辣椒素贴剂的重复局部敷用的方案的制作方法

辣椒素贴剂的重复局部敷用的方案
1.交叉引用
2.要求2020年4月3日提交的欧洲专利申请号20 167 983.4和2020年5月6日提交的欧洲专利申请号20 173 155.1的优先权。
发明领域
3.本发明涉及神经性病状、优选周围神经性疼痛的重复治疗的方案，所述方案包括一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选高浓度辣椒素和/或类辣椒素贴剂的第一次敷用；以及随后的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选高浓度辣椒素和/或类辣椒素贴剂的第二次敷用，其中所述第一次敷用和第二次敷用之间的时间段优选缩短以便增加反应者比率。


背景技术：

4.辣椒素是瞬时受体电位香草素1受体(trpv1)的高选择性激动剂。辣椒素的初始作用是激活表达trpv1的皮肤伤害感受器，这会由于血管活性神经肽的释放而导致刺激性和红斑。辣椒素暴露后，皮肤伤害感受器变得对各种刺激不那么敏感。辣椒素的这些后期作用常被称为“脱敏”，并被认为是构成疼痛缓解的基础。来自不表达trpv1的皮神经的感觉预计将保持不变，包括检测机械和振动刺激的能力。辣椒素引起的皮肤伤害感受器的改变是可逆的，并且据报道并观察到健康志愿者在几周内恢复正常功能(检测有害感觉)。f.peppin等人，ther adv neurol disord(2014)7(1)22-32回顾了类辣椒素在治疗神经性疼痛中的用途。
5.旨在用于日常局部敷用的低浓度辣椒素霜剂、洗剂和贴剂(辣椒素浓度为0.025重量％至0.1％重量％)自1980年代初以来，在大多数国家都可获得。这些局部制剂通常是自行施用的药物，并且通常不需要处方。临床研究已经揭示，每天三至五次局部皮肤敷用，持续两至六周时间，对各种疼痛综合征(包括带状疱疹后遗神经痛、糖尿病性神经病变和慢性肌肉骨骼疼痛)具有适度的有益效果(参见v.fattori等人，molecules 2016，21，844，1-33)。
6.中等浓度辣椒素贴剂已在临床试验中进行了测试。例如，j.-y.moon等人，pain physician 2017，20:27-35报道了关于0.625％(50μg/cm2)和1.25％(100μg/cm2)辣椒素贴剂用于周围神经性疼痛的功效和安全性。
7.高浓度辣椒素局部剂型诸如液体、霜剂或油从例如wo 2004/091521、wo 2005/117981、wo 2013/036961、wo 2015/160941、us 6,248,788、us 7,771,760、us 8,367,733、us 8,802,736中已知。
8.w.r.robbins等人，anesth analg 1998 86 579-83报道了关于用局部大剂量辣椒素治疗顽固性疼痛。webster等人，journal of pain，3(4)s72 2012和m.wallace等人，painweek 2014报道了关于辣椒素局部液体制剂用于带状疱疹后遗神经痛患者的临床试验。
9.高浓度辣椒素局部霜剂(8％)已被开发和建议用于肌筋膜疼痛综合征的治疗。在一项安慰剂对照的研究中，患者被要求在体检期间指出最疼痛的触发点。该触发由直径为24mm的圆形模具划定界限，所述模具带有用于在皮肤上使用的触针(stylus)。在划定的皮肤区域上敷用10g的量的8％辣椒素霜剂持续30分钟。作者得出结论，8％辣椒素在被局部敷用到肌筋膜疼痛综合征患者时表现出显著的镇痛效果。这种镇痛在单次敷用后持续了近两个月而没有产生显著的副作用(v.romero等人，rev bras anestesiol.2019，69(5)，432-438)。
10.高浓度辣椒素贴剂从例如us 2001 00002406、us 6,248,788、us 2004 0202707和us 2014 0335150中已知。
11.高浓度辣椒素贴剂(179mg或8重量％)是可商购获得的其辣椒素浓度是常规霜剂的约100倍。每片280cm2的皮肤贴剂含有共179mg辣椒素或640微克辣椒素/cm2贴剂。每片贴剂为14cm x 20cm，并且由含有活性物质的粘合剂侧和外表面背衬层组成。粘合剂侧覆盖有可移除、透明、未印刷、斜切的防粘衬里。将皮肤贴剂敷用到最疼痛的皮肤区域(最多使用多达4片贴剂)。
12.高浓度辣椒素贴剂在欧盟用于治疗周围神经性疼痛，并且在美国用于治疗带状疱疹后遗神经痛，在成人中可单独地或与其他药物组合地用于治疗他们的疼痛。在多项随机对照的临床试验中，单次敷用高浓度辣椒素贴剂的功效已被证明可维持长达12周。大约每3个月可重复进行高浓度辣椒素贴剂治疗。
13.几位作者已对8％辣椒素贴剂管理神经性疼痛进行了回顾。g.baranidharan等人，ther adv neurol disord 2013 6(5)287-297回顾了高浓度辣椒素贴剂及其在神经性疼痛管理中的应用经验。t.wagner等人，pain medicine 2013 14 1202-1211提供了对于8％辣椒素贴剂在临床实践中用于神经性疼痛的回顾性分析。h.a.blair，drugs 2018 78 1489-1500回顾了8％辣椒素皮肤贴剂用于治疗周围神经性疼痛。
14.a.papagianni等人，pain reports 2018 3 e644 1-9报道了8％辣椒素贴剂可逆地减少a-δ纤维诱发的电位振幅。p.anand等人journal of pain research 2019 12 2039-2052涉及在化疗引起的周围神经病变的合理治疗中用8％辣椒素贴剂进行疼痛缓解和疾病修正。
15.8％辣椒素贴剂已接受各项临床试验。例如，m.miroslav等人，pain medicine 2010 11 600-608报道了关于ngx-4010(一种高浓度辣椒素贴剂)的一项具有开放标签扩展的随机双盲对照的研究。l.r.webster等人，diab res clin pract 2011 93 187-197报道了ngx-40108％辣椒素贴剂在周围神经性疼痛患者的开放标签研究中的功效、安全性和耐受性。d.b.clifford等人，j acquir immune defic syndr 2012 59(2)126-133报道了关于ngx-4010(一种8％辣椒素贴剂)用于治疗痛性hiv相关远端感觉性多发性神经病变的一项随机双盲对照的研究。
16.几项临床试验关注于带状疱疹后遗神经痛的治疗。l.r.webster等人，bmc neurology 2010 10 92 1-11报道了关于ngx-4010的多中心随机对照研究中带状疱疹后神经痛持续时间对功效分析的影响，ngx-4010是一种评估用于治疗带状疱疹后神经痛的8％辣椒素贴剂。l.r.webster等人，the journal of pain，2010 11(10)972-982报道了ngx-4010的多中心随机双盲对照的剂量发现研究，ngx-4010是一种用于治疗带状疱疹后遗神经
痛的高浓度辣椒素贴剂。g.a.irving等人，pain medicine 2011 12 99-109涉及ngx-4010的多中心随机双盲对照研究，ngx-4010是一种用于治疗带状疱疹后神经痛的高浓度辣椒素贴剂。l.r.webster等人，bmc anesthesiology 2011 11 25 1-8报道了带状疱疹后遗神经痛患者在用利多卡因2.5％/丙胺卡因2.5％霜剂预治疗后，对ngx-410(一种8％辣椒素皮肤贴剂)的耐受性。m.m.backonja等人，pain med.2010 11(4):600-8报道了关于用于治疗带状疱疹后遗神经痛的高浓度辣椒素贴剂ngx-4010：具有开放标签扩展的随机双盲对照研究。
17.c.等人，cmro 2013 29(6)673-683报道了关于在1044名周围神经性疼痛患者中单次敷用8％辣椒素皮肤贴剂后12周内的耐受性和镇痛效果的一项前瞻性非干预性研究(quepp研究)的初步结果。c.等人，eur j pain 2014 18 671-679涉及在quepp研究中预先存在的疼痛对局部辣椒素治疗周围神经性疼痛的影响。
