一种连续合成1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的方法与流程

1.本发明涉及精细化工原料合成技术领域，具体涉及一种连续合成1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的方法。


背景技术：

2.苯甲酸利扎曲坦用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。苯甲酸利扎曲坦的的主要合成路线为：以三氮唑钠为起始原料，经缩合得1-(1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-4-硝基，然后经还原制得1-(1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-4-苯胺，通过氨基肼化得1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑，然后与4-氯丁醛缩二甲醇成环合成吲哚环5-(1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1-氢-吲哚-3-乙胺，再甲基化制得苯甲酸利扎曲坦(公开号为cn1161834a的中国专利文献)。
3.1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑是制备原料药苯甲酸利扎曲坦的重要有机中间体。中文名称：1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑，英文名称：1-(4-hydrazinylbenzyl)-1h-1,2,4-triazole，分子式：c9h
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n5，cas号：212248-62-9。
4.公开号为cn104478858a的中国专利文献中提到使用釜式反应通过重氮化反应、留氮还原和肼化反应得到中间体1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑。4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺重氮化反应是一个反应快、强放热的过程。在反应过程中需要保证4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺和亚硝酸钠的快速混合完全以及反应热的及时移除。混合不充分，原料局部浓度过高，易发生偶合副反应；移热不及时会导致局部温度过高，产生热点，重氮盐分解而生成杂质。而在留氮还原反应过程中如果不能快速混合充分反应，则重氮盐容易分解或偶联生产副产物，影响产品收率。
[0005]
以上情况均表明，釜式反应设备在进行4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺重氮化、留氮还原化反应过程时，实际操作难度大，生产效率低，具有一定的安全风险。


技术实现要素：

[0006]
为了解决现有生产工艺中4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺重氮化与留氮还原过程中存在操作难度大、副反应多、生产效率低、安全风险高等一系列问题，本发明提供了一种连续合成1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的方法，该方法提高了生产效率和过程可控性，降低工艺风险。
[0007]
本发明的技术方案如下：
[0008]
一种连续合成1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的方法，包括以下步骤：
[0009]
(1)将4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐和盐酸溶解于水中，得到含4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐的溶液，即为料液a；配置亚硝酸钠水溶液，即为料液b；配置亚硫酸钠水溶液，即为料液c；
[0010]
(2)将料液a与料液b通入一号微混合器中混合得到反应液d，反应液d直接进入一号管式反应器进行反应，得到含有4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺重氮盐的反应液e；
[0011]
(3)将反应液e和料液c通入二号微混合器中混合后直接进入二号管式反应器进行反应，得到反应液f；
[0012]
(4)将反应液f经进一步反应，降温得到含1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液。
[0013]
本发明的生产方法利用微反应技术将4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐与亚硝酸钠短时间内充分混合、精确控温进行重氮化反应，有效避免了物料混合不充分、体系局部过热导致副产物产生，同时在第二阶段留氮还原反应过程中物料混合均匀、温度控制到位减少副反应的发生。
