一种酚类甾体化合物的合成方法及其应用

1.本发明涉及药物化学领域。具体地，本发明涉及一种酚类甾体化合物的合成方法及其应用。


背景技术：

2.随着1932年甾体结构的阐明以及1939年马萘雌甾酮的化学合成，开发人工合成甾体的方法逐渐受到关注。如今，被fda审批通过的甾体药物已经超过100种，它们有广泛的药用价值，既可以治疗癌症、心脏病和颅脑损伤，又可以消炎止痛，还可以作为口服避孕药。可以说，这类药物已成为研究最广泛且最成功的天然产物衍生药物。然而，甾体的有机合成也存在瓶颈，这对研究人员探索新颖分子的药物价值造成了限制。
3.甾体药物的早期工业生产为半合成，即通过化学方法把现有的天然甾体转化成高价值药物。例如，默克公司将胆汁酸转化成可的松，以及marker降解法将薯蓣皂素转化为睾酮、雌酚酮、雌二醇、黄体酮或者可的松。然而，甾体化合物中含萘环结构的天然产物较少，其合成报道也较少。
4.天然产物myrmenaphtol a是第一个分离得到的含萘环结构的类固醇类海洋天然产物。结构上具有独特的萘环骨架，a环氧化态位于c2位。萘环结构在天然甾体化合物中极其罕见，目前为止文献中对于甾体类化合物中萘环骨架的构筑方法主要有(1)由已知的非萘环骨架的甾体天然产物通过ddq氧化或pd/c氢化；(2)通过与自身含有萘环结构的化合物偶联；(3)通过酸催化的傅克烷基化反应，但是文献中的合成均集中在a环c3位氧化的产物；(4)利用金催化发生分子内[3 2]环化构筑萘环结构，该方法利用贵金属催化不适用于克级规模制备；(5)利用金属ti催化构筑萘环骨架，该方法底物不具有普适性。总之，文献报道的方法或利用贵金属或不具有普适性。因此，发展高效的萘环骨架构建的方法对甾体天然产物合成具有重要意义。


技术实现要素：

[0005]
在本发明第一方面，提供了一种酚类甾体化合物的合成方法，其特征在于，其包括如下步骤：
[0006]
b)在非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂的作用下，化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；
[0007]
c)在极性溶剂或极性溶剂与非质子性溶剂的混合液中，在金属ni催化剂和配体的作用下，在金属化合物或有机碱的作用下，化合物4与化合物5进行脱羧偶联反应得到化合物6；
[0008]
d)在非质子性溶剂中，在酸和氧气的作用下，化合物6进行关环反应得到甾体化合物7；
[0009][0010]
其中，
[0011]
为ch-h、c＝o、ch-oh或c＝chch3，优选为c＝o；
[0012]
r2和r3各自独立地为h或or’；r’选自下组：h、c
1-c4烷基、c
2-c4酰基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
1-c4烷基-c
6-c
10
芳基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；
[0013]
并且，r2和r3不同时为h；
[0014]
各个x1各自独立地为h、cl；
[0015]
x2为cl、br、i或b(oh)2。
[0016]
在部分实施方式中，
[0017]
步骤b)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；
[0018]
和/或，步骤b)中，所述的非质子性溶剂与化合物2的体积摩尔比为10～30l：0.8-1.2mol；
[0019]
和/或，步骤b)中，所述的催化剂为二甲氨基吡啶(dmap)；
[0020]
和/或，步骤b)中，所述的催化剂与化合物2的摩尔比为0.01～0.5：0.8-1.2；
[0021]
和/或，步骤b)中，所述的缩合剂选自下组：n,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、二环己基碳二亚胺(dcc)；较佳地，所述的缩合剂与化合物2的摩尔比为1～3：0.8-1.2；
[0022]
和/或，步骤b)中，所述的化合物3为n-羟基邻苯二甲酰亚胺(nhpi)、n-羟基四氯邻苯二甲酰亚胺(tcnhpi)；较佳地，所述的化合物3与化合物2的摩尔比为1～3：0.8-1.2；
[0023]
和/或，步骤b)中，所述的缩合反应温度为0～80℃，优选为10～50℃。
[0024]
在部分实施方式中，
[0025]
步骤c)中，所述的极性溶剂选自下组：亚砜类极性溶剂、酰胺类极性溶剂，或其组合；较佳地，所述的亚砜类极性溶剂为二甲基亚砜(dmso)，且所述的酰胺类极性溶剂选自下组：n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n'-二甲基乙酰胺(dmac)；
[0026]
和/或，步骤c)中，所述的极性溶剂与化合物4的体积摩尔比为5～20l：0.8-1.2mol；
[0027]
和/或，步骤c)中，所述的非质子性溶剂选自下组：醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；
[0028]
和/或，步骤c)中，当使用极性溶剂和非质子性溶剂的混合液时，所述的极性溶剂与非质子性溶剂的体积比为1:5～10；
[0029]
和/或，步骤c)中，所述的极性溶剂与非质子性溶剂混合液与化合物4的体积摩尔比为10～50l：0.8-1.2mol；
[0030]
和/或，步骤c)中，所述的金属ni催化剂选自下组：nicl2·