18.c.mankowski等人，bmc neurology 2017 17 80 2-11报道了关于8％辣椒素贴剂在欧洲临床实践(ascend研究)中治疗周围神经性疼痛的有效性。
19.据报道，8％辣椒素贴剂在治疗难治性神经性疼痛综合征中特别有用。m.gim
é
nez-mill
à
等人bmc anesthesiology 2014 14 120 1-7报道了关于对高浓度辣椒素贴剂在三级医院疼痛科用于非糖尿病患者混合难治性周围神经性疼痛综合征人群的可行性评估。p.bardo-brouard等人，curr med res opin 2018 34(5)887-891报道了关于高浓度局部辣椒素用于1型神经纤维瘤病患者的治疗难治性神经性疼痛有关的病例系列。
20.高浓度辣椒素贴剂的长期治疗和重复治疗已经在随机对照的临床试验的开放标签扩展试验和两个更大型的独立临床试验中进行了研究。d.m.simpson等人，j pain sympt manag 2010 39(6)1053-1064报道了ngx-4010(一种高浓度辣椒素贴剂)在周围神经性疼痛患者中的长期安全性。在痛性糖尿病周围神经病变患者中的一项为期52周的随机对照的临床试验中对重复敷用高浓度辣椒素贴剂的先前研究表明，除标准护理治疗之外的高浓度辣椒素贴剂表现出比单独标准治疗更大的功效(pace研究，a.i.vinik等人，bmc neurology 2016 16 251 1-14)。同样在接受4次连续8％辣椒素贴剂治疗的患者子集中的非糖尿病周围神经性疼痛患者(n＝100)中的52周试验中，每次连续的辣椒素治疗后，观察到平均每日疼痛的减轻，并且在治疗之间疼痛缓解持续(stride研究，r.g
á
lvez等人clin j pain 2017 33(10)921-931)。
21.通过局部敷用高浓度辣椒素贴剂来常规治疗神经性疼痛的一个问题是相当数量的患者无反应。n.p.katz等人，clin j pain 2015 31(10)859-866报道了关于用8％辣椒素贴剂治疗的带状疱疹后遗神经痛和hiv相关的神经病变患者的反应预测因子。ch.martini等人，journal of pain research 2012 5 51-59报道慢性疼痛的治疗与对药物干预反应的高度可变性有关。开发了一个数学药效学模型来量化单次8％辣椒素贴剂敷用在治疗91名痛性糖尿病周围神经病变患者时的效果大小和起效/失效时间。此模型确定了四个对治疗反应不同的不同亚组：3.3％的患者(亚组1)显示疼痛恶化；31％(亚组2)显示无变化；32％(亚组3)显示疼痛的迅速减轻，在第3周达到最低点，随后缓慢恢复至基线(在第12周疼痛减轻16％
±
6％)；34％(亚组4)显示持续的疼痛快速减轻(在第12周减少70％
±
5％)。该分析允许将异质性神经性疼痛人群分成四个同质亚组，这些亚组在对辣椒素治疗
的反应方面具有不同的表现。
22.因此，有相当数量的患者对高浓度辣椒素(例如8％辣椒素贴剂或霜剂)的局部治疗反应不佳，从而终止治疗。现有数据和文献没有提供第一次敷用高浓度辣椒素贴剂后的反应者比率的详细信息。
23.需要可用于治疗神经性病状、优选神经性疼痛、更优选周围神经性疼痛的克服现有技术的缺点的药物。特别地，希望能使通过辣椒素手段的周围神经性疼痛的局部治疗也能用于那些初始对高浓度辣椒素局部给药单元(诸如高浓度局部贴剂或霜剂)无反应的患者。
24.本发明的一个目的是提供可用于疼痛治疗、优选用于神经性疼痛的局部治疗并且与现有技术相比具有优势的药物。
25.本专利权利要求的主题已经实现了这一目的。


技术实现要素：

26.本发明的第一方面涉及高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，其包含相对于给药单元总重量的至少2.5重量％，优选至少5重量％的浓度的辣椒素和/或类辣椒素，用于治疗神经性病状，其中
27.(a)将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到患者的皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第一敷用时段，从而在所述第一敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；
28.(b)在所述第一敷用时段后的第w天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第二敷用时段，从而在所述第二敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；
29.(c)任选地，在所述第二敷用时段后的第x天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第三敷用时段，从而在所述第三敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；
30.(d)任选地，在所述第三敷用时段后的第y天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第四敷用时段，从而在所述第四敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；并且
31.(e)任选地，在所述第四敷用时段后的第z天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在皮肤上持续第五敷用时段，从而在所述第五敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；
32.其中
33.w和x彼此独立地为60至120、优选60至109范围内的整数；和
34.y和z彼此独立地是60至120范围内的整数。
35.在优选实施方案中，本发明涉及高浓度辣椒素局部给药单元，其包含相对于给药
单元总重量的至少2.5重量％，优选至少5重量％的浓度的辣椒素，用于治疗神经性病状，其中
36.(a)将包含辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素局部给药单元敷用到患者的皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第一敷用时段，从而在所述第一敷用时段期间局部施用辣椒素，并且随后将它们移除；
37.(b)在所述第一敷用时段后的第w天，将包含辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第二敷用时段，从而在所述第二敷用时段期间局部施用辣椒素，并且随后将它们移除；
38.(c)任选地，在所述第二敷用时段后的第x天，将包含辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第三敷用时段，从而在所述第三敷用时段期间局部施用辣椒素，并且随后将它们移除；
39.(d)任选地，在所述第三敷用时段后的第y天，将包含辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第四敷用时段，从而在所述第四敷用时段期间局部施用辣椒素，并且随后将它们移除；并且
40.(e)任选地，在所述第四敷用时段后的第z天，将包含辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第五敷用时段，从而在所述第五敷用时段期间局部施用辣椒素，并且随后将它们移除；
41.其中
42.w和x彼此独立地为60至120、优选60至109范围内的整数；和
43.y和z彼此独立地是60至120范围内的整数。
44.根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)用于治疗神经性病状、优选神经性疼痛、更优选周围神经性疼痛。根据本发明的治疗神经性病状的进一步优选的方面涉及再生和/或恢复感觉神经纤维，将就辣椒素和/或类辣椒素的先前局部施用而言的无反应者转变为反应者，将疼痛缓解增加至相对于基线大于30％等。
