一种含CYP抑制剂和递送剂的组合物及其制备方法与流程

一种含cyp抑制剂和递送剂的组合物及其制备方法
技术领域
1.本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含递送剂的组合物，特别涉及一种含cyp抑制剂和递送剂的组合物及其制备方法。


背景技术：

2.醋酸阿比特龙是一种口服cyp17抑制剂(抑制c17、c20-裂解酶和17α-羟化酶)，对cyp17具有高亲和力及高选择性，其由centocor ortho公司开发，并于2011年4月28日获美国fda批准上市，商品名为泽珂(zytiga)，与泼尼松联合治疗多西他赛不能控制疾病进展的去势抵抗性前列腺癌(crpc)。醋酸阿比特龙作为阿比特龙的前药，口服后能被迅速吸收，并在肝脏内去乙酰化得到其活性成分—阿比特龙，临床试验表明，前列腺癌患者服药后体内的前列腺特异性抗原(psa)水平可显著下降，且不会出现肾上腺皮质功能不全等症状。
3.醋酸阿比特龙为白色结晶性粉末，在水性介质中溶解度为0.02mg/ml，微溶于0.1n的盐酸，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷等，特别是醇类；醋酸阿比特龙的水不溶、脂难溶特性，导致其渗透性低、生物利用度差，绝对生物利用度约为45％，故药物制剂研究的瓶颈为如何提高其溶出度和生物利用度。
4.cn103070828a制备固体分散体，将1:0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，然后加入水中研磨等后再制粒干燥等处理。尽管提高了溶出度，但是该工艺制备固体分散体用到溶剂氯仿，不利于车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在ph4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％。
5.cn106913537a公开了一种醋酸阿比特龙的舌下片，将醋酸阿比特龙和固体酸加热熔融后，与填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒，干燥，再加入润滑剂压片，提高了药物的溶出度，但工艺较为复杂，而且舌下片对溶出要求较高，在贮存和运输过程中易受环境影响。
6.cn106913539a公开了一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法，将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片，虽然15min可以完全溶出，但仍不可避免使用了大量有机溶剂，不利于劳动保护，且长期贮存过程中杂质含量升高明显，稳定性较差。
7.cn110354094a公开了一种醋酸阿比特龙的胶囊剂，将醋酸阿比特龙溶于脂肪酸甘油脂，制备软胶囊，通过在软胶囊中使用脂肪酸甘油酯，提高体内溶出度和溶解度，延长在胃肠滞留时间，刺激淋巴转运，减少代谢影响，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。
8.cn109125276a公开了一种醋酸阿比特龙片剂，将共聚维酮和醋酸阿比特龙制备固体分散体，再与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物后压片。虽然一定程度上提升了稳定性，但该制备方法得到的片剂溶出度过低，在ph1.0盐酸溶液中，20min溶出度约为25％，在纯水(0.5％sds)中，20min溶出度仅达到50％左右，溶出度有待提高。
9.cn110917152a公开了一种醋酸阿比特龙片剂，将醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔
挤出法制备固体分散体，再与其他辅料制备片剂，可大大提高醋酸阿比特龙片剂的溶出，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。
10.cn111012745a公开了一种阿比特龙口服乳剂，包括阿比特龙或醋酸阿比特龙、增溶剂、乳化剂和抗氧剂。该口服乳剂稳定，受消化影响小，降低醋酸阿比特龙水解对药物溶解的不利影响，在胃肠道中能提高对药物的溶解，促进药物吸收，提高生物利用度，但是需要加入大量成分为表面活性剂的乳化剂和增溶剂，临床用药安全性不能得到保障。
11.cn111617257a公开了一种阿比特龙或其衍生物药物组合物，药物组合物含有阿比特龙或其衍生物、吸收促进剂和乳糖，其中乳糖的用量占药物组合物总重量的15至80％，所得制剂的最优处方(处方2)的溶出度差，体外溶出实验60min时溶出度为95％，溶出度在一定程度上反映生物利用度，因此其生物利用度仍有待于提高。
12.cn111617258a公开了一种制备阿比特龙或其衍生物药物组合物的方法，将含有阿比特龙或其衍生物纳米悬浮液与吸收促进剂和任选至少一种赋形剂相混合，经流化床造粒的步骤，其中，阿比特龙或其衍生物粒径d90值小于1000nm，优选400～600nm，所得药物组合物相对于市售制剂提高生物利用度，改善给药患者个体差异性等，但所得制剂(例如处方1)的溶出度仍较差，体外溶出实验60min时溶出度为98％，不利于生物利用度的提高。
13.现有技术中，为解决醋酸阿比特龙片的溶出问题，多使用固体分散体技术，但制备的醋酸阿比特龙片溶出度仍有待提高，且需要添加有机溶剂，不仅增加了成本，而且较难除尽，存在残留溶剂问题和药物重结晶降低药物分散度的隐患；在长期放置和贮存中，醋酸阿比特龙片的杂质含量易升高，稳定性较差。另外，现有制剂中，醋酸阿比特龙制剂必须空腹服用，因为于空腹服用相比，进餐时服用阿比特龙的cmax与auc分别增加至17倍和10倍，使得服药安全风险性增加。因此亟需提供一种溶出度高、生物利用度高及用药安全性高的醋酸阿比特龙制剂，为临床提供更好的治疗方案。