6h2o、nibr2·
dme、或nibr2·
diglyme；较佳地，所述的金属ni催化剂与化合物4的摩尔比为0.05～0.5：0.8-1.2；
[0031]
和/或，步骤c)中，所述的配体选自下组：2,6-二叔丁基联吡啶、联吡啶、2,6-二苯基基联吡啶、4,7-二苯基-1,10-菲罗啉；较佳地，所述的配体与化合物4的摩尔比值为0.05～0.5；
[0032]
和/或，步骤c)中，所述的金属化合物选自下组：金属锌、金属锰；较佳地，在所述的反应中，金属化合物与化合物4的摩尔比为0～0.5：0.8-1.2；
[0033]
和/或，步骤c)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、三丁基胺、n,n-二异丙基乙胺，或其组合；较佳地，在所述的反应中，有机碱与化合物4的摩尔比为0～20：0.8-1.2；和/或，步骤c)中，所述的化合物5与化合物4的摩尔比为1～4：0.8-1.2；
[0034]
和/或，步骤c)中，所述的脱羧偶联反应温度为为0～100℃，优选为20～80℃。
[0035]
在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当x2为cl、br、i时，金属化合物与化合物4的摩尔比为0.05～0.5：0.8-1.2。
[0036]
在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当x2为b(oh)2，时，反应中不加入金属化合物。
[0037]
在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当x2为b(oh)2时，有机碱与化合物4的摩尔比为10～20：0.8-1.2。
[0038]
在另一优选例中，在所述的步骤c)中，当x2为cl、br、i时，反应中不加入有机碱。
[0039]
在部分实施方式中，
[0040]
步骤d)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；其与化合物6的体积摩尔比为10～50l/0.8-1.2mol；
[0041]
和/或，步骤d)中，所述的酸选自下组：hcl、hclo4、ptsa.h2o、ticl4或ppa，更优选为ppa；较佳地，所述的酸与化合物6的摩尔比值为0.1～5：0.8-1.2；
[0042]
和/或，步骤d)中，所述的关环反应的温度为50～120℃，更优选为80～120℃；
[0043]
和/或，步骤d)中，所述的关环反应的时间为1～10小时；优选为5～10小时。
[0044]
在另一优选例中，在所述的步骤d)中，当所述的酸为ppa时，其与化合物6的质量摩尔比为0.1～1g：0.8-1.2mmol；更优选为0.6～1g：0.8-1.2mmol。
[0045]
在部分实施方式中，所述方法还包括：通过如下步骤a)制备式2化合物：
[0046]
a)在醇类溶剂和水中，在碱作用下，化合物1进行水解反应，得到水解产物；然后加入非质子性溶剂，在氧化剂作用下，进行氧化反应得到化合物2；
[0047][0048]
其中，r1的定义如前中所述。
[0049]
在部分实施方式中，
[0050]
步骤a)中，所述的醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，或其组合；
[0051]
和/或，步骤a)中，所述的醇类溶剂与水的体积比为1～3：0.8-1.2；
[0052]
和/或，步骤a)中，所述的醇类溶剂与水混合液与化合物1的体积摩尔比值为1～5l：0.8-1.2mol；
[0053]
和/或，步骤a)中，所述的碱选自下组：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠，或其组合；较佳地，所述的碱与化合物1的质量比为1～3：0.8-1.2；
[0054]
和/或，步骤a)中，所述的水解反应的温度为25～80℃，优选为50～80℃；
[0055]
和/或，步骤a)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；
[0056]
和/或，步骤a)中，所述的非质子性溶剂与化合物1的体积比为1～20l：0.8-1.2mol；
[0057]
和/或，步骤a)中，所述的氧化剂选自下组：琼斯试剂、氯铬酸吡啶盐(pcc)、重铬酸吡啶盐(pdc)；较佳地，氧化剂与化合物1的摩尔比为1:1～3:1；
[0058]
和/或，步骤a)中，所述的氧化反应的温度为0～50℃，优选为0～25℃。
[0059]
在部分实施方式中，还包括步骤：
[0060]
e)在非质子性溶剂中，在脱保护剂的作用下，化合物7进行脱保护反应得到酚类甾体化合物8；
[0061][0062]
其中，r1的定义如前中所述；
[0063]
r2和r3各自独立地为h或or’；r’选自下组：c
1-c4烷基、c
2-c4酰基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
1-c4烷基-c
6-c
10
芳基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；且r2和r3不同时为h；
[0064]
r4、r5各自独立地为h或oh；且r4和r5不同时为h。
[0065]
在部分实施方式中，
[0066]