45.令人惊讶地发现，通过给对辣椒素的初始局部施用无反应或反应不充分的患者(初始无反应者)继续(例如重复)局部施用辣椒素，这些患者随着时间的推移变得对辣椒素治疗有反应，即从初始无反应者转变为反应者。因此，令人惊讶地发现，尽管初始无反应，辣椒素的局部施用仍应继续，从而实现对于患者罹患的神经性病状的改善，尤其是实现神经性疼痛的缓解。
46.对初始无反应者也重复敷用为患者提供了额外的益处。在所有试验中，多于三分之一的初始无反应者在用高浓度辣椒素给药单元(贴剂)重复治疗后转变为反应者。尽管在第12个月时，对高浓度辣椒素素给药单元(贴剂)初始无反应或反应不充分的患者中的反应者比率比总体人群中的反应者比率低大约10％，但是那些初始无反应者中的反应者比率的显著增加证明了重复治疗是合理的。
47.进一步地，另外的数据表明，初始反应较低且较快地接受第二次敷用的患者，与初始反应较好且较晚地再次治疗的那些患者相比，将从第二次敷用中成比例地获益更多。
48.为了让辣椒素发挥其作用，假设trpv1受体正在起作用。如果神经不表达功能性trpv1受体，从逻辑上来说辣椒素就不能发挥其作用。因此可以合理地假设，在对辣椒素无反应的患者子集中，该受体起的作用不足以产生反应。结果令人惊讶的是，在第一次或第二
次敷用辣椒素后，不充分地表达起作用的trpv1受体的神经可以转变为充分地表达起作用的trpv1受体的神经，即使此敷用在第一次或第二次施用期间未能成功地以可获得临床反应的方式激活受体。
具体实施方式
49.用于根据本发明使用的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂含有辣椒素{即(e)-8-甲基-n-香草基-6-壬烯酰胺、反式-8-甲基-n-香草基-6-壬烯酰胺、6-壬烯酰胺、(e)-n-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基}和/或一种或多种类辣椒素。辣椒素本身有时被认为是类辣椒素。然而，出于本说明书的目的，辣椒素不是类辣椒素。
[0050]
出于本专利说明书的目的，“辣椒素和/或类辣椒素”意指(i)辣椒素或(ii)类辣椒素或(iii)辣椒素和类辣椒素，而在每种情况下，类辣椒素可以是单一类辣椒素或类辣椒素彼此的任何组合。除非另外明确说明，否则所有重量和百分比均指存在的所有辣椒素和/或类辣椒素的总量。
[0051]
类辣椒素是技术人员已知的并且可商购获得。根据本发明的优选的类辣椒素包括但不限于珠卡赛辛(zucapsaicin)(顺式辣椒素、civamide)、(6,7-)二氢辣椒素、去甲辣椒素(norcapsaicin)、去甲二氢辣椒素i(nordihydrocapsaicin i)、去甲二氢辣椒素ii(nordihydrocapsaicin ii)、高辣椒素i(homocapsaicin i)、高辣椒素ii(homocapsaicin ii)、高二氢辣椒素i(homodihydrocapsaicin i)、高二氢辣椒素ii(homodihydrocapsaicin ii)、去甲去甲辣椒素(nornorcapsaicin)、去甲去甲二氢辣椒素(nornordihydrocapsaicin)、辛酰基香草酰胺、壬酰基香草酰胺(诺香草胺(nonivamide))、癸酰基香草酰胺及它们的混合物。
[0052]
辣椒素和类辣椒素是香草胺的n-酰基衍生物，其具有不同的酰基链r，如下所示：
[0053][0054]
[0055][0056]
在一个优选的实施方案中，用于根据本发明使用的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂含有辣椒素，但基本上不含类辣椒素。
[0057]
出于本说明书的目的，“给药单元”定义为用于局部敷用到患者的皮肤上的含有高浓度辣椒素和/或类辣椒素的预定量的药物制剂。
[0058]
例如，当该药物制剂是分配装置(例如管)中提供的霜剂时，根据本发明的给药单元可以是例如从分配装置取出的预定长度的一股霜剂。预定长度的该股霜剂含有预定剂量的辣椒素和/或类辣椒素，当该股霜剂被敷用并散布于患者疼痛的皮肤上时，该辣椒素和/或类辣椒素会被部分地施用至患者。技术人员认识到各种局部系统，诸如霜剂、凝胶、膏剂和其他液体或半固体制剂可以以各种厚度敷用到皮肤，使得每个皮肤区域的敷用剂量，例如以μg/cm2表示的敷用剂量，可能会有所不同。然而，由于给药单元通常在它被移除之前在相对较短的敷用时间段(例如15至90分钟，优选30至60分钟)内敷用到皮肤上，因此这些潜在的厚度变化通常不会显著地改变辣椒素和/或类辣椒素的施用剂量。通常，在此类相对短的敷用时段内，少于100％的最初包含在给药单元中的辣椒素和/或类辣椒素将被施用，而相当大的量的辣椒素和/或类辣椒素在敷用时段结束时将连同给药单元的其余部分一起被移除。
[0059]
同样地，当药物制剂以局部贴剂的形式提供时，根据本发明的给药单元可以是任选地被切割成与治疗区域的大小和形状匹配的贴剂。所述贴剂含有预定剂量的辣椒素和/或类辣椒素，当该贴剂被敷用到患者疼痛的皮肤上时，该辣椒素和/或类辣椒素会被部分地施用至患者。
[0060]
不论药物制剂的类型(例如霜剂、凝胶、膏剂或贴剂)如何，根据本发明的一个或多个局部给药单元含有相对于给药单元的总重量的至少2.5重量％、优选至少5重量％、优选
至少6.0重量％、更优选至少7.0重量％、最优选至少或约8.0重量％的相对高浓度辣椒素和/或类辣椒素。
[0061]
在本说明书中，除非另外明确说明，否则“高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元”是指这样的给药单元，该给药单元包含相对于给药单元的总重量且相对于辣椒素和/或类辣椒素的总量的至少2.5重量％、优选至少5重量％、优选至少或约8重量％的浓度的辣椒素和/或类辣椒素。
[0062]
优选地，根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元含有的辣椒素和/或类辣椒素的量使得当该局部给药单元以规定的方式敷用到患者的皮肤时，敷用区域的浓度为至少400微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2局部给药单元，更优选至少500微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2局部给药单元，还更优选至少600微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2局部给药单元，最优选至少或约640微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2局部给药单元。
[0063]
根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元没有特别限制并且可以是任何局部系统。
[0064]
根据2018年1月的fda行业指南product title and initial u.s.approval in the highlights of prescribing information for human prescription drug and biological products—content and format附录a，术语“系统”被用于含有药物的递送系统，该系统通过扩散动力学、主动转运或其他手段控制来自该系统的药物产品的释放速率。活性是根据在陈述的时间段内来自系统的一种或多种活性成分的释放速率来界定。释放速率和药物释放的总持续时间通常出现在药品以及在容器标签和纸箱标签上，但不出现在产品标题行上。示例的系统包括宫内系统、眼系统、口腔粘膜系统、牙周系统、局部系统、经皮系统、离子电渗经皮系统和阴道系统。根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元优选地是根据此含义的“局部系统”。
[0065]
