3.5kg至小于40kg的住院儿科患者或体重至少3.5kg以下的12岁以下住院儿科患者中治疗疑似或实验室确诊的covid-19。治疗规范对于covid-19患者仍不确定，但一些研究表明，瑞德西韦在补充氧气的缺氧患者(actt-1研究)和不使用机械通气的危重患者(simple研究)中显示出适度的死亡率益处，然而，在机械通气患者中使用瑞德西韦与死亡率的显著降低无关(pmid:33204761)。因此，截至2021年1月，对于需要机械通气或ecmo的住院患者，nih建议地塞米松单药疗法，而不是veklury单药或联合治疗。
[0012]
患有covid-19的危重患者最好使用地塞米松(地塞米松的等效替代品，即皮质类固醇是可以接受的)，因为大多数损伤是由肺部的免疫过度反应造成的。尽管通过eua继续使用地塞米松(2021年3月)，recovery随机临床试验仅证实在所有住院患者中，地塞米松的28天死亡率略有改善(地塞米松为22.9％，常规护理为25.7％)，但高氧合需求亚组的结果有所改善(pmid：32678530)。类似地，治疗建议也是按氧合需求分不同等级的，nih强烈建议对那些住院接受有创机械通气或ecmo的患者采用地塞米松单药疗法。建议改为地塞米松单药疗法或添加瑞德西韦以用于住院治疗的无创通气，而那些补充氧气的住院治疗患者可接受瑞德西韦或地塞米松单药疗法或二者联合治疗。然而，对于那些没有住院或住院没有补充氧气需求的患者，不建议使用地塞米松。迄今为止，所有的建议都是基于有限的证据，并且世界卫生组织(who)的建议与nih的建议显著不同。例如，按照世界卫生组织，无论疾病的严重程度如何，都不建议使用瑞德西韦；然而，世界卫生组织同意对重症和危重covid-19使
用全身皮质类固醇。
[0013]
其他未经批准的抗炎疗法包括il-6抑制剂(托珠单抗，tocilizumab)、干扰素、il-1抑制剂和激酶抑制剂，然而，截至2021年2月，nih(www.covid19treatmentguidelines.nih.gov)要么表示数据不足，要么建议不要常规使用这些药物。一个例外是巴瑞克替尼(baricitinib)，这是一种批准用于类风湿性关节炎的jak抑制剂，其在2020年11月拿到了eua，与瑞德西韦联合用于患有轻度、中度和重度covid-19的住院患者。eua声明这种组合是供医疗保健提供者紧急使用的，以用于治疗疑似或实验室确诊covid-19的住院的成人和2岁或以上需要补充氧气、有创机械通气或体外膜肺氧合(ecmo)的儿科患者。
[0014]
可以看出，sars-cov-2药物治疗基于有限的数据，并且目前的药物在预防sars早期感染进展和降低死亡率方面的疗效有限。相应地，不仅对当前的全球流行病，而且对未来的病毒流行病和大流行病，或者在sars-cov感染成为地方病的情况下，迫切需要更好的sars-cov-2药物治疗。本发明旨在治疗sars-cov-2以及未来由冠状病毒科衍生的流行病和大流行病，其通常会产生高炎性肺部感染，并且尽管新出现的和现有的疗法，其仍带来很高的发病率和死亡率负担。病毒具有控制其宿主细胞机制的作用机制，以进行病毒复制、组装，并从细胞中流出(排出)以传播传染性病毒。考虑到病毒粒子在质膜处的进入点到细胞内rna复制(核)和病毒组装发生在内质网和高尔基体中的位置之间的空间距离，并且然后新产生的病毒粒子必须行进回到质膜以离开细胞，病毒最关键的最初任务是劫持宿主的内部转运系统细胞骨架并不奇怪。该细胞骨架由三种主要的蛋白纤维组成：微丝(肌动蛋白)、微管(微管蛋白)和中间纤维。涉及病毒复制和运输(转运)的主要组分是微管和微丝，因为这些是涉及细胞内转运的两个主要纤维系统。
[0015]
微管对于细胞形状、转运、运动性和细胞分裂是重要的。微管是由正端位于质膜且负端面向微管组织中心(mtoc)的α和β微管蛋白异二聚体亚基聚合而成的动态长极性纤维/细丝。从mtoc，微管纤维从细胞核区向细胞周边辐射。微管是动态的网络系统，这意味着它们经过快速聚合，加入α和β微管蛋白亚基异二聚体一起以产生生长的聚合物链，且随后又快速解聚(除去α和β微管蛋白亚基异二聚体)以解构并收缩聚合物链。微管的这种“动态”生长和收缩能力满足了细胞不断变化的转运要求。大的大分子，如病毒一样，与特定的马达蛋白(驱动蛋白和动力蛋白)结合。驱动蛋白和动力蛋白连接、携带和移动这些微管轨道上和下的病毒货物，就像火车车厢一样，长途跋涉到达细胞内的不同隔室。
[0016]
由于许多人和动物冠状病毒起源于蝙蝠且大多数真核细胞含有微管，因此似乎存在保守的微管依赖性冠状病毒跨物种复制。此外，病毒可能具有进化的微管结合基序或与驱动蛋白和动力蛋白中的基序互补的类似的氨基酸序列，以成功地进行转运相互作用。冠状病毒如小鼠肝炎病毒cov利用微管进行神经元传播，猫传染性腹膜炎病毒(fipv)通过微管向mtoc转运。对于猪传染性胃肠炎病毒(tgev)，感染后α和β微管蛋白亚基均发生上调。因此，将细胞骨架网络作为药物靶点，以削弱细胞内转运和破坏病毒与宿主的相互作用为目标，可能是治疗冠状病毒感染的有效方法。
[0017]
病毒是专性细胞内寄生虫，并且因此仅依赖于细胞机制进行膜转运、核输入和输出、以及基因表达。进入的病毒颗粒从细胞表面移动到病毒转录和复制的细胞内位点。在组装和排出过程中，亚病毒核蛋白复合物和病毒粒子返回到排出质膜。由于大分子在细胞质中的扩散受到严重限制，病毒利用宿主的atp-水解分子马达沿着微管(其是细胞内的高速
公路)推进。
[0018]
微管是由α-和β-微管蛋白异二聚体组成的细胞骨架细丝并且涉及广泛的细胞功能，包括形状维持、囊泡转运、细胞运动性和分裂。微管蛋白是微管的主要结构组分，并且是多种抗病毒药物经验证的靶标。能够干扰细胞内微管-微管蛋白平衡的化合物在治疗病毒方面是有效的，因为病毒通常使用微管作为细胞内转运的来源。干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的其他化合物(如紫杉醇和长春碱)受其毒性的限制。
[0019]
靶向细胞骨架的药物，尤其是微管组分的药物是癌症和炎症的重要治疗剂。这些化合物的临床活性取决于它们与组成微管丝的α和β-微管蛋白异二聚体结合的位置。在α和β-微管蛋白亚基上的三个主要结合位点已被鉴定为紫杉烷结合位点、长春花生物碱结合位点和秋水仙碱结合位点。这类药物通常分为两大类：微管稳定剂(如紫杉烷)和微管去稳定剂，或解聚剂(如长春花生物碱和秋水仙碱)。
[0020]
秋水仙碱具有较窄的治疗指数，没有明确区分无毒、有毒和致死剂量。在代谢过程中，秋水仙碱通过p-糖蛋白(p-gp；也称为多药耐药1(multi-drug resistance 1，mdr1)蛋白)被消除。药物-药物相互作用对于cyp3a4和p-糖蛋白抑制剂是常见的，其可使秋水仙碱血药浓度增加到毒性水平，导致秋水仙碱中毒和死亡。当秋水仙碱与p-gp或强cyp3a4抑制剂一起给药时，即使在批准的治疗剂量下，也观察到危及生命和致命的毒性。使用批准的治疗剂量秋水仙碱已经观察到另外的严重的毒性，包括骨髓抑制、弥散性血管内凝血，以及肾、肝、循环和中枢神经系统的细胞损伤。这些观察到的严重不良事件限制了秋水仙碱的临床使用。
[0021]
在低微摩尔和亚微摩尔浓度下观察到康普瑞汀(combretastatin)、秋水仙碱和秋水仙碱衍生物及其选择的前药在细胞培养物中对denv和zikv的抗病毒活性。与许多生物活性天然产物一样，紫杉烷的主要问题是其亲脂性和在水性体系中缺乏溶解性。这就导致在临床制剂中使用乳化剂如cremophor el和tween 80，其导致严重的过敏反应。
[0022]
诺考达唑(nocodazole)是在筛选驱虫剂中鉴定的合成化合物。诺考达唑是微管解聚剂，因为它能与游离微管蛋白异二聚体结合并阻止它们进入微管。由于生物利用度差和高毒性，其尚未在临床上使用。
[0023]
控制细胞内转运的细胞和病毒溶液是包括微管的组织网络或细丝。细胞需要微管用于长期正常生理，并且病毒是完全依赖于宿主细胞生理的专性细胞内寄生虫。因此，毫不奇怪，大多数(如果不是全部)病毒生命周期需要微管来进行有效复制。微管上的病毒结合位点可能为抗病毒疗法提供新的靶点。本技术的发明涉及干扰细胞骨架微管以阻止病毒细胞内转运、复制和排出的新方法。


技术实现要素：

[0024]
本发明包括通过向个体施予具有治疗有效量的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0025][0026]
其中
[0027]
a是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0028]
b是咪唑或苯并咪唑，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-卤代(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一种取代；
[0029]
r1、r2和r3独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0030]
x是键或nh；
[0031]
y是-c＝o；以及
[0032]
m是1-3。
[0033]
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括式i的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体，其中a是苯基或吲哚基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0034]
b是咪唑，其任选地被(c
1-c4)烷基中的至少一种取代；
[0035]
r1、r2和r3独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0036]
x是键或nh；
[0037]
y是-c＝o；以及
[0038]
m是1-3。
[0039]
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括式i的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体，其中a是苯基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0040]
b是咪唑，其任选地被(c
1-c4)烷基中的至少一种取代；
[0041]
r1、r2和r3独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤
代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0042]
x是键或nh；
[0043]
y是-c＝o；以及
[0044]
m是1-3。
[0045]
在本发明的又另一个实施方案中，所述方法包括式i的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体，其中a是吲哚基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0046]
b是咪唑，其任选地被(c
1-c4)烷基中的至少一种取代；
[0047]
r1、r2和r3独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0048]
x是键或nh；
[0049]
y是-c＝o；以及
[0050]
m是1-3。
[0051]
本发明的一个实施方案，所述方法包括式i化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体，其中a是吲哚基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0052]