[0014]
优选的，料液a中，4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐质量分数为10～25wt％；料液b中亚硝酸钠质量分数为15～45wt％；料液c中亚硫酸钠质量分数为10～40wt％。
[0015]
优选的，步骤(2)中，料液a的流量为25-35ml/min，料液b的流量为2-5ml/min。
[0016]
优选的，步骤(3)中，反应液e的流量为30-35ml/min，料液c的流量为25-35ml/min。
[0017]
投料配比是反应的基本点，如果配料配比偏低则主原料反应不完全，影响收率和杂质，如果配料偏多则造成浪费，影响原材料成本。
[0018]
优选的，反应过程中，4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐、盐酸、亚硝酸钠和亚硫酸钠的投料摩尔比为1：(2.0～5.0)：(1.0～1.2)：(1.5～4.0)；进一步优选为1：(2.5～3.5)：(1.05～1.1)：(2.0～3.0)。
[0019]
优选的，所述的一号微混合器为微通道混合器、膜分散混合器或微筛孔混合器。
[0020]
优选的，一号微混合器中的混合温度为-10～10℃；混合时间为0.1～1s；一号管式反应器的反应温度为-10～10℃，反应液d在反应器内停留时间为3～10min。
[0021]
优选的，所述的二号微混合器为微通道混合器、膜分散混合器或微筛孔混合器。
[0022]
优选的，二号微混合器中的混合温度为-10～10℃；混合时间为0.1～1s；二号管式反应器的反应温度为0～10℃，反应液e在反应器内停留时间为5～20min。
[0023]
如果温度偏高则会引起重氮盐分解、副产物增加的风险，温度偏低则反应速率变慢，这样规定的停留时间内就不能完成反应，反应液不符合标准要求；停留时间和反应温度是有一定关联的，因为微通道反应有效的避免了釜式反应传热和传质效率低造成的一些风险，尤其重氮化反应，因此采用微通道反应就是利用其高效传热和传质的特点，尽量在原料反应完成的情况下，尽量缩短停留时间，工艺中的停留时间是工艺优化后确定的，停留时间长，不利于生产效率的提高，停留时间短原料反应不完全，影响收率。
[0024]
优选的，一号管式反应器和二号管式反应器的内径为1～10mm。
[0025]
优选的，所述的二号管式反应器出口处接有背压阀，以调控体系压力。
[0026]
步骤(4)包括：将反应液f室温搅拌0.5～2h后，升温到60～80℃保温反应1～2小时，降温至60℃以下加入盐酸，再在60～80℃保温反应1～2小时，降温得到含1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液。
[0027]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0028]
本发明的生产方法将微混合器与连续流反应技术相结合，使4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺重氮化与留氮还原两步反应全连续进行，反应时间大幅缩短，大幅提高了生产效率；通过微混合器和微反应器使反应物料在短时间内充分混合、精确控温进行反
应，大幅提高反应选择性，有效避免了物料混合不充分、体系局部过热导致副产物产生，将1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑在溶液中的收率达到93％以上。
[0029]
本发明的生产方法流程简单、连续操作、反应周期短、安全可控性高、生产效率高，有效解决了1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑现有釜式间歇工艺生产中存在的问题，实现了过程强化。
附图说明
[0030]
图1为本发明连续合成1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的工艺流程图。
具体实施方式
[0031]
本发明的工艺路线如下：
[0032][0033]
工艺流程如图1所示。
[0034]
实施例1
[0035]
向反应瓶a中加入90.0g(mw210.66,0.4272mol)的4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐、300g饮用水和150g(mw36.5,1.2329mol)工业盐酸(30％)，搅拌溶解，降温至0℃以下，用饮用水定容至600ml，作为料液a。
[0036]
向反应瓶b中加入31.5g(mw68.99,0.4566mol)亚硝酸钠和45ml饮用水，搅拌溶解，用饮用水定容至80ml，作为料液b。
[0037]
向反应瓶c中加入亚硫酸钠135g(mw126.04,1.0711mol)溶于450ml饮用水中，搅拌溶解，用饮用水定溶至600ml，作为料液c。
[0038]