根据本发明的优选局部给药单元(局部系统)包括但不限于贴剂(例如基质贴剂、含药粘合剂贴剂、离子电渗疗法系统)、溶液、混悬剂、洗剂、搽剂、霜剂、膏剂、药膏、糊剂、凝胶(例如水凝胶、脂质凝胶、聚(乙烯醇)半固体水凝胶)、喷雾剂、气雾剂、泡沫、脂质体制剂(例如脂质体系统、脂球系统、类脂质体(niosomal)制剂、含药环糊精变形脂质体)、纳米结构化制剂(例如基于纳米结构化脂质载体(nlc)的凝胶、纳米乳液凝胶)、可生物降解的药物平台(例如由壳聚糖和瓜尔胶组成)等。
[0066]
在优选的实施方案中，根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元选自气雾剂(即局部气雾剂)、霜剂、泡沫(即局部泡沫)、凝胶(即局部凝胶)、洗剂、膏剂、糊剂、粉剂(即局部粉剂)、溶液(即局部溶液)、喷雾剂(即局部喷雾剂)、混悬剂(即局部混悬剂)、拭子和系统(即局部系统)；优选全部符合2018年1月的fda行业指南product title and initial u.s.approval in the highlights of prescribing information for human prescription drug and biological products—content and format附录a。
[0067]
根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元可以以敷用助剂，诸如浸渍纱布、浸渍擦拭物、浸渍海绵、浸渍织物(例如机织物、非织造物、针织物)的形式提供。根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元可以以敷用装置或分配装置，诸如喷雾分配器、泡沫分配器、棒、滚珠(roll-on)、平滑涂抹器(smooth-on)等的形式提供。低浓度辣椒素滚珠是可例如以商品名arth浓度辣椒素滚珠是可例如以商品名arth商购获得。
[0068]
根据本发明的优选高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元包含辣椒素和/或类辣椒素以及一种或多种选自透明质酸、表面活性剂、渗透促进剂、醇类的添加剂。这种类型的局部给药单元从us 9,956,190、us 10,085,956、us 10,206,892和us 10,583,100中已知。优选地，透明质酸是两种具有不同分子量(优选高分子量和低分子量)的透明质酸的混合物。优选地，表面活性剂是非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂优选地选自聚山梨醇酯诸如聚山梨醇酯80、rh 40(聚氧基40氢化蓖麻油)、脱水山梨糖醇酯(spans)、泊洛沙姆、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、辛醇、硬脂醇等。特别优选聚山梨醇酯80(ps 80)和聚氧基40氢化蓖麻油。优选地，渗透促进剂选自乙二醇单乙醚(dgme)、丙二醇、乙氧基二甘醇和二甲基异山梨醇。dgme和丙二醇是特别优选的。优选地，醇类选自乙醇、苯甲醇、甘油、丙醇、异丙醇、聚乙二醇、聚乙二醇等。乙基醇(乙醇)是特别优选的。
[0069]
优选地，根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元在每种情况下均是高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，其包含相对于不含防粘衬里的贴剂总重量的至少2.5重量％、优选至少5重量％、优选至少6.0重量％、更优选至少7.0重量％、最优选至少或约8.0重量％的浓度的辣椒素和/或类辣椒素。
[0070]
出于本说明书的目的，除非另外明确说明，否则“高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂”是指包含浓度为相对于不含防粘衬里的贴剂总重量的至少2.5重量％、优选至少5重量％、优选至少或约8重量％的辣椒素和/或类辣椒素的药物贴剂。
[0071]
优选地，一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂各自包括背衬层、粘合剂层和防粘衬里；并且其中辣椒素和/或类辣椒素的含量为相对于不含防粘衬里的药物贴剂总重量的至少2.5重量％、优选至少5重量％、更优选至少6.0重量％、还更优选至少7.0重量％、最优选至少或约8.0重量％。优选地，辣椒素和/或类辣椒素包含在粘合剂层(含药粘合剂)中。
[0072]
出于本说明书的目的，高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂包括背衬层、粘合剂层和防粘衬里；其中辣椒素和/或类辣椒素的含量为相对于不含防粘衬里的药物贴剂总重量的约8.0重量％，该高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂也称为“8％辣椒素和/或类辣椒素贴剂”。
[0073]
优选地，一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂是这样的皮肤贴剂，该皮肤贴剂含有至少400微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2贴剂、更优选至少500微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2贴剂、还更优选至少600微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2贴剂、最优选至少或约640微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2贴剂。
[0074]
优选地，一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂是这样的皮肤贴剂，该皮肤贴剂各自含有640微克辣椒素和/或类辣椒素每cm2贴剂并且具有280cm2(14cm x 20cm)的面积从而使得每片贴剂含有共179mg辣椒素和/或类辣椒素。优选地，每片高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂由含有活性物质的粘合剂侧和外表面背衬层组成。粘合剂侧优选地覆盖有可移除的防粘衬里。优选地，粘合剂侧由包含辣椒素和/或类辣椒素、硅酮粘合剂、二甘醇单乙醚、硅酮油和乙基纤维素的基质构成。优选地，表面背衬层由具有硅化内侧的聚乙烯对苯二甲酸酯膜构成。优选地，可移除保护层(防粘衬里)由涂有含氟聚合物的聚酯膜
构成。这种类型的高浓度辣椒素药物贴剂(8％辣椒素贴剂)可以商品名商购获得。
[0075]
优选地，根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂不是永久敷用到患者的皮肤上，而是仅持续所需的相对较短的敷用时段，以便将辣椒素和/或类辣椒素从一个或多个给药单元和贴剂中分别局部施用到患者的皮肤中。施用是局部的，辣椒素和/或类辣椒素的渗透是经皮的，并且优选不是全身性的。
[0076]
根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂优选地是一次性使用的。
[0077]
当根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)以一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂的形式提供时，优选地将所述贴剂切割成与治疗区域的大小和形状匹配。优选地，在移除防粘衬里之前对所述一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂进行切割。治疗足部时，将所述一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂优选地缠绕在每只脚的背侧、侧向和足底表面以完全覆盖治疗区域。