步骤e)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；较佳地，所述的非质子性溶剂与化合物7的体积摩尔比值为10～50l：0.8-1.2mol；
[0067]
和/或，步骤e)中，所述的脱保护剂为碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氟化铵、三溴化硼；较佳地，所述的脱保护剂与化合物7的摩尔比为1～5：0.8-1.2；
[0068]
和/或，步骤e)中，所述的脱保护反应的温度为0～100℃。
[0069]
在本发明的第二方面，提供了一种天然产物myrmenaphtol a的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0070]
i)在非质子性溶剂中，在碱的作用下，化合物7与化合物9进行wittig反应得到化合物10；其中，所述的化合物7是通过如本发明第一方面所述的方法制备的；
[0071]
且所述的方法还包括：用所述的化合物10制备天然产物myrmenaphtol a。
[0072]
在部分实施方式中，
[0073]
在步骤i)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；其与化合物7的体积摩尔比为体积摩尔比值为10～50l：0.8-1.2mol；
[0074]
和/或，步骤i)中，所述的碱选自下组：叔丁醇钾、叔丁醇钠、khmds、nahmds、lihmds、nah；较佳地，所述的碱与化合物7的摩尔比为1～6：0.8-1.2；
[0075]
和/或，步骤i)中，所述的化合物9与化合物7的摩尔比为1～6：0.8-1.2；
[0076]
和/或，步骤i)中，所述的wittig反应的温度为20～100℃，优选为50～100℃；
[0077]
在部分实施方式中，所述的化合物7制备天然产物myrmenaphtol a通过如下步骤进行：
[0078]
ii)在非质子性溶剂中，在氧化剂的作用下，化合物10进行烯丙位氧化反应得到中间体，然后在非质子性溶剂中，在氧化剂的作用下，中间体进行烯丙位羟基氧化反应，得到化合物11；
[0079]
iii)在非质子性溶剂中，在碱和氧化剂的作用下，化合物11进行羰基α位引入羟基的反应得到化合物12；
[0080]
iv)在非质子性溶剂中，在氧化剂的作用下，化合物12进行烯醇异构化反应得到化合物13；
[0081]
v)在非质子性溶剂或醇类溶剂中，在脱保护剂的作用下，化合物13进行脱保护反应得到天然产物myrmenaphtol a；
[0082][0083]
其中，
[0084]
r2的定义如前所述；
[0085]
x为cl、br、i。
[0086]
在部分实施方式中，
[0087]
步骤ii)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂、环烷烃类溶剂，或其组合；其与化合物10的体积摩尔比值为体积摩尔比值为10～50l：0.8-1.2mol；
[0088]
和/或，步骤ii)中，所述的烯丙位氧化反应的氧化剂选自下组：seo2/t-buooh、pcc、pdc；较佳地，所述的氧化剂与化合物10的摩尔比值为0.5～8：0.8-1.2；
[0089]
和/或，步骤ii)中，所述的烯丙位氧化反应的温度为0～80℃，优选为15～50℃；
[0090]
和/或，步骤ii)，所述的烯丙位羟基氧化反应的氧化剂选自下组：琼斯试剂、戴斯-马丁试剂、二氧化锰；其与化合物10摩尔比值为2～20：0.8-1.2；优选为5～10：0.8-1.2；
[0091]
和/或，步骤ii)中，所述的烯丙位羟基氧化反应的温度为0～80℃，更优选为0～50℃；
[0092]
和/或，步骤iii)中，所述的非质子性溶剂选自下组：卤代烃类、醚类、芳烃类、环烷烃类溶剂，或其组合；其与化合物11的体积摩尔比为6～20l：0.8-1.2mol；
[0093]
和/或，步骤iii)中，所述的氧化剂选自下组：davis试剂、氧气；其与化合物11的摩尔比为1～3：0.8-1.2；
[0094]
和/或，步骤iii)中，所述的碱为khmds、nahmds、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂(lda)；其与化合物11的摩尔比为1～3：0.8-1.2；
[0095]
和/或，步骤iii)中，所述的氧化反应的温度优选为-20～50℃，优选为-15～25℃；
[0096]
和/或，步骤iv)中，所述的非质子性溶剂为卤代烃类、醚类、酮类、芳烃类和环烷烃类溶剂中的一种或多种；其与化合物12的体积摩尔比为6～20l：0.8-1.2mol；
[0097]
和/或，步骤iv)中，所述的氧化剂选自下组：swern试剂、琼斯试剂、pdc、pcc、戴斯-马丁试剂；其与化合物12的摩尔比为2～20：0.8-1.2；优选为5-10：0.8-1.2；
[0098]
和/或，步骤iv)中，所述的氧化反应的温度优选为-78～80℃，优选为-78～25℃；
[0099]
和/或，步骤v)中，所述的非质子性溶剂为卤代烃类、醚类、芳烃类和环烷烃类溶剂中的一种或多种；其与化合物13的体积摩尔比为10～50l：0.8-1.2mol；
[0100]
和/或，步骤v)中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种；其与化合物13的体积摩尔比为10～30l：0.8-1.2mol。
[0101]