技术实现要素：

14.鉴于现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种含cyp抑制剂和递送剂的组合物，该药物组合物物化性质稳定、制备工艺简单，以实现提高醋酸阿比特龙的溶出度和生物利用度，同时改善进食对血浆中阿比特龙的cmax和暴露量的影响。
15.本发明的技术方案为：一种含cyp抑制剂和递送剂的组合物，所述组合物包含醋酸阿比特龙固体分散体、递送剂及药学上常用的辅料。
16.优选地，所述组合物中，递送剂为n-[8-(2-羟苯基)氨基]辛酸钠(简称snac)或/和n-(10-[2-羟基苯甲酰]氨基)癸酸钠(简称snad)或其可药用盐；进一步优选地，所述递送剂为snac。
[0017]
优选地，所述组合物中，醋酸阿比特龙固体分散体与递送剂的重量比为1:0.1～2；进一优选地，醋酸阿比特龙固体分散体与递送剂的重量比为1:0.2～0.6。
[0018]
优选地，所述组合物中，固体分散体包含醋酸阿比特龙和共聚维酮；进一步优选地，醋酸阿比特龙和共聚维酮的重量比为1:4～7；更为优选地，所述共聚维酮为共聚维酮va64或共聚维酮s630。
[0019]
优选地，所述组合物中，药学上常用的辅料包含填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0020]
进一步优选地，所述组合物中，填充剂为甘露醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、
淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
[0021]
进一步优选地，所述组合物中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0022]
进一步优选地，所述组合物中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
[0023]
优选地，所述组合物为片剂或胶囊；进一步优选地，所述组合物为片剂。
[0024]
优选地，所述组合物含有如下重量份的组份：醋酸阿比特龙固体分散体10份，递送剂1～20份，填充剂10～40份，崩解剂0.5～2.0份，润滑剂0.2～0.4份。
[0025]
进一步优选地，所述组合物含有如下重量份的组份：醋酸阿比特龙固体分散体10份，递送剂2～6份，填充剂20～30份，崩解剂1.0～1.5份，润滑剂0.3份。
[0026]
本发明还提供了一种制备含cyp抑制剂和递送剂的组合物的方法：先将醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在115～125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与递送剂、填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片而成。
[0027]
本发明的积极效果是，所述cyp抑制剂和递送剂的组合物，溶出度高，且能显著降低食物对阿比特龙生物利用度的影响，提高患者的用药安全性。
具体实施方式
[0028]
下面列举具体实施方式对本发明予以进一步说明，但不以任何方式限制本发明的范围，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0029]
实施例1
[0030]
1)处方
[0031][0032]
2)制备工艺
[0033]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在123℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与snac、淀粉乳糖复合物、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0034]
实施例2
[0035]
1)处方
[0036][0037]
2)制备工艺
[0038]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在120℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与snac、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
[0039]
实施例3
[0040]
1)处方
[0041][0042]
2)制备工艺
[0043]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与snac、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
[0044]
实施例4
[0045]
1)处方
[0046][0047]
2)制备工艺
[0048]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在115℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与snac、甘露醇、交联聚维酮混合，然后加入润滑剂硬脂富马酸钠混合，压片而成。
[0049]
实施例5
[0050]
1)处方
[0051][0052]
2)制备工艺
[0053]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与snac、淀粉、低取代羟丙基纤维素混合，然后加入润滑剂硬脂酸新锌混合，压片而成。
[0054]
实施例6
[0055]
1)处方
[0056]
[0057]
2)制备工艺
[0058]
将处方量的醋酸阿比特龙、共聚维酮和snac用热熔挤出机在123℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与淀粉乳糖复合物、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0059]
实施例7
[0060]
1)处方
[0061][0062][0063]
2)制备工艺
[0064]
将处方量的醋酸阿比特龙、共聚维酮和snac(7g)用热熔挤出机在120℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与剩余的snac(7g)、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
[0065]