[0078]
优选地，将根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂敷用到患者的皮肤上持续15至90分钟、优选30至60分钟的敷用时段，并且随后将它们移除。
[0079]
优选地，将根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂敷用到最疼痛的皮肤区域(分别使用最多4个高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元和高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂)。出于本说明书的目的，将“一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂敷用到皮肤上”是指同时或基本同时分别使用1、2、3或4个高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元和高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，优选1、2、3或4个8％辣椒素和/或类辣椒素贴剂。可能需要多于单个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，因为待用高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂覆盖的患者的皮肤区域大于单个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂所能覆盖的区域。
[0080]
疼痛区域优选由医生确定并标记在皮肤上。将根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂优选地敷用到完整、无刺激、干燥的皮肤，并让它们在原位停留15至45分钟、优选30分钟的敷用时段(对于足部而言)(例如用于治疗hiv相关的神经病变、痛性糖尿病周围神经病变)以及45至75分钟、优选60分钟的敷用时段(对于其他部位而言)(例如，用于治疗带状疱疹后遗神经痛)。在高浓度药物贴剂的情况下，它们优选地首先被切割成与皮肤疼痛区域的大小和形式匹配，并且随后被敷用到皮肤上。
[0081]
出于本说明书的目的，除非另外明确说明，“敷用时段”优选地是指15至90分钟、优选30至60分钟的时段，在此期间，根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂在它们被移除之前敷用到患者的皮肤上。
[0082]
根据本发明，也考虑短于15分钟和长于90分钟的敷用时段。
[0083]
当在根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)中的辣椒素和/或类辣椒素浓度特别高，例如相对于给药单元的总重量的大于8重量％时，短于15分钟的敷用时段可能足以局部施用所需剂量的辣椒素和/或类辣椒素。
[0084]
当在根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)中的辣椒素和/或类辣椒素浓度特别低，例如相对于给药单元的总重量的低于8重量％时，可能需要长于90分钟的敷用时段以局部施用所需剂量的辣椒素和/或类辣椒素。在这些情况下，也可以考虑连续几天重复敷用几个具有相对于给药单元的总重量的低于8重量％的辣椒素和/或类辣椒素浓度的根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，每个给药单元的敷用时段为15至90分钟、优选30至60分钟。例如，考虑在连续四天的每一天敷用分配的剂量60分钟。
[0085]
根据本发明的高浓度局部给药单元(局部系统)中含有的辣椒素和/或类辣椒素旨在递送进入皮肤中。对于任何高浓度局部给药单元，来自高浓度局部给药单元(局部系统)的辣椒素和/或类辣椒素的施用剂量随敷用时段(敷用时间)变化，而根据单个制剂，释放速率可能随时间呈线性变化。单个释放速率和其他药代动力学参数可以通过本领域熟知的常规实验(活性物质溶出度和皮肤渗透测定)来确定。例如，基于(辣椒素浓度8重量％，640μg辣椒素每cm2贴剂)的体外研究，据估计大约1％的辣椒素，在一小时敷用期间，会被吸收进入皮肤的表皮层和真皮层(即约6.4μg
·
cm-2
)。
[0086]
优选地，调整敷用时段，以使得根据高浓度局部给药单元的单个特性(辣椒素和/或类辣椒素的类型、浓度，赋形剂诸如渗透促进剂，释放速率等)，在敷用时段期间实际施用的每皮肤区域的辣椒素和/或类辣椒素的剂量为至少4.0μg
·
cm-2
、更优选至少4.5μg
·
cm-2
、还更优选至少5.0μg
·
cm-2
、甚至更优选至少5.5μg
·
cm-2
、最优选至少6.0μg
·
cm-2
。
[0087]
从皮肤上移除一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元、优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂后，优选地将清洁凝胶大量敷用到治疗区域并停留至少一分钟。然后优选地用干纱布擦去清洁凝胶以从皮肤移除任何残留的辣椒素和/或类辣椒素。擦去清洁凝胶后，优选地用肥皂和水轻轻清洗该皮肤区域。合适的清洁凝胶可含有聚乙二醇300、卡波姆、纯化水、氢氧化钠、依地酸二钠和丁基羟基茴香醚。
[0088]
优选地，将根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂敷用到患者的皮肤上，使它们停留在该皮肤上持续某个敷用时段，从而在该敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除，由此作为通过所述一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元、优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂的手段局部施用辣椒素和/或类辣椒素的结果，根据vas或nrs疼痛等级量表、优选nrs疼痛等级量表，患者优选地感觉到相对于基线至少30％的疼痛缓解。从敷用时段到镇痛起效可能需要1到3周。进一步地，可能需要重复敷用根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，直到初始无反应者转变为反应者。
[0089]
在例如15至90分钟、优选30至60分钟的敷用时段后，局部施用已起效，所以优选地将根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂从皮肤上移除。当以这种方式进行时，从
皮肤上移除后，作为辣椒素和/或类辣椒素施用剂量的结果，神经性病状的治疗(诸如疼痛缓解)可持续长达60天、90天或甚至更长。
[0090]
优选地，将根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂敷用到患者的皮肤上，使它们停留在该皮肤上持续某个敷用时段，从而在该敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除，由此作为通过所述一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元、优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂的手段局部施用辣椒素和/或类辣椒素的结果，患者优选地感觉到相对于基线至少30％的疼痛缓解，持续至少4周、更优选至少6周，还更优选至少8周。由于从敷用时段到镇痛起效可能需要1至3周，因此疼痛缓解期不一定在敷用时段后立即开始。
[0091]