和/或，步骤v)中，所述的脱保护剂为碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、四丁基氟化铵、三溴化硼；其与化合物13的摩尔比为1～5：0.8-1.2；
[0102]
和/或，步骤v)中，所述的脱保护反应的温度为0～100℃。
[0103]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0104]
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一种酚类甾体化合物的合成方法，以及其在合成天然产物中的应用。在此基础上完成了本发明。
[0105]
定义
[0106]
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0107]
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：c1～c8烷基、c3～c8环烷基、c1～c8烷氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、c1～c
10
醛基、c2～c6酰基、c2～c
10
酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、c1～c
10
烷基、氰基、羟基、硝基、c3～c8环烷基、c1～c8烷氧基、氨基。
[0108]
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为r构型或s构型，或r构型和s构型的混合物。
[0109]
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如c
1-c6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
[0110]
如本文所用，术语“烷氧基”是指具有烷基-氧基结构的基团。例如，“c
1-c6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
[0111]
如本文所用，术语“杂环基”或者“杂环烷基”是指具有特定的环原子数(如3-10个环原子)的，且其中1-3个原子为选自n、s和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环或多环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
[0112]
如本文所用，术语“芳基”是指具有特定的碳原子数的环状芳香性基团。例如，“c
6-c
10
芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基，或类似基团。
[0113]
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有特定的环原子数，且其中1-3个原子为选自n、s和o的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。例如，“5-12元杂芳基”是指具有5-12个碳原子的杂芳基，例如吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基或类似基团。
[0114]
如本文所用，术语“酰基”指具有特定碳原子数的-c(＝o)r基团。例如，c2-6酰基是指具有2至6个碳原子的-c(＝o)r基团，如-c(＝o)ch3、-c(＝o)c2h5、-c(＝o)c3h7、-c(＝o)c4h9，或类似基团。
[0115]
如本文所用，术语“酯基”指具有特定碳原子数的r-o-c(＝o)-基团。例如，c2-6酰基是指具有2至6个碳原子的r-o-c(＝o)-基团，如-c(＝o)och3、-c(＝o)oc2h5、-c(＝o)oc3h7、-c(＝o)oc4h9，或类似基团。
[0116]
如本文所用，术语“烯基”是指具有特定碳原子数的烯基，包括直链或支链的烯基。例如c
2-c6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
[0117]
如本文所用，术语“炔基”是指具有特定碳原子数的炔基，包括直链或支链的炔基。例如c
2-c6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
[0118]
如本文所用，术语“胺基”指具有0～6个碳原子的-nr1r2基团，如-nh2，-nhch3，-nhc(＝o)ch3、-nhch2ch3、-n(ch3)2，或类似基团。本文中，胺基意在包括氨基，即-nh2。
[0119]
如本文所用，术语“酰胺基”指具有特定碳原子数碳原子的-c(＝o)nr1r2基团，如-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)n(ch3)2，或类似基团。
[0120]
如本文所用，术语“磺酰胺基”指具有特定碳原子数的-s(＝o)2nr1r2基团。例如c
1-c6磺酰胺基是指具有1至6个碳原子的磺酰胺基，如-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2，或类似基团。
[0121]
如本文所用，术语“卤素”指f、cl、br和i。
[0122]