将料液a和料液b分别使用蠕动泵及平流泵输送至1号t型微通道混合器内，混合器温度为-2℃，料液a流量为30ml/min，料液b流量为4ml/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm聚四氟乙烯管，停留时间为5.0min，冷阱温度为-3℃，反应所得重氮盐直接通入2号t型微通道混合器内(0℃)。料液c使用平流泵输送至2号t型微通道混合器内，流量为30ml/min，冷阱温度为0℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的聚四氟乙烯管，停留时间为7.5min，管路出口得到的水溶液收集到反应瓶d中，室温搅拌1小时后，升温到60-80℃保温反应2小时，降温至60℃以下加入156g工业盐酸在60-80℃保温反应2小时，降温得到含1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液，hplc检测纯度98.7％，检测含量后计算收率95.2％。
[0039]
实施例2
[0040]
向反应瓶a中加入90.0g(mw210.66,0.4272mol)的4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐、300g饮用水和150g(mw36.5,1.2329mol)工业盐酸(30％)，搅拌溶解，降温至0℃以下，用饮用水定容至600ml，作为料液a。
[0041]
向反应瓶b中加入31.5g(mw68.99,0.4566mol)亚硝酸钠和45ml饮用水，搅拌溶解，用饮用水定容至80ml，作为料液b。
[0042]
向反应瓶c中加入亚硫酸钠135g(mw126.04,1.0711mol)溶于450ml饮用水中，搅拌溶解，用饮用水定溶至600ml，作为料液c。
[0043]
将料液a和料液b分别使用蠕动泵及平流泵输送至1号t型微通道混合器内，混合器温度为-2℃，料液a流量为30ml/min，料液b流量为4ml/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm聚四氟乙烯管，停留时间为8.0min，冷阱温度为-3℃，反应所得重氮盐直接通入2号t型微通道混合器内(0℃)。料液c使用平流泵输送至2号t型微通道混合器内，流量为30ml/min，冷阱温度为0℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的聚四氟乙烯管，停留时间为7.5min，管路出口得到的水溶液收集到反应瓶d中，室温搅拌1小时后，升温到60-80℃保温反应2小时，降温至60℃以下加入156g工业盐酸在60-80℃保温反应2小时，降温得到含1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液，hplc检测纯度97.1％，检测含量后计算收率93.2％。
[0044]
实施例3
[0045]
向反应瓶a中加入90.0g(mw210.66,0.4272mol)的4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐、300g饮用水和150g(mw36.5,1.2329mol)工业盐酸(30％)，搅拌溶解，降温至0℃以下，用饮用水定容至600ml，作为料液a。
[0046]
向反应瓶b中加入31.5g(mw68.99,0.4566mol)亚硝酸钠和45ml饮用水，搅拌溶解，用饮用水定容至80ml，作为料液b。
[0047]
向反应瓶c中加入亚硫酸钠135g(mw126.04,1.0711mol)溶于450ml饮用水中，搅拌溶解，用饮用水定溶至600ml，作为料液c。
[0048]
将料液a和料液b分别使用蠕动泵及平流泵输送至1号t型微通道混合器内，混合器温度为-2℃，料液a流量为30ml/min，料液b流量为4ml/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm聚四氟乙烯管，停留时间为5.0min，冷阱温度为-3℃，反应所得重氮盐直接通入2号t型微通道混合器内(0℃)。料液c使用平流泵输送至2号t型微通道混合器内，流量为30ml/min，冷阱温度为0℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的聚四氟乙烯管，停留时间为12min，管路出口得到的水溶液收集到反应瓶d中，室温搅拌1小时后，升温到60-80℃保温反应2小时，降温至60℃以下加入156g工业盐酸在60-80℃保温反应2小时，降温得到含1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液，hplc检测纯度98.5％，检测含量后计算收率95.7％。
[0049]
实施例4
[0050]
向反应瓶a中加入90.0g(mw210.66,0.4272mol)的4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐、300g饮用水和150g(mw36.5,1.2329mol)工业盐酸(30％)，搅拌溶解，降温至0℃以下，用饮用水定容至600ml，作为料液a。