根据本发明的一个或多个另外的高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元，优选一个或多个另外的高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂的随后敷用可优选地在2至4个月后、优选地在2个月后或3个月后，例如每60天或每90天重复。
[0092]
在一个优选的实施方案中，根据本发明的一个或多个另外的高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元，优选一个或多个另外的高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂的随后敷用在2至3个月后、优选地在少于90天后、更优选在少于84天后，还更优选在2个月后，例如每60天重复。令人惊讶地发现，当根据本发明的一个或多个另外的高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元的随后敷用以较短的间隔(优选在每种情况下，在先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素后不迟于89天，或不迟于88天，或不迟于87天，或不迟于86天，或不迟于85天，或不迟于多于84天，或不迟于83天，或不迟于82天，或不迟于81天；更优选不迟于80天，或不迟于79天，或不迟于78天，或不迟于77天，或不迟于76天，或不迟于75天，或不迟于74天，或不迟于73天，或不迟于72天，或不迟于71天；还更优选不迟于70天，或不迟于69天，或不迟于68天，或不迟于67天，或不迟于66天，或不迟于65天，或不迟于64天，或不迟于63天，或不迟于62天，或不迟于61天，或不迟于60天)进行时，反应率可相对增加。
[0093]
在一个特别优选的实施方案中，可以通过每90天的随后敷用来重复治疗，如由疼痛的持续性或复发所保证的。对于个别患者，优选地考虑在少于90天后进行再治疗。优选地发现治疗之间的最小间隔为60天。
[0094]
根据本发明还考虑两个连续敷用时段之间的时间跨度可以变化，尤其是可以在整个治疗时段的过程中增加。例如，在一个优选的实施方案中，第一敷用时段和第二敷用时段之间的时间跨度小于90天、优选小于84天、更优选约2个月，例如60天，而第二敷用时段和第三敷用时段之间的随后时间跨度为约3个月，例如90天。
[0095]
根据本发明还考虑两个连续敷用时段之间的时间跨度可以由患者根据个体疼痛感觉来确定。
[0096]
当重复敷用时，所述一个或多个另外的高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元，优选高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂优选地被敷用到患者皮肤的同一疼痛区域，在该区域中先前(即2至4个月前)也敷用过所述一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂。
[0097]
虽然目前对高浓度局部辣椒素和/或类辣椒素的使用没有限制，对那些初始对治疗无反应的患者也是如此，到目前为止，在该亚组患者中重复治疗没有表现出任何改善。
[0098]
根据本发明考虑可以用局部麻醉剂(例如局部利多卡因(4％)，或局部利多卡因(2.5％)/丙胺卡因(2.5％))对患者疼痛皮肤的治疗区域进行预治疗，或者可以在敷用根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂之前，向患者施用口服镇痛剂(例如50mg曲马多)，以减少潜在的敷用相关的不适。局部麻醉剂优选地被敷用成覆盖整个治疗区域和周围1至2cm。优选地在敷用所述一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂之前移除局部麻醉剂。
[0099]
优选地，根据本发明的高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)被用于增加神经性病状的治疗的反应者比率。已惊讶地发现，初始反应较低且较快地接受第二次敷用的患者，与初始反应较好且较晚地再次治疗的那些患者相比，将从随后的敷用中成比例地获益更多。这一发现揭示了一种新的临床状况。当患者在第一次敷用间隔后反应不足时，可以有意地降低w，即可以缩短第一次敷用和第二次敷用之间的时间间隔，因为较早的再治疗将会提高反应率。
[0100]
在根据本发明的方案的优选实施方案中，w是在以下范围内的整数：
[0101]
(i)60至109；优选60至91，或60至90，或60至89，或60至85，或60至84，或60至83，或60至69，或60至68，或60至67，或60至64，或60至63，或60至62；或者正好是60；
[0102]
(ii)62至109；优选62至91，或62至90，或62至89，或62至85，或62至84，或62至83，或62至69，或62至68，或62至67，或62至64，或62至63；
[0103]
(iii)63至109；优选63至91，或63至90，或63至89，或63至85，或63至84，或63至83，或63至69，或63至68，或63至67，或63至64；
[0104]
(iii)64至109；优选64至91，或64至90，或64至89，或64至85，或64至84，或64至83，或64至69，或64至68，或64至67；
[0105]
(iv)67至109；优选67至91，或67至90，或67至89，或67至85，或67至84，或67至83，或67至69，或67至68；
[0106]
(v)68至109；优选68至91，或68至90，或68至89，或68至85，或68至84，或68至83，或68至69；
[0107]
(vi)69至109；优选69至91，或69至90，或69至89，或69至85，或69至84，或69至83；
[0108]
(vii)83至109；优选83至91，或83至90，或83至89，或83至85，或83至84；
[0109]
(viii)84至109；优选84至91，或84至90，或84至89，或84至85；
[0110]
(ix)85至109；优选85至91，或85至90，或85至89；
[0111]
(x)89至109；优选89至91，或89至90；
[0112]
(xi)90至109；优选90至91；或者
[0113]
(xii)91至109。
[0114]
在根据本发明的方案的优选实施方案中，w独立地是在以下范围内的整数：
[0115]
(i)60至109；优选60至91，或60至90，或60至89，或60至85，或60至84，或60至83，或60至69，或60至68，或60至67，或60至64，或60至63，或60至62；或者正好是60；
[0116]
(ii)62至109；优选62至91，或62至90，或62至89，或62至85，或62至84，或62至83，或62至69，或62至68，或62至67，或62至64，或62至63；
[0117]
(iii)63至109；优选63至91，或63至90，或63至89，或63至85，或63至84，或63至83，
或63至69，或63至68，或63至67，或63至64；
[0118]
(iii)64至109；优选64至91，或64至90，或64至89，或64至85，或64至84，或64至83，或64至69，或64至68，或64至67；
[0119]
(iv)67至109；优选67至91，或67至90，或67至89，或67至85，或67至84，或67至83，或67至69，或67至68；
[0120]
(v)68至109；优选68至91，或68至90，或68至89，或68至85，或68至84，或68至83，或68至69；
[0121]
(vi)69至109；优选69至91，或69至90，或69至89，或69至85，或69至84，或69至83；
[0122]
(vii)83至109；优选83至91，或83至90，或83至89，或83至85，或83至84；
[0123]