b是咪唑，其任选地被(c
1-c4)烷基中的至少一种取代；
[0053]
r1、r2和r3独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0054]
x是键；
[0055]
y是-c＝o；以及
[0056]
m是1-3。
[0057]
本发明的另一个实施方案包括通过向个体施予具有治疗有效量的式vii化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0058][0059]
其中
[0060]
x是键或nh；
[0061]
q是nh；以及
[0062]
a是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代。
[0063]
在本发明的另一个实施方案中，所述方法包括式vii化合物，其中x是nh。在本发明的又另一个实施方案中，所述方法包括式vii化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体，其中x是键；q是nh；以及a是吲哚基环，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代。
[0064]
本发明的一个实施方案包括通过向个体施予具有治疗有效量的式vii(c)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0065][0066]
其中
[0067]
r4和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；以及
[0068]
n是1-4。
[0069]
本发明的另一个实施方案包括通过向个体施予具有治疗有效量化合物17ya的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法，所述化合物17ya表示为：
[0070][0071]
本发明的又另一个实施方案包括治疗病毒感染的方法，其中所述病毒感染是由冠状病毒科(coronaviridae)病毒引起的。本发明的一个实施方案包括治疗冠状病毒感染的方法，其中所述感染是由sars-cov、mers-cov、covid-19或sars-cov-2引起的。本发明的另一个实施方案包括治疗冠状病毒感染的方法，其中所述感染是由covid-19引起的。
[0072]
本发明的一个实施方案包括治疗病毒感染的方法，其中所述感染是由冠状病毒引起的。本发明的另一个实施方案包括治疗由sars-cov、mers-cov或sars-cov-2引起的冠状病毒感染的方法。本发明的优选实施方案包括治疗sars-cov-2感染的个体的方法。本发明的另一个实施方案包括治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗sars-cov-2感染的个体减少呼吸衰竭和/或死亡率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低死亡率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗sars-cov-2感染的个体减少发病率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低发病率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗sars-cov-2感染的个体减少呼吸衰竭、在icu的天数、在机械呼吸机上的天数，或改善世界卫生组织临床改善顺序量表(who ordinal scale for clinical improvements)的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体减少呼吸衰竭、在icu的天数、在机械呼吸机上的天数，或改善世界卫生组织临床改善顺序量表的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有sars-cov-2感染的个体降低》60岁个体的死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低》60岁个体的死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一个实施方案包括其中当与瑞德西韦和/或地塞米松联合给药时，治疗患有sars-cov-2感染的个体降低死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一个实施方案包括其中当与瑞德西韦和/或地塞米松联合给药时，治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低死亡率或呼吸衰竭的方法。如本文所用，死亡率、发病率或呼吸衰竭、在icu的天数、在机械呼吸机上的天数等的降低意味着与安慰剂治疗的个体(或个体群体)相比降低。同样，任何改善，如世界卫生组织临床改善顺序量表，
其意味着与安慰剂治疗的个体(或个体群体)相比的改善。
[0073]
本发明的又另一个实施方案，所述方法还包括至少一种另外的疗法。所述方法的一个实施方案还包括第二抗病毒疗法，例如神经氨酸酶抑制剂、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血凝素抑制剂。所述方法的一个实施方案还包括调节免疫系统或宿主细胞因子的药物(如地塞米松或另一种皮质类固醇)、il-6抑制剂(如托珠单抗)、干扰素、il-1抑制剂或激酶抑制剂(如巴瑞克替尼)。本发明的又另一个实施方案，所述方法还包括抗体疗法，如高滴度covid-19恢复期血浆、静脉注射免疫球蛋白疗法(ivig)、单克隆抗体疗法(如卡斯瑞韦单抗加依米得韦单抗、巴尼韦单抗、或巴尼韦单抗加埃特司韦单抗)。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，如瑞德西韦和/或地塞米松或其他皮质类固醇。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，如托珠单抗。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，如巴瑞克替尼。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，如高滴度covid-19恢复期血浆。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，如ivig。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，如卡斯瑞韦单抗加依米得韦单抗。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，例如巴尼韦单抗。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，例如巴尼韦单抗加埃特司韦单抗。所述方法的又另一个实施方案包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是法匹拉韦(favipiravir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、瑞德西韦(remdesivir)、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林(ribavirin)、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、膦甲酸、齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷、帕拉米韦(peramivir)、扎西他滨、司他夫定(stavudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)或伐昔洛韦(valaciclovir)中的至少一种。所述方法的又另一个实施方案包括第二疗法，所述第二疗法是维生素c或d、锌、法莫替丁(famotidine)、伊维菌素(ivermectin)或血管紧张素转换酶抑制剂(acei)或血管紧张素受体结合(arb)剂中的至少一种。
[0074]
本发明的一个实施方案包括其中以约1mg至约100mg的量施予本发明的化合物的方法。本发明的另一个实施方案包括其中以约4至约90mg的量施予本发明的化合物的方法。本发明的另一个实施方案包括其中以约9mg至约18mg的量施予本发明的化合物的方法。本发明的另一个实施方案包括其中以约4mg至约45mg的量施予本发明的化合物的方法。在所述方法的又另一个实施方案中包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
[0075]
在说明书的结论部分特别指出并清楚地要求保护本发明的主题。然而，当结合附图阅读时，可通过参考以下详细描述来最好地理解本发明的组织和操作方法以及其目的、特征和优点，其中：
[0076]
图1示出了临床改善的平均世界卫生组织顺序量表(0＝基线)。平均曲线下的面积对于用化合物17ya治疗的患者组是153，对于用安慰剂治疗的组是182。
具体实施方式
[0077]
基于微管的大分子细胞内转运是病毒复制的一个重要方面。对于病毒感染，病毒蛋白的表达改变了这些微管网络的组织，以满足它们复制和传播传染性病毒粒子的需要。
微管不仅促进感染，而且微管被病毒主动操纵。此外，细胞骨架干扰剂(disruptor)抑制病毒感染。
[0078]
不受理论限制，本发明部分基于微管蛋白与α冠状病毒(alphacoronavirus)和β冠状病毒(betacoronavirus)的sars-cov刺突s蛋白的细胞质结构域相互作用的事实。感染病毒滴度的降低可能伴随着引起微管解聚的药物治疗，主要是由于s蛋白-微管转运受损而在组装位点存在较少的s蛋白，以及s蛋白本身掺入病毒粒子的过程依赖于微管蛋白。此外，微管转运的阻断损伤了这些较少表面刺突s蛋白的组装不良的病毒粒子离开细胞，使它们的感染性较低。微管解聚剂可能通过阻断对病毒复制周期至关重要的微管转运来有效治疗冠状病毒感染。
[0079]
本发明涉及基于所要求保护的化合物的细胞骨架干扰剂活性的抗病毒疗法，所述细胞骨架干扰剂活性阻断细胞内微管转运网络。为了克服现有技术的缺点，包括但不限于毒性，所述方法涉及在病毒感染的细胞内或在那些优选被病毒靶向的细胞内特异性激活的化合物。不受理论限制，本发明基于病毒对宿主细胞机制的依赖来成功复制。例如，冠状病毒在其复制周期中使用宿主分泌途径。在分泌途径上的囊泡转运主要由微管和相应的马达蛋白介导。微管的阻断导致复制减少，感染性颗粒释放量减少，以及病毒产量下降。因此，病毒载量减少，从而建立抗病毒疗法。为了解决对新的、快速作用的抗病毒化合物的需要，本发明人提出了通过施予下述化合物来治疗病毒感染的方法。
[0080]
在一个具体的实施方案中，本发明所述的化合物是可口服生物利用的非秋水仙碱分子，其结合α和β微管蛋白的“秋水仙碱结合位点”并在低纳摩尔浓度下抑制微管蛋白聚合。这些秋水仙碱结合位点抑制剂(cbsi)具有宽范围的结构，但通常主要具有吲哚基、苯基或吲哚基a环(式i中最左边的环)，a环和b环之间的直接键或氨基接头(x)，咪唑或苯并咪唑b环，b环和c环之间的甲酮接头(y)(式i中最右边的环)，以及取代的苯基c环。所述方法中使用的化合物既不是mdrs(包括p-gp、mrps和bcrp)的底物，也不是cyp3a4的底物。所述方法中使用的化合物还降低βi、βiii和βiv-微管蛋白异构体的转录(li 2012)。此外，本发明方法中使用的化合物具有良好的安全性，因为它们不会引起显著的神经毒性、中性粒细胞减少或骨髓抑制，并且耐受性良好。