实施例8
[0066]
1)处方
[0067][0068]
2)制备工艺
[0069]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在123℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与snac、淀粉乳糖复合物、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0070]
实施例9
[0071]
1)处方
[0072][0073]
2)制备工艺
[0074]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在123℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与snac、淀粉乳糖复合物、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0075]
实施例10
[0076]
1)处方
[0077][0078]
2)制备工艺
[0079]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在123℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与癸基甲基亚砜、淀粉乳糖复合物、羧甲基淀粉钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸镁混合，压片而成。
[0080]
对比实施例1
[0081]
1)处方
[0082][0083]
2)制备工艺
[0084]
将处方量的醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在120℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
[0085]
对比实施例2
[0086]
1)处方
[0087][0088]
2)制备工艺：
[0089]
将处方量的共聚维酮加热熔融，加入醋酸阿比特龙搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。
[0090]
对比实施例3
[0091]
1)处方
[0092][0093]
2)制备工艺：
[0094]
通过将醋酸阿比特龙与共聚维酮在溶剂为甲醇:丙酮(2:1)的混合物中混合，接着喷雾干燥该混合物以形成喷雾干燥的分散体(sdd)药物产品中间体(dpi)，在喷雾干燥之后，将样品在50℃的烘箱中进行真空干燥。干燥之后将所得颗粒进一步与其他辅料混合压片。
[0095]
对比实施例4
[0096]
1)处方
[0097][0098][0099]
2)制备工艺：
[0100]
将醋酸阿比特龙与颗粒内赋形剂结合，干法制粒后，加入颗粒外赋形剂交联羧甲基纤维素钠和硬脂酰富马酸钠共混，并在旋转式压片机中压制成片。
[0101]
对比实施例5
[0102]
1)处方
[0103][0104]
2)制备工艺：
[0105]
将醋酸阿比特龙和十二烷基硫酸钠按上述投料量称量混合，研磨过200目漩涡振荡筛；将甘露醇、微晶纤维素、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过80目漩涡振荡筛；将醋酸阿比特龙、十二烷基硫酸钠、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅用混合机混匀，混合物后再过80目筛后再次混匀；预混好的原辅料加入高速搅拌制粒机中，加入8％的pvp k29/32粘合剂乙醇水溶液，制得颗粒，过24目筛；制粒结束后，转移至流化床，干燥至颗粒水分≤1.5％；将干燥后的颗粒不锈钢筛网过筛整粒；加入外加辅料后混合均匀，压片。
[0106]
对比实施例6
[0107]
1)处方
[0108][0109][0110]
2)制备工艺
[0111]
将处方量的醋酸阿比特龙和聚维酮用热熔挤出机在125℃加热熔融，挤出，将挤出物粉碎后与淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合，然后加入润滑剂硬脂酸锌混合，压片而成。
[0112]
对比实施例7
[0113]
1)处方
[0114][0115]
将醋酸阿比特龙和共聚维酮混合均匀，制成物理混合物；将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为100℃，当达到预设温度后启动螺杆，将所得物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；将条状物粉碎，过40目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；将所得固体分散体与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂按处方中重量百分比混合均匀；将混合物压片制成片剂。
[0116]
验证实施例
[0117]
1、溶出度试验：
[0118]
实施例1-10及对比实施例1-7所得的醋酸阿比特龙片采用如下方法测定溶出度。取本品，照溶出度测定法，以纯水500ml为溶出介质，转速为每分种50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品适量，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出度，结果见表1。限度为标示量的80％，应符合规定。
[0119]
表1溶出度试验结果
[0120][0121]
2、药代动力学试验
[0122]
取本发明实施例1-10制备的制剂和市售泽珂@进行空腹与餐后的药代动力学试验，每组健康beagle犬6只，体重12.5-15kg，服药前12h给食一次，另外一组餐后30分钟服药，分别口服醋酸阿比特龙剂量250mg，同时给予25ml温水，给药后5min、15min、30min、45min、60min、、90min、120min、240min、480min、720min于前肢内测皮下静脉采血约3ml，置于肝素化试管中，测定其血药浓度，计算cmax、auc，并同市售醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂@)对比，进一步计算对于泽珂@或空腹的cmax、auc的比值，结果见表2。
[0123]
表2药代动力学试验试验结果
[0124]