(viii)84至109；优选84至91，或84至90，或84至89，或84至85；
[0124]
(ix)85至109；优选85至91，或85至90，或85至89；
[0125]
(x)89至109；优选89至91，或89至90；
[0126]
(xi)90至109；优选90至91；或者
[0127]
(xii)91至109。
[0128]
在根据本发明的方案的优选实施方案中，
[0129]
w是60至109，优选60至89，更优选60至83范围内的整数；和
[0130]
x是60至109，优选60至89，更优选60至83范围内的整数。
[0131]
在根据本发明的方案的优选实施方案中，
[0132]
(i)w和x的平均值在60.0至68.0或69.0至83.0的范围内；
[0133]
(ii)w、x和y的平均值在60.0至68.0，或69.0至83.0的范围内；或
[0134]
(iii)w、x、y和z的平均值在60.0至68.0，或69.0至83.0的范围内。
[0135]
在根据本发明的方案的优选实施方案中，w《x。
[0136]
在根据本发明的方案的优选实施方案中，y和z彼此独立地是60至110范围内的整数。
[0137]
在根据本发明的方案的优选实施方案中，对先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素后未感觉到相对于基线至少30％的疼痛缓解的患者进行治疗。根据该实施方案，根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂可用于治疗在先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素后未感觉到相对于基线至少30％的疼痛缓解(根据vas或nrs疼痛等级量表、优选nrs疼痛等级量表)的患者的神经性病状。辣椒素和/或类辣椒素的先前局部施用可能主要是通过能够局部施用辣椒素和/或类辣椒素的任何合适的药物制剂来实现的。然而，优选地，辣椒素和/或类辣椒素的先前局部施用也通过如本文所述的根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，优选8％辣椒素和/或类辣椒素贴剂但先前(尚)未成功，因此患者根据vas或nrs疼痛等级量表，优选nrs疼痛等级量表，未感觉到相对于基线至少30％的疼痛缓解。常规而言，在此种情况下，治疗通常会由于缺乏效率而被终止。然而，根据本发明，通过再次使用根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，优选8％辣椒素和/或类辣椒素贴剂继续治疗，从而将初始无反应者转变为反应者。
[0138]
出于本说明书的目的，在先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素后未感觉到相对于基线至少30％的疼痛缓解的患者，也称为“初始无反应者”。
[0139]
由于疼痛缓解起效可能在通过敷用根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元(局部系统)，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，优选一个或多个8％贴剂来局部施用辣椒素和/或类辣椒素后，例如1至3周后延迟发生，因此优选地在局部施用后4周(28天)确定相对于基线的疼痛缓解。
[0140]
出于本说明书的目的，与现有文献和指南一致，“反应者”被定义为根据数字疼痛等级量表(nrs)或疼痛视觉模拟量表(vas)达到相较于基线降低30％的那些患者。相反地，“无反应者”被定义为根据此类等级量表未达到相较于基线降低30％的那些患者。根据本发明，测量慢性疼痛治疗的持续治疗效果的时间点可以在12周后。这个时间点是常规的，并且符合ema疼痛指南(2016年12月15日ema/chmp/970057/2011人用医药产品委员会(chmp))。然而，通常更频繁地评估疼痛等级，并且因此评估患者是反应者还是无反应者的时间点优选地是在先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素后8周。
[0141]
优选地，对于先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素，患者是选自完全无反应者和反应不充分者的初始无反应者。
[0142]
出于本说明书的目的，“完全无反应者”是在先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素后，优选地在通过如本文所述的根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂的手段初始局部施用辣椒素和/或类辣椒素后未感觉到任何疼痛缓解或甚至经历疼痛加剧(优选地根据nrs疼痛等级量表)的患者。
[0143]
出于本说明书的目的，“反应不充分者”是在先前局部施用辣椒素和/或类辣椒素后，优选地在通过如本文所述的根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂的手段初始局部施用辣椒素和/或类辣椒素后感觉到一定程度的但相对于基线小于30％的疼痛缓解(优选地根据nrs疼痛等级量表)的患者。
[0144]
根据参考koltzenburg m，mcmahon s，tracey i，turk dc(编)wall and melzack’s textbook of pain.第6版，saunders，imprint of elsevier ltd.，isbn 978-0-7020-4059-7的ema疼痛指南，疼痛强度(pi)仍然是镇痛药物功效的关键量度。在疼痛等级量表中，视觉模拟量表(vas)、数字等级量表(nrs)和语言等级量表(vrs)已被广泛使用和验证。vas是表示“无痛”至“可想象的最严重的疼痛”的10cm线上的连续变量，而nrs是利用从0到10的数字描述疼痛水平的离散变量(j.t.farrar等人pain 2001；94:149
–
58)。出于实际考虑，后者是最常用的量表。vrs由一系列口头疼痛描述词组成，已被证明与vas或nrs相比，对检测pi的变化缺乏敏感性。
[0145]
出于本说明书的目的，“反应者”被定义为报告根据vas或nrs疼痛等级量表(优选nrs疼痛等级量表)相对于基线降低30％的人。
[0146]
下文定义的优选的施用方案通常包括同时和/或重复敷用根据本发明的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元，通常多于单个的高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂。因此，为了将这些优选的施用方案付诸实践，使用根据本发明的多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素给药单元，优选多个高浓度药物贴剂，优选多个8％辣椒素和/或类辣椒素贴
剂。
[0147]
本发明还考虑了辣椒素和/或类辣椒素在以下方面的用途：制造用于根据这样的方案治疗神经性病状，优选神经性疼痛的包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，更优选8％辣椒素和/或类辣椒素贴剂，在该方案中：(a)将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到患者的皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第一敷用时段，从而在所述第一敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；(b)在所述第一敷用时段后的第w天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第二敷用时段，从而在所述第二敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；并且(c)任选地，在所述第二敷用时段后第x天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第三敷用时段，从而在所述第三敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；其中w和x彼此独立地为60至109范围内的整数。