[0081]
此外，本发明所包括的方法包括能够影响微管动力学的化合物，使得所述化合物可以作为全身抗病毒剂以亚细胞毒性浓度给药。这与作为抗病毒药物的秋水仙碱和其他微管蛋白聚合去稳定剂(destabilizer)形成鲜明对比，后者具有高的全身毒性。
[0082]
本发明包括通过向个体施予具有治疗有效量的式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0083][0084]
其中
[0085]
a是苯基、吲哚基或吲唑基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、
羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0086]
b是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-卤代(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一种取代；
[0087]
r1、r2和r3独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0088]
x是键、nh、(c
1-c4)烷基、o或s；
[0089]
y是键、-c＝o、-c＝s、so2、so或s；以及
[0090]
m是1-3。
[0091]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式(ii)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0092][0093]
其中
[0094]
b是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其独立地任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-卤代(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一种取代；
[0095]
r1、r2、r3、r4、r5和r6独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0096]
x是键或nh；
[0097]
y是-c＝o；
[0098]
n是1-3；以及
[0099]
m是1-3。
[0100]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式(iii)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0101][0102]
其中
[0103]
b是咪唑、噻唑或苯并咪唑，其独立地任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-卤代(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一种取代；
[0104]
r4、r5和r6独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0105]
x是键或nh；
[0106]
y是-c＝o；以及
[0107]
n是1-3。
[0108]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式(iv)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0109][0110]
其中
[0111]
环a是吲哚基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0112]
b是咪唑或苯并咪唑，其独立地任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-卤代(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一种取代；
[0113]
r1和r2独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种；
[0114]
x是键或nh；
[0115]
y是-c＝o；以及
[0116]
m是1-4。
[0117]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式iv(a)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0118][0119]
其中
[0120]
b是咪唑或苯并咪唑，其独立地任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-卤代(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一种取代；
[0121]
r1、r2、r4和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；且
[0122]
x是键或nh；
[0123]
y是-c＝o；
[0124]
n是1-2；以及
[0125]
m是1-4。
[0126]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式(v)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0127][0128]
其中
[0129]
b是咪唑或苯并咪唑，其独立地任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-卤代(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、羟基或no2中的至少一种取代；
[0130]
r4、r5和r6独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤
代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；以及
[0131]
n是1-3。
[0132]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式(vi)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0133][0134]
其中
[0135]
r4、r5和r6独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0136]
q是nh；以及
[0137]
n是1-3。
[0138]
优选地，对于式(viii)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的变量，r4、r5和r6独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-((c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；q是s或nh；以及n是1-3。
[0139]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的下表1a中的式vi化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0140]
表1a:
[0141][0142]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式vii化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0143][0144]
其中
[0145]
x是键、nh或s；
[0146]
q是nh；且
[0147]
a是苯基、吲哚基或吲唑基环，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代。
[0148]
式vii化合物的实例包括但不限于(2-(苯氨基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)、(2-(苯氨基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5he)和2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
[0149]
优选地，对于式vii化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体中的变量：x是键；q是nh；以及a是吲哚环，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代。
[0150]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式vii(a)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0151][0152]
其中
[0153]
r4和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；以及
[0154]
n是1-4。
[0155]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式vii(b)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0156][0157]
其中
[0158]
r4和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；以及
[0159]
n是1-4。
[0160]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式vii(c)化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0161][0162]
其中
[0163]
r4和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；以及
[0164]
n是1-4。
[0165]
式xi(e)化合物的实例包括但不限于2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
[0166]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式17ya化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0167][0168]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的下表1b中结构式的化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0169]
表1b:
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179][0180]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xiii化合物、或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0181][0182]
其中
[0183]
z是o；
[0184]
r1和r4独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0185]
r2和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0186]
m是1-4之间的整数；以及
[0187]
n是1-4之间的整数。
[0188]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xiv化合物、或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0189][0190]
其中
[0191]
r1和r4独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0192]
r2和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0193]
m是1-4之间的整数；以及
[0194]
n是1-4之间的整数。
[0195]
式xiv化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(4-氟苯基)(2-苯基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(2-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)；(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(4-苄氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-溴苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
[0196]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xiva化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0197][0198]
其中
[0199]
r1和r4独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0200]
r2和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0201]
r9是h、直链的或支链的烷基、芳基、ch2ph、苄基、卤代烷基、氨基烷基、och2ph、so
2-芳基、-(c＝o)-芳基或oh，其任选地被氢、羟基、脂肪族直链或支链c
1-c
10
烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-cn、卤素(例如f、cl、br、i)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、cooh、c(o)ph、c(o)-烷基、c(o)o-烷基、c(o)h、c(o)-nh2、-oc(o)cf3、och2ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰氨基、二烷基氨基、芳氨基、酰胺基、nhc(o)-烷基、脲、烷基-脲、烷基酰胺(例如乙酰胺)、卤代烷基酰胺、芳酰胺基、芳基和c
5-c7环烷基、芳烷基及其组合中的至少一种取代；
[0202]
m是1-4之间的整数；以及
[0203]
n是1-4之间的整数。
[0204]
式xiva化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)、(1-苄基-2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)、(1-甲基-2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12dab)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12cba)。
[0205]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xv化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0206][0207]
其中
[0208]
r4和r5独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；以及
[0209]
n是1-4。
[0210]
式xv化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(3,4,5-三甲氧基苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(12ea)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、和(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟基苯基)甲酮(13fa)、(2-(4-二甲氨基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-二甲氨基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-苄氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-羟基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
[0225]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的由式12fb的结构表示的式xvii化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0226][0227]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的由式12cb的结构表示的式xvii化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0228][0229]
化合物的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1h-咪唑-1-基)甲酮(12aba)、(2-苯基-1h-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)、2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑(10a)、2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑(10x)、2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑(10j)。
[0230]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xix化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0231][0232]
其中
[0233]
w是c＝o、c＝s、so2、s＝o；
[0234]
r1、r4和r7独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0235]
r2、r5和r8独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0236]
m是1-4；
[0237]
n是1-4；以及
[0238]
q是1-4。
[0239]
式xix化合物的非限制性实例选自：(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11gaa)；(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮((11fb)、(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1h-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)。
[0240]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的由式11cb的结构表示的式xix化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0241][0242]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的由式11fb的结构表示的式xix化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0243][0244]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xx化合物、或药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0245][0246]
其中
[0247]
r4独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2。
[0248]
式xx化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(2-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲氨基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟基苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。
[0249]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的由式12da的结构表示的式xx化
合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0250][0251]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的由式12fa的结构表示的式xx化合物的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0252][0253]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xxi化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0254][0255]
其中
[0256]