[0051]
向反应瓶b中加入31.5g(mw68.99,0.4566mol)亚硝酸钠和45ml饮用水，搅拌溶解，用饮用水定容至80ml，作为料液b。
[0052]
向反应瓶c中加入亚硫酸钠150.8g(mw126.04,1.1964mol)溶于450ml饮用水中，搅拌溶解，用饮用水定溶至600ml，作为料液c。
[0053]
将料液a和料液b分别使用蠕动泵及平流泵输送至1号t型微通道混合器内，混合器温度为-2℃，料液a流量为30ml/min，料液b流量为4ml/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm聚四氟乙烯管，停留时间为5.0min，冷阱温度为-3℃，反应所得重氮盐直接通入2号t型微通道混合器内(0℃)。料液c使用平流泵输送至2号t型微通道混合器内，流量为30ml/min，冷阱温度为0℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的聚四氟乙烯管，停留时间为7.5min，管路出口得到的水溶液收集到反应瓶d中，室温搅拌1小时后，升温到60-80℃保温反应2小时，降温至60℃以下加入156g工业盐酸在60-80℃保温反应2小时，降温得到含1-(4-肼基苯基)
甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液，hplc检测纯度97.9％，检测含量后计算收率94.4％。
[0054]
实施例5
[0055]
向反应瓶a中加入90.0g(mw210.66,0.4272mol)的4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐、300g饮用水和150g(mw36.5,1.2329mol)工业盐酸(30％)，搅拌溶解，降温至0℃以下，用饮用水定容至600ml，作为料液a。
[0056]
向反应瓶b中加入31.5g(mw68.99,0.4566mol)亚硝酸钠和45ml饮用水，搅拌溶解，用饮用水定容至80ml，作为料液b。
[0057]
向反应瓶c中加入亚硫酸钠135g(mw126.04,1.0711mol)溶于450ml饮用水中，搅拌溶解，用饮用水定溶至600ml，作为料液c。
[0058]
将料液a和料液b分别使用蠕动泵及平流泵输送至1号t型微通道混合器内，混合器温度为-7℃，料液a流量为30ml/min，料液b流量为4ml/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm聚四氟乙烯管，停留时间为5.0min，冷阱温度为-3℃，反应所得重氮盐直接通入2号t型微通道混合器内(0℃)。料液c使用平流泵输送至2号t型微通道混合器内，流量为30ml/min，冷阱温度为0℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的聚四氟乙烯管，停留时间为7.5min，管路出口得到的水溶液收集到反应瓶d中，室温搅拌1小时后，升温到60-80℃保温反应2小时，降温至60℃以下加入156g工业盐酸在60-80℃保温反应2小时，降温得到含1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液，hplc检测纯度98.9％，检测含量后计算收率95.8％。
[0059]
实施例6
[0060]
向反应瓶a中加入90.0g(mw210.66,0.4272mol)的4-[1h-1,2,4-三氮唑-1-基甲基]苯胺盐酸盐、300g饮用水和176g(mw36.5,1.4466mol)工业盐酸(30％)，搅拌溶解，降温至0℃以下，用饮用水定容至600ml，作为料液a。
[0061]
向反应瓶b中加入31.5g(mw68.99,0.4566mol)亚硝酸钠和45ml饮用水，搅拌溶解，用饮用水定容至80ml，作为料液b。
[0062]
向反应瓶c中加入亚硫酸钠135g(mw126.04,1.0711mol)溶于450ml饮用水中，搅拌溶解，用饮用水定溶至600ml，作为料液c。
[0063]
将料液a和料液b分别使用蠕动泵及平流泵输送至1号t型微通道混合器内，混合器温度为-2℃，料液a流量为30ml/min，料液b流量为4ml/min，所接反应盘管为外径3mm内径2mm聚四氟乙烯管，停留时间为5.0min，冷阱温度为-3℃，反应所得重氮盐直接通入2号t型微通道混合器内(0℃)。料液c使用平流泵输送至2号t型微通道混合器内，流量为30ml/min，冷阱温度为0℃，所接反应盘管为外径4mm内径3mm的聚四氟乙烯管，停留时间为7.5min，，管路出口得到的水溶液收集到反应瓶d中，室温搅拌1小时后，升温到60-80℃保温反应2小时，降温至60℃以下加入156g工业盐酸在60-80℃保温反应2小时，降温得到含1-(4-肼基苯基)甲基-1,2,4-三氮唑的水溶液，hplc检测纯度97.1％，检测含量后计算收率94.0％。
[0064]
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。