[0148]
同样地，本发明还考虑了用于根据这样的方案通过包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元，优选一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素药物贴剂，更优选8％辣椒素和/或类辣椒素贴剂的手段治疗神经性病状，优选神经性疼痛的方法，在该方案中：(a)将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到患者的皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第一敷用时段，从而在所述第一敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；(b)在所述第一敷用时段后的第w天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第二敷用时段，从而在所述第二敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；并且(c)任选地，在所述第二敷用时段后第x天，将包含辣椒素和/或类辣椒素的一个或多个高浓度辣椒素和/或类辣椒素局部给药单元敷用到所述患者的所述皮肤上，使它们停留在所述皮肤上持续第三敷用时段，从而在所述第三敷用时段期间局部施用辣椒素和/或类辣椒素，并且随后将它们移除；其中w和x彼此独立地为60至109范围内的整数。
[0149]
优选地，神经性病状的治疗是为了缓解神经性疼痛、优选周围神经性疼痛。
[0150]
优选地，神经性疼痛选自由以下组成的组：痛性糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛、化疗引起的神经性疼痛、hiv相关神经病变、小纤维神经病变、慢性特发性轴突多发性神经病变、创伤后神经性疼痛和手术后神经性疼痛。在一个特别优选的实施方案中，神经性病状的治疗是为了缓解神经性疼痛，该神经性疼痛选自由以下组成的组：带状疱疹后遗神经痛、化疗引起的神经性疼痛、hiv相关神经病变、小纤维神经病变、慢性特发性轴突多发性神经病变、创伤后神经性疼痛和手术后神经性疼痛。
[0151]
优选地，神经性病状的治疗是为了再生和/或恢复感觉神经纤维。
[0152]
优选地，神经性病状的治疗是为了将就辣椒素和/或类辣椒素的先前局部施用而言的无反应者转变为反应者。
[0153]
优选地，神经性病状的治疗是为了将疼痛缓解增加至优选根据nrs疼痛等级量表相对于基线大于30％、优选相对于基线至少60％。
[0154]
实施例
[0155]
以下实施例进一步说明了本发明，但不应被解释为限制其范围。
[0156]
在为期52周的两项选定试验中，将高浓度辣椒素贴剂敷用到足部30分钟或其他身体区域60分钟。所有患者均被诊断为患有周围神经性疼痛。初始无反应者被定义为从基线至基线后3个月根据数字疼痛等级量表具有小于30％降低的患者。反应者被定义为在预定时间点(第6、9和12个月)根据数字疼痛等级量表达到≥30％降低的患者。
[0157]
实施例1：
[0158]
所有患者均被诊断为患有非糖尿病周围神经性疼痛。每9-12周允许使用重复治疗。
[0159]
在第3个月，有76.6％接受了高浓度辣椒素贴剂治疗的患者(n＝306)未达到反应者标准(n＝168)。在这168名患者中，有115名(68％)在12个月时仍处于试验中。值得注意的是，在最初的试验人群中，有174名患者(56.9％)在12个月时仍处于试验中。在初始无反应者(n＝115)中，57.3％的患者至少接受过4次高浓度辣椒素贴剂的敷用。总体而言，在第12个月，有33.9％的初始无反应者已变成治疗反应者，而总体人群的43.7％可归类为反应者。
[0160]
结果汇总于下表中。在每种情况下，仅纳入接受了第二次敷用的受试者；*从第一次敷用到第一次再敷用的时间。概述了相对于基线的变化百分比：如果基线评分为10并且疼痛降低至7(根据10分nrs量表)，则相对于基线的变化将是-3，即％相较于基线的变化为-30％。平均值是样品中受试者的相较于基线的平均变化百分比。中位数是表示有一半受试者的降低％低于指示值，并且一半受试者的降低％高于指示值的值。q1和q3分别表示25％和75％的患者的值低于提到的降低值％)。最小值-最大值是最大降低和最小降低(如果数字为正，则为最大增加)。95％ci是平均值周围的95％置信区间：
[0161]
a)基线nrs疼痛等级评分：
[0162][0163]
[0164][0165][0166][0167]
[0168][0169]
b)第一次和第二次敷用后受试者的反应-与基线相比，nrs疼痛等级评分降低30％：
[0170][0171][0172]
[0173][0174][0175][0176][0177]
c)第一次和第二次敷用后受试者的反应-与基线相比，nrs疼痛等级评分降低2分：
[0178][0179][0180][0181]
[0182][0183][0184]
d)第一次和第二次敷用后nrs疼痛等级评分相对于基线的变化百分比：
[0185][0186]
[0187][0188]
[0189][0190][0191]
[0192][0193]
e)第一次和第二次敷用后nrs疼痛等级评分相对于基线的变化百分比：
[0194]
[0195][0196]
[0197][0198]
[0199][0200]
[0201][0202]
实施例2：
[0203]
所有患者均被诊断为患有痛性糖尿病周围神经病变。允许使用重复治疗，治疗间隔至少8周。
[0204]
在第3个月，有48.6％接受了高浓度辣椒素贴剂的初始治疗的患者(n＝313)未达到反应者标准(n＝152)。在这152名患者中，有127名患者(即83.5％)在12个月时仍在试验中，而在总体人群中，有250名(79.9％)患者仍在试验中。在接受重复敷用的初始无反应者中，有80.2％在第12个月接受了至少4次敷用。在第12个月，有45.7％仍在试验中的初始无反应者(n＝127)已变成治疗反应者，而总体人群的58％可归类为反应者。58％是指第12个月时的总体人群，考虑到并非所有患者都在整个12个月内留在试验中，并且其中一些可能随着时间的推移失去反应。
[0205]
对最佳重复治疗间隔的另一项研究显示，治疗间隔较短(《84天)的组中第一次敷用后有反应(定义为根据数字疼痛等级量表(nrs)相较于基线降低30％)的受试者百分比与治疗间隔≥84
–
《110天或≥110天的其他亚组(反应者比率分别为26.9％和42.3％)相比较低(21.6％)，说明治疗间隔最短的组包括更多的无反应者。在临床实践中，具有较小治疗益处的患者会较早进行再治疗(即治疗之间的间隔较短)是合乎逻辑的，因为延迟对此类患者的治疗将意味着他们将在较长时间段内处于疼痛状态。然而，在第二次敷用后，治疗间隔较短的两组(《84天和≥84
–
《110天)的反应者比率分别增加至30.6％和35.8％。
[0206]
换句话说，反应者比率在治疗间隔＜84天的组中增加了41.7％，而在间隔≥84
–
《110天的组中增加了33.1％。这一结果也支持反应者比率可以随着重复敷用而增加。
[0207]
如以上实施例1和2所证实，对初始无反应者也重复敷用为患者提供了额外的益处。在所有试验中，多于三分之一的初始无反应者在用高浓度辣椒素贴剂重复治疗后转变为反应者。尽管在第12个月时，对高浓度辣椒素贴剂初始无反应的患者中的反应者比率比总体人群中的反应者比率低大约10％，但那些初始无反应的患者中的反应者比率显著增加＞30％，证明重复治疗是合理的。