a是吲哚基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0257]
q是nh；
[0258]
r1和r2独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；以及
[0259]
m是1-4。
[0260]
在所述方法的一个实施方案中，式xxi化合物的a环是被取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，所述取代是-(c＝o)-芳基。在另一个实施方案中，所述芳基是3,4,5-(och3)
3-ph。在另一个实施方案中，式xxi化合物的a环是3-吲哚基。在另一个实施方案中，式xxi化合物的a环是5-吲哚基。在另一个实施方案中，式xxi化合物的a环是2-吲哚基。式xxi化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1h-咪唑-2-基)-1h-吲
哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1h-吲哚-5-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1h-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)；和(2-(1h-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。
[0261]
本发明治疗冠状病毒感染的特别优选的方法使用至少一种式xxi化合物，其包括2-(1h-吲哚-1-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；2-(1h-吲哚-2-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；2-(1h-吲哚-4-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；2-(1h-吲哚-5-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；2-(1h-吲哚-6-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮；或2-(1h-吲哚-7-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮。
[0262]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xxia化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0263][0264]
其中
[0265]
w是c＝o、c＝s、so2、或s＝o；
[0266]
a是吲哚基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代；
[0267]
r1和r2独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0268]
r7和r8独立地为氢、(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2；
[0269]
m是1-4；以及
[0270]
q是1-4。
[0271]
式xxia化合物的非限制性实例选自：(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1h-吲哚-5-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
(16xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)。
[0272]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的式xxii化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂来治疗有需要的个体中的冠状病毒感染的方法：
[0273][0274]
其中
[0275]
a是吲哚基，其任选地被(c
1-c4)烷基、卤代(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)烷基、o-(c
1-c4)卤代烷基、(c
1-c4)烷基氨基、氨基(c
1-c4)烷基、f、cl、br、i、cn、-ch2cn、nh2、羟基、oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-(c
1-c4)烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-(c
1-c4)烷基、c(o)h、-c(o)nh2或no2中的至少一种取代。
[0276]
在所述方法的一个实施方案中，式xxii化合物的a环是被取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，所述取代是-(c＝o)-芳基。在另一个实施方案中，所述芳基是3,4,5-(och3)
3-ph。在另一个实施方案中，式xxii化合物的a环是3-吲哚基。式xxii化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1h-咪唑-2-基)-1h-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；和(2-(1h-吲哚-3-基)-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)。
[0277]
本发明还包括通过向个体施予具有治疗有效量的由式17ya的结构表示的式xxi或xxii化合物的制剂来治疗有需要的个体的冠状病毒感染的方法：
[0278][0279]
在所述方法的一个实施方案中，式xiii-xvi化合物的r4和r5是氢。其中r4和r5是氢的式xiii-xvi化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1h-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3,4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1h-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1h-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；和(2-苯基-1h-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)。
[0280]
在所述方法的一个实施方案中，式xii化合物的p是h且q是在另一个实施方案中，w是c＝o。在另一个实施方案中，式xviii化合物的w是c＝o。其中w是c＝o的式xviii化合物的非限制性实例选自(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1h-咪唑-1-基)甲酮(12aba)和(2-苯基-1h-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)。
[0281]
在所述方法的一个实施方案中，本发明所述的化合物是纯(e)-异构体。在另一个实施方案中，本发明所述的化合物是纯(z)-异构体。在另一个实施方案中，本发明所述的化合物是所述(e)和(z)异构体的混合物。在一个实施方案中，本发明所述的化合物是纯(r)-异构体。在另一个实施方案中，本发明所述的化合物是纯(s)-异构体。在另一个实施方案中，本发明所述的化合物是所述(r)和(s)异构体的混合物。
[0282]
本发明所述的化合物也可以以外消旋混合物的形式存在，其含有基本等量的立体异构体。在另一个实施方案中，本发明所述的化合物可以用已知方法制备或以其他方式分离，以获得基本上不含其相应立体异构体(即基本上纯的)的立体异构体。如本文所用，术语“基本上纯的”是指立体异构体在一个异构体中至少约95％纯。或者，立体异构体纯度可以是至少约98％纯，并且更优选至少约99％纯。
[0283]
化合物也可以是水合物的形式，这意味着化合物进一步包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间作用力结合的水。
[0284]
本发明包括用于本发明方法的化合物的“药学上可接受的盐”，其可通过本发明化合物与酸或碱反应来制备。某些化合物，特别是那些具有酸性或碱性基团的化合物，也可以是盐的形式，优选药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的盐，其不是生物学上或其他方面不期望的。所述盐与无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰半胱氨酸等。其他盐是本领域技术人员已知的，并且可以容易地适用于根据本发明的使用。
[0285]
用于本发明方法的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟乙烷磺酸盐，hydroxyethanesulfonates)、碘酸盐、碘化物、异硫酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐(sulfanilates)、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
[0286]
胺的有机盐的实例包括但不限于脂肪族、脂环族、芳香族、芳族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、algenates、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基磺酸盐(cyclohexylsulfamates)、环戊烷丙酸盐(cyclopentanepropionates)、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylates)、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二氢氯化物、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、estolates、
esylates、延胡索酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸酯葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐(glucorate)、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐(gluceptates)、glycollylarsanilates、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸酯盐、己基间苯二甲酸盐、对羟基苯甲酸酯、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)、丙二酸盐，扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸钾、mucates、单羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、n-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、帕莫酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯甲酸苯盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖酸盐(polygalacturates)、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式醋酸盐、酒石酸盐、茶碱醋酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐，tosylates)、三氟乙酸盐、对苯二酸盐、鞣酸盐、氯茶碱盐(teoclates)、三卤乙酸盐、三乙基碘化物、三羧酸盐、十一酸盐和戊酸盐。
[0287]
羧酸或羟基的无机盐的实例可以选自铵；碱金属包括锂、钠、钾、铯；碱土金属包括钙、镁、铝；锌，钡，胆碱，季铵。
[0288]
羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自精氨酸、有机胺包括脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺、苄星(benzathines)、叔丁胺、苯乙胺(benethamines，n-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、hydrabamines、咪唑、赖氨酸、甲胺、meglamines、n-甲基-d-葡萄糖胺、n,n'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、picolies、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨丁三醇和脲。
[0289]
典型的盐包括但不限于氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硼酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或甲磺酸盐。优选的盐包括氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐或甲磺酸盐。更优选的盐包括盐酸盐、乙酸盐或马来酸盐。
[0290]
这些盐可以通过常规方法形成，例如通过在盐不溶的溶剂或介质中或在诸如水的溶剂中使产物的游离碱或游离酸形式与一当量或更多当量的适当的酸或碱反应，在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换为另一个离子或适当的离子交换树脂来除去。
[0291]
本发明方法中使用的化合物是使用美国专利第8,592,465号；第8,822,513号；第9,029,408号；第9,334,242号；第9,447,049号；和第10,301,285号以及美国公开号第2020/24270号中描述的方法合成的，其通过引用并入本文。
[0292]
药物组合物
[0293]
本发明所述的方法包括施予药物组合物，其包括药学上可接受的载体和至少一种本文所述的化合物。通常，所述药物组合物可以包括化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。术语“药学上可接受的赋形剂”是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂、调味剂或稳定剂，并且可以以固体或液体形式用于药物制剂中。此类形式包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、溶液、混悬剂或乳剂。
[0294]
用于治疗疾病病症的方法和给药方案中所使用的化合物的量取决于多种因素，包括年龄、体重、性别、个体的身体状况、疾病类型、疾病严重程度、给药途径和频率以及所使用的特定化合物。因此，给药方案可能变化很大，但可以使用标准方法常规确定。
[0295]
典型地，所述制剂具有约0.01重量％至约99重量％的至少一种化合物，优选约20重量％至75重量％的一种或多种活性化合物，以及佐剂、载体和/或赋形剂。虽然个人需求可能不同，但确定每种组分有效量的最佳范围在本领域技术范围内。典型的日剂量包括约2mg至约200mg或约1mg至约100mg，优选的日剂量包括约4mg至约90mg，并且最优选的剂量包括约4mg至约80mg的化合物。其他优选剂量包括约4mg至约45mg或9mg至约18mg的抗病毒化合物。或者，剂量约为0.01至150mg/kg体重，优选约1至约100mg/kg体重，并且更优选约2至50mg/kg体重，可能是合适的。日剂量可按每天一至四次给药。本领域普通技术人员也可以容易地确定本发明化合物给药的治疗方案。即，给药频率和剂量大小可以通过常规优化来确定，优选地同时最小化任何副作用。
[0296]
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定个体的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病的严重程度和病程、病症或症状、患者对疾病、病症或症状的倾向以及治疗医生的判断。
[0297]
在个体病症好转时，如有必要，可施予维持剂量的化合物、组合物或制剂。随后，根据所述症状，给药的剂量或频率或两者都可以减少到当症状已经减轻到所需水平时保持改善病症的水平。然而，一旦疾病症状复发，个体可能需要长期间歇治疗。
[0298]
所述方法可包括“另外的治疗剂”，其包括但不限于免疫疗法(例如干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂如皮质类固醇或nsaid、支气管扩张剂如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(例如茶碱)、粘液溶解剂、抗毒蕈碱、抗白三烯、细胞粘附抑制剂(例如icam拮抗剂)、抗氧化剂(例如n-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物剂和抗病毒剂(例如利巴韦林和金刚烷胺)。本发明所述的方法也可以与基因替代疗法结合使用。
[0299]
本发明所述的方法可以与其他抗病毒疗法结合给药，以治疗与冠状病毒感染相关的感染或疾病，例如联合疗法。考虑与本发明所述的方法结合使用的合适的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(nrti)、非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。合适的nrti的实例包括齐多夫定(azt)；去羟肌苷(ddi)；扎西他滨(ddc)；司他夫定(d4t)；拉米夫定(3tc)；阿巴卡韦(1592u89)；阿德福韦酯[bis(pom)-pmea]；洛布卡韦(bms-180194)；bch-i0652；恩曲他滨[(-)-ftc]；β-l-fd4(也称为β-l-d4c，且命名为β-l-2',3'-二氧基-5-氟-胞嘧啶)；dapd、((-)-β-d-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(lodenosine，fdda)。典型的合适nnrti包括奈韦拉平(bi-rg-587)；地拉韦定(bhap，u-90152)；依非韦仑(dmp-266)；pnu-142721；ag-1549；mkc-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1h,3h)-嘧啶二酮)；和( )-胡桐交酯a(nsc-675451)和b。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(ro 31-8959)；利托那韦(abt-538)；茚地那韦(mk-639)；奈非那韦(ag-1343)；安普那韦(141w94)；拉西那韦(bms-234475)；dmp-450；bms-2322623；abt-378；和ag-1549。其它抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、il-2、il-12、喷他夫西和yissum project no.11607。
[0300]
其他抗病毒剂包括但不限于神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素或调节免疫系统或宿主细胞因子如地塞米松的药物。实例包括但不限于法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦
林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦和伐昔洛韦。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，例如瑞德西韦和/或地塞米松。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，例如卡斯瑞韦单抗加依米得韦单抗。所述方法的一个实施方案还包括另外的疗法，例如巴尼韦单抗。
[0301]
治疗冠状病毒感染的方法可进一步包括其他疗法。例如，所述方法可包括第二抗病毒疗法，例如神经氨酸酶抑制剂、瑞德西韦、羟氯喹、阿奇霉素或血凝素抑制剂。所述方法中包括的其他疗法是调节免疫系统或宿主细胞因子的药物，如地塞米松；皮质类固醇；il-6抑制剂(如托珠单抗)；干扰素；il-1抑制剂；或激酶抑制剂(如巴瑞克替尼)。所述方法可进一步包括抗体疗法，如高滴度covid-19恢复期血浆、ivig、单克隆抗体疗法(如卡斯瑞韦单抗加依米得韦单抗)、巴尼韦单抗、或巴尼韦单抗加埃特司韦单抗。所述方法可进一步包括托珠单抗或巴瑞克替尼。所述方法可进一步包括另外的疗法，例如高滴度covid-19恢复期血浆；ivig；卡斯瑞韦单抗加依米得韦单抗；巴尼韦单抗；或巴尼韦单抗加埃特司韦单抗。所述方法可包括第二抗病毒疗法，所述第二抗病毒疗法是法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、瑞德西韦、janus激酶抑制剂、羟氯喹、阿奇霉素、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、碘苷、三氟尿苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、齐多夫定、去羟肌苷、帕拉米韦、扎西他滨、司他夫定、泛昔洛韦、奥司他韦、扎那米韦或伐昔洛韦中的至少一种。所述方法可包括第二疗法，所述第二疗法是维生素c或d、锌、法莫替丁、伊维菌素或血管紧张素转换酶抑制剂(acei)或血管紧张素受体结合(arb)剂中的至少一种。
[0302]
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，例如含有化合物和载体的普通明胶类型。载体包括但不限于润滑剂和惰性填料如蓖麻油和类似材料、乳糖、蔗糖或玉米淀粉。制剂可以用常规的片剂基质，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂，如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶、崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸和润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合而成。
[0303]
所述片剂、胶囊等还可以含有粘合剂如黄芪胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸氢钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述类型的材料外，其还可以包含液体载体如脂肪油。
[0304]
本发明可以在低温、室温或高温下与液体载体(如脂肪油、蓖麻油或其他类似油)混合，以制备片剂、胶囊等。
[0305]
各种其他材料可以作为包衣或改变剂量单元的物理形式而存在。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆剂除了含有活性成分外，还可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味。
[0306]
对于口服治疗给药，所述制剂可以包括赋形剂并以片剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这样的组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，化合物在这些组合物中的百分比可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。在这种治疗有用的组合物中活性化合物的量可以获得合适的剂量。制备根据本发明的典型组合物，使得口服剂量单位含有约1mg至100mg的活性化合物，并且优选口服组合物含有1mg至50mg的活性化合物。
[0307]
所述制剂可以用惰性稀释剂口服给药，或者用可吸收的可食用载体口服给药，或者它们可以被封装在硬壳或软壳胶囊中，或者它们可以被压缩成片剂，或者它们可以直接与饮食中的食物结合。优选的制剂是口服制剂。
[0308]
适用于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，这种形式应该是无菌的，并且应该是液体，以方便注射的程度存在。它在制备和储存条件下应该是稳定的，并应该防止微生物，如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
[0309]
本发明方法中使用的化合物或药物组合物也可通过这些材料在生理学上可接受的稀释剂中与药物佐剂、载体或赋形剂的溶液或混悬剂以可注射剂量给药。此等佐剂、载体和/或赋形剂包括但不限于无菌液体，如水和油，可添加或不添加表面活性剂和其他药学和生理学上可接受的组分。示例性的油是那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、生理盐水、含水葡萄糖和相关糖溶液以及二醇(如丙二醇或聚乙二醇)是优选的液体载体，特别是用于可注射溶液。
[0310]
所述制剂也可以非消化道给药。这些制剂的溶液或混悬剂可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。示例性的油是那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、生理盐水、含水葡萄糖和相关糖溶液以及二醇(如丙二醇或聚乙二醇)是优选的液体载体，特别是用于可注射溶液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
[0311]
为了以气溶胶形式使用，所述制剂可以是溶液或混悬剂，可以与合适的推进剂(例如碳氢化合物推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷和常规助剂)一起包装在加压气溶胶容器中。所述制剂也可以非加压形式给药，例如在雾化器或喷雾器中给药。
[0312]
当施予本发明方法中所述的制剂时，所述制剂可以全身或顺序地给药。给药可以以任何有效地将化合物或药物组合物递送至病毒感染部位的方式完成。示例性给药模式包括但不限于口服、局部、经皮、非消化道、皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过应用于粘膜(例如鼻、喉和支气管的粘膜)给药化合物或组合物。
[0313]
生物活性
[0314]
本发明涉及用上述化合物和制剂治疗冠状病毒感染的方法和抗病毒制剂。所述化合物及其制剂通过破坏微管聚合而用于治疗病毒感染。所述制剂可任选地包括另外的活性成分，其活性可用于治疗冠状病毒感染、治疗与特定制剂的化合物或剂量相关的不良事件，和/或延迟或延长所述成分的释放。
[0315]
特别地，本发明所述的方法可用于治疗由病毒引起的感染，包括冠状病毒科(coronaviridae)超家族的那些病毒。此外，本发明所述的方法可用于治疗由病毒引起的感染，包括但不限于sars、mers-cov和covid-19。优选地，本发明所述的方法治疗由sars-cov、mers-cov或covid-19引起的病毒感染。更优选地，本发明所述的方法治疗由covid-19(sars-cov-2)引起的病毒感染。
[0316]
本发明所述的方法可用于治疗由sars-cov、mers-cov或sars-cov-2引起的感染，
特别是sars-cov-2感染。本发明所述的方法可用于治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体。该个体可能患有降低死亡率的sars-cov-2感染。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低死亡率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有sars-cov-2感染的个体降低发病率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低发病率的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有sars-cov-2感染的个体减少呼吸衰竭、在icu的天数、在机械呼吸机上的天数，或改善世界卫生组织临床改善顺序量表的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体减少呼吸衰竭、在icu的天数、在机械呼吸机上的天数，改善世界卫生组织临床改善顺序量表的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有sars-cov-2感染的个体降低》60岁个体的死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一个实施方案包括其中治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低》60岁个体的死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一个实施方案包括其中当与瑞德西韦和/或地塞米松联合给药时，治疗患有sars-cov-2感染的个体降低死亡率或呼吸衰竭的方法。本发明的另一个实施方案包括其中当与瑞德西韦和/或地塞米松联合给药时，治疗患有处于急性呼吸窘迫综合征(ards)或严重急性呼吸综合征(sars)的高风险的sars-cov-2感染的个体降低死亡率或呼吸衰竭的方法。
[0317]
本发明包括在有需要的个体中治疗冠状病毒感染的方法，其包括向个体施予具有本文所述化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或异构体的制剂，其治疗有效量用于治疗冠状病毒感染。所述方法包括化合物12db、化合物11cb、化合物11fb、化合物12da、化合物12fa、化合物12fb、化合物12cb、化合物55、化合物66a或化合物17ya中的至少一种。在具体的方法中，所述方法包括化合物17ya。
[0318]
除非另有说明，本文所用的术语“个体或患者”指任何哺乳动物患者，包括但不限于人、其他灵长类动物、狗、猫、马、牛、羊、猪、大鼠、小鼠和其他啮齿类动物。特别地，个体是人，或者可以是仅男性或仅女性。
[0319]
当给药本文所述的化合物和制剂时，所述制剂可以全身给药或直接给药至存在病毒感染的特定部位。给药可以以任何有效地将化合物或药物组合物递送至病毒感染部位的方式完成。给药方法包括但不限于口服、局部、经皮、非消化道、皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内、鼻内、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过应用于粘膜。黏膜包括在鼻、喉，和/或支气管等中发现的那些。优选地，所述制剂经口服给药。给药可以与另外的抗病毒化合物或制剂，或者用于解决与化合物或剂量相关的副作用的治疗同时或连续进行。
[0320]
与安慰剂相比，用化合物17ya治疗covid-19具有显著的生物学优势。例如，与使用“安慰剂”(现有护理标准-瑞德西韦、地塞米松、恢复期血浆等)治疗的患者相比，至少约30％至约100％的化合物17ya治疗患者保持存活而没有呼吸衰竭(主要终点)。例如，化合物17ya将开始治疗后60天内死亡的患者比例从安慰剂组的30％(6/20)降低到化合物17ya治疗后的5％(1/19)。化合物17ya治疗组死亡率降低约82％。因此，与用安慰剂的治疗组相比，化合物17ya治疗组的死亡率预期降低约30％至约100％。在研究过程中，治疗失败(定义为
死亡或呼吸衰竭)在安慰剂组中为35％，而用化合物17ya治疗的组中治疗15天后治疗失败降低至15.8％。随着治疗的继续，减少的数量有所改善，在研究的29天后，安慰剂治疗组的治疗失败约为30％，而化合物17ya治疗组的治疗失败为10.5％。结果表明，当与安慰剂治疗组相比，化合物17ya治疗15天后的治疗失败降低了55％，治疗29天后的治疗失败降低了65％。因此，预期化合物17ya将在治疗过程中降低约30％至约100％的治疗失败。在covid-19治疗的患者中观察到了其他成功的指标。
[0321]
用化合物17ya治疗使机械通气天数从安慰剂组的平均5.4天降低到使用化合物17ya治疗组的1.6天。与化合物17ya治疗组相比，用安慰剂治疗的机械通气天数增加了3.4倍。因此，与安慰剂治疗的患者相比，用化合物17ya治疗将降低约30％至约100％的机械通气天数。观察到用化合物17ya治疗的患者在icu花费的天数也有所降低。所述安慰剂治疗组平均在icu花费9.6天，而用化合物17ya治疗的那些在icu花费约3天。与用化合物17ya治疗的那些患者相比，所述安慰剂治疗组在icu花费另外3.2倍的天数。因此，预期用化合物17ya治疗将在icu花费的天数降低约30％至约100％。
[0322]
研究发起人(veru)对该研究的数据进行了事后的亚组分析。本研究得出了以下另外的观察结果：(1)在所述化合物17ya治疗组有1例患者不服从氧气补充。该患者不符合本研究的护理标准。对主要终点的分析显示，在第29天，安慰剂组的失败率为30％(与表2相同)，而化合物17ya治疗组的失败率为5.6％(低于表2)。这表示治疗失败降低了81％。(2)众所周知，与年轻患者相比，在covid-19患者中老年患者的死亡和呼吸衰竭的风险更高。在对》60岁患者治疗失败的分析中，与安慰剂(4/8或50％)相比，在该高危人群中，化合物17ya治疗组(1/11或9％)的治疗失败在统计学上显著降低(p值为0.0456(卡方检验))和临床上有意义的降低。(3)covid-19患者出现不良临床结果的一个风险因素是疾病表现的严重程度。为了评估这一风险因素，进行在基线世界卫生组织疾病严重程度分数≥5的患者分析。该分析结果显示，与安慰剂(6/13或46％)相比，在该高危人群中，化合物17ya治疗组(1/10或10％)的死亡率在临床上有意义地降低(78％)。(4)对可评估患者在icu的天数进行分析显示，与安慰剂(9.55天；n＝20天)相比，化合物17ya治疗组(3天；n＝18名个体)在icu的天数具有统计学意义(p值为0.0469(t检验))和临床上有意义的降低。(5)此外，与化合物17ya治疗组(4/18或22％)相比，安慰剂组(11/20或55％)中研究时icu中≥3天的患者比例统计学上显著更高(p值为0.0390(卡方检验))。(6)在本研究中，患者被允许接受护理标准。在研究时，护理标准包括紧急使用授权(emergency use authorization)下的瑞德西韦和/或地塞米松治疗。研究中有11例患者没有接受瑞德西韦或地塞米松治疗(6例在化合物17ya治疗组，5例在安慰剂组)。对接受公认护理标准的患者进行了分析。具体而言，比较两个治疗组在icu的天数和机械通气的天数。在该群体中，在接受护理标准的患者中，没有使用化合物17ya治疗的患者需要进入icu或机械通气，该患者组没有死亡病例。在安慰剂组中，53％(8/16)需要进入icu，平均进入icu 9.5天，20％(3/15)需要机械通气，平均机械通气3.9天，并且27％(4/15)在研究中死亡。
[0323]
总之，该研究发起人提出，化合物17ya在这个小型概念验证第2期研究中显示出强大的具有临床意义的结果，在itt群体和事后高风险亚组分析中的死亡降低以及在icu的天数中具有统计学意义的观察。值得注意的是，研究中测量的所有参数显示化合物17ya与安慰剂相比的具有临床意义的结果，并且没有不表明化合物17ya治疗与安慰剂相比的益处的
参数，尽管在这项小型研究中一些参数没有达到统计学意义。
[0324]
安全性：总体安全性结论是：(1)本研究未观察到与治疗相关的严重不良事件；(2)本研究未观察到与治疗相关的不良事件。实施例1中展示了在本研究中两个治疗组的至少2例患者中观察到的治疗紧急不良事件。实施例1中还展示了在本研究中观察到的治疗紧急严重不良事件。在本研究中观察到的严重不良事件中，没有针对化合物17ya的不平衡。总之，化合物17ya在该患者群体中耐受性良好，在化合物17ya治疗组中没有临床相关的安全性观察。
[0325]
在本研究中，瑞德西韦和地塞米松的使用对患者恢复结果没有显著影响。出于上述临床试验的目的，“显著结果”将是治疗失败(死亡或呼吸衰竭)的降低、治疗成功(无呼吸衰竭存活)的增加、死亡(全因死亡率)的减少、在icu的天数减少、机械通气天数的减少，或需要机械通气的个体的减少，或者可能进一步改善个体的结果，这通过进一步的分析变得显而易见。
[0326]
鉴于这些数据，预期本发明的化合物也将用于治疗患有其他类型冠状病毒的患者。
[0327]
为了更充分地说明本发明的优选实施方案，提供以下实施例。然而，它们绝不应被解释为限制本发明的广泛范围。
[0328]
实施例
[0329]
下面阐述的实施例仅用于说明性目的，而不以任何方式限制本发明的范围。
[0330]
材料和方法：
[0331]
体外微管蛋白聚合试验：将牛脑微管蛋白(0.4mg，》97％纯)(cytoskeleton，denver，co)与10μm测试化合物混合，然后在ph 6.9的100μl普通微管蛋白缓冲液(80mm pipes、2.0mm mgcl2、0.5mm egta和1mm gtp)中孵育。用synergy 4酶标仪(bio-tek仪器，winooski，vt)每隔1分钟监测340nm波长的吸光度，持续20分钟。将分光光度计设置在37℃以用于微管蛋白聚合。
[0332]
实施例1
[0333]
患有covid-19个体的治疗
[0334]
疗效：本实施例描述了临床试验(covid-19研究)的结果，该试验是对约40例患有急性呼吸窘迫综合征(ards)的高风险的covid-19住院患者进行了一项第2期、双盲、安慰剂对照、概念验证研究。这项研究的主要终点是在第29天无呼吸衰竭的存活患者的比例。关键的次要终点包括以下：第15天和第22天无呼吸衰竭的存活患者的比例、全因死亡率、在重症监护室(icu)的天数和机械通气的天数。本研究旨在治疗(itt)群体的有效性观察结果总结如下。所提供的p值来自响应分析的卡方检验分析和连续变量的t检验。请注意，在第2期的研究中没有设定α，但是对于像这样的小型研究，该α通常设定为0.1。因此，任何p值《0.1都被认为具有统计学意义。
[0335]
该方案采用了响应分析。将一组39例因covid-19感染而住院的高危急性呼吸窘迫综合征(ards)个体分为两组，20例个体的安慰剂组和19例患者的治疗组(用化合物17ya治疗的组)。治疗组每日口服含18mg化合物17ya的粉末填充胶囊，直至出院，最长服药21天。
[0336]
这些住院个体如果在第15天、第22天和第29天无呼吸衰竭存活，则其有资格作为应答者。无应答者是指在分析日之前死亡或在分析日呼吸衰竭的个体。在个体出院/死亡
后，为了确定应答者/无应答者状态，在第15天、第22天和第29天以及在研究的安全性随访中，打电话查看个体是否存活并且没有呼吸衰竭的证据。例如，如果患者在第8天死亡，则他们在第15天、第22天和第29天都是无应答者。如果患者在第15天呼吸衰竭，但在第22天或第29天没有呼吸衰竭，则他们在第15天是无应答者，但在第22天或第29天不是。在这项分析中，评估了“全因死亡率”，并将任何死亡的人都被视为无应答者。应答者还包括在第15天、第22天或第29天(评估日)出院或在世界卫生组织临床改善顺序量表上具有0-4级的个体，无应答者是在评估日之前死亡或在评估日在世界卫生组织临床改善顺序量表上具有5-8级的个体。
[0337]
主要终点：化合物17ya将无应答患者(即死亡或呼吸衰竭)的比例从安慰剂组的35.0％(7/20)降低至化合物17ya治疗组在第15天的15.8％(3/19)(p＝0.1697)，并从安慰剂组的30.0％(6/20)降低至化合物17ya治疗组在第29天的10.5％(2/19)(p＝0.1322)。见表2。这表示与安慰剂相比，化合物17ya治疗组在第15天的治疗失败降低约55％，在第29天的治疗失败降低65％。
[0338][0339]
化合物17ya将在治疗开始后60天死亡的患者比例从安慰剂组的30％(6/20)降低至化合物17ya治疗组的5％(1/19)。这在化合物17ya治疗组中死亡率降低了约82％。
[0340]
化合物17ya将机械通气天数从安慰剂组的平均5.4天降低至化合物17ya治疗组的1.6天。这表示与化合物17ya治疗组相比，安慰剂组机械通气天数增加了3.4倍。见表3。
[0341]
化合物17ya将icu的天数从安慰剂组的平均9.6天降低至化合物17ya治疗组的3.0天。与化合物17ya治疗组相比，安慰剂组在icu的天数增加了3.2倍。见表3。
[0342][0343]
图1显示了每日平均世界卫生组织临床改善顺序量表(0＝基线)。在用化合物17ya治疗的组中平均曲线下的面积为153，在安慰剂组中为182，表明安慰剂群体的发病率更高，并提示与接受化合物17ya相关的临床改善。
[0344]
由于根据ind审查过程中收到的fda评论，该研究的样本量有限，该研究发起人(veru，inc.)对该研究的数据进行了事后亚组分析。从本研究中得出以下另外的观察结果：
[0345]
在化合物17ya治疗组中有1例患者不服从氧气补充。在本研究中，该患者不符合护理标准。从分析中排除该患者(mitt群体)的主要终点分析显示，与安慰剂组的失败率为30％(与表2相同)相比，化合物17ya治疗组在第29天(低于表2)的失败率为5.6％。这代表治疗失败降低81％。
[0346]
众所周知，与年轻患者相比，covid-19患者中老年患者死亡和呼吸衰竭的风险更高。在对》60岁患者的治疗失败的分析中，显示在该高危群体中，与安慰剂相比，在化合物17ya治疗组中观察到治疗失败的降低具有统计学意义和临床意义。
[0347][0348]
在患有covid-19的患者中不良临床结果的风险因素是所出现疾病的严重性。为了评估这一风险因素，在基线对具有世界卫生组织疾病严重程度评分≥5的患者进行分析。这项分析的结果显示，在该高危群体中，与安慰剂相比，在化合物17ya治疗组中观察到治疗失败的降低具有统计学意义和临床意义。此外，在该高危群体中，与安慰剂(6/13或46％)相比，在化合物17ya治疗组(1/10或10％)中观察到死亡率有临床意义的降低(78％；未显示)。
[0349][0350]
*在化合物17ya治疗组中，有一例患者不服从氧气治疗，并被排除在这种改进的治疗意图(mitt)分析之外。
[0351]
对可评估患者在icu的天数的分析显示，与安慰剂相比，化合物17ya治疗组在icu的天数降低具有统计学意义和临床意义。
[0352][0353]
另外，与化合物17ya治疗组相比，在安慰剂组中研究时在icu中≥3天的患者比例在统计学上显著更高。
[0354][0355]
在这项研究中，患者被允许接受护理标准。在研究时，护理标准包括紧急使用授权下的瑞德西韦和/或地塞米松治疗。研究中有十一例患者没有接受瑞德西韦或地塞米松治疗(6例在化合物17ya治疗组，5例在安慰剂组)。对接受公认护理标准的患者进行了分析。具体而言，比较两个治疗组在icu的天数和机械通气的天数。在该群体中，在接受护理标准的患者中，没有使用化合物17ya治疗的患者需要进入icu或机械通气，该患者组没有死亡病例。在安慰剂组中，53％(8/16)需要进入icu，平均在icu 9.5天，20％(3/15)需要机械通气，平均机械通气3.9天，27％(4/15)在研究中死亡。
[0356]
总之，该研究发起人提出，化合物17ya在这个小型概念验证第2期研究中显示出强
大的临床意义结果，在itt群体和事后高风险亚组分析中的死亡降低以及在icu的天数中具有统计学意义的观察。值得注意的是，研究中测量的所有参数显示化合物17ya与安慰剂相比的具有临床意义的结果，并且没有参数不表明化合物17ya治疗与安慰剂相比的益处，尽管在这项小型研究中一些参数没有达到统计学意义。
[0357]
安全性：总体安全性结论是：(1)本研究未观察到与治疗相关的严重不良事件；(2)本研究未观察到与治疗相关的不良事件；以及(3)在本研究的两个治疗组中的至少2例患者中观察到的治疗紧急不良事件呈现在表4中。在本研究中观察到的不良事件中，没有针对化合物17ya的不平衡。
[0358]
表4：covid-19研究：在优选时期的任一治疗组的≥2例患者中观察到的治疗紧急不良事件
[0359][0360]
研究中观察到的治疗紧急严重不良事件呈现在表5中。在研究中观察到的严重不良事件中，没有针对化合物17ya的不平衡。
[0361]
表5：covid-19研究：按系统器官类别和优选时期观察到的严重不良事件
[0362][0363]
总之，化合物17ya在该患者群体中耐受性良好，在化合物17ya治疗组中没有临床相关的安全性观察。
[0364]
本文描述的所有特征(包括任何所附权利要求、摘要和附图)和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合与上述方面中的任何方面组合，除了其中至少一
些这样的特征和/或步骤是相互排斥的组合。尽管本文已经详细描绘和描述了优选实施方案，但对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下可以进行各种修改、添加、替换等，因此，这些修改、添加、替换等被认为是在所附权利要求所限定的本发明的范围内。