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体和(z)、(e)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
[0123]
术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1h-吲唑与2h-吲唑、1h-苯并[d]咪唑与3h-苯并[d]咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
[0124]
在本文中，形如“c1～c6”，表示该基团可以具有1个至6个碳原子，例如1个、2个、3个、4个、5个或6个。
[0125]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0126]
实施例
[0127]
以下实施例中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
[0128]
下面实施例中，calcd for是指计算值，found是指实际值。
[0129]
实施例1化合物2a的合成
[0130][0131]
将化合物1a(5.0g,22.52mmol)加入反应瓶中，再加入氢氧化钾(1.5g,27.03mmol,1.2equiv)，加入13.5ml水和13.5ml乙醇溶解，80℃下反应3h左右，tlc检测原料消失，旋干溶剂，补加水溶解，再旋干，重复三次，尽可能除去乙醇。再加入18ml丙酮溶解，冰浴下加入jones试剂(13.5ml,2.67m,1.6equiv)。反应45-60min后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物2a，3.7g，收率70％。
[0132]
mp:109-111℃；
[0133]
(c 1.50,chcl3)；
[0134]
ir(kbr)ν＝3130,2965,1731,1707,1218,1175,915,819cm-1
；
[0135]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.71
–
2.37(m,6h),2.31
–
2.17(m,1h),2.11
–
1.96(m,2h),1.95
–
1.73(m,4h),1.73
–
1.62(m,1h),1.18(s,3h)ppm；
[0136]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ218.0,210.6,179.3,49.5,49.1,47.7,37.5,36.2,31.8,30.5,22.4,21.3,13.6ppm；
[0137]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
13h19
o4[m h]

239.1278；found 239.1278.
[0138]
实施例2化合物4a的合成
[0139][0140]
将化合物2a(3.5g,14.71mmol)，dmap(179.7mg,1.47mmol,0.1equiv)，化合物3a(2.6g,16.18mmol,1.1equiv)加入干燥反应瓶中，抽换气氩气保护，加入147.0ml二氯甲烷溶解。冰浴下滴加dic(2.5ml,16.18mmol,1.1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。反应结束后，先过滤除去不溶物后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物4a，3.8g，收率68％。
[0141]
(c 3.66,chcl3)；
[0142]
ir(kbr)ν＝2963,1814,1787,1742,1707,1186,1081,698cm-1
；
[0143]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.88
–
7.82(m,2h),7.80
–
7.74(m,2h),2.94
–
2.75(m,2h),
2.67(t,j＝9.7hz,1h),2.61
–
2.48(m,2h),2.42(ddd,j＝15.4,5.4,1.7hz,1h),2.27
–
2.15(m,1h),2.05
–
1.94(m,3h),1.89
–
1.76(m,3h),1.63(td,j＝13.4,5.5hz,1h),1.20(s,3h)ppm；
[0144]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ217.78,210.4,169.7,162.0,134.9,128.9,124.0,49.7,48.5,47.7,37.5,36.1,30.6,29.2,22.2,21.6,13.6ppm；
[0145]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
21h22
no6[m h]

384.1442；found 384.1448.
[0146]
实施例3化合物4a的合成
[0147][0148]
将化合物2a(1g,4.2mmol)，dmap(102mg,0.84mmol,0.2equiv)，化合物3a(1.3g,8.4mmol,2equiv)加入干燥反应瓶中，抽换气氩气保护，加入147.0ml二氯甲烷溶解。冰浴下滴加ddc(1.3ml,8.4mmol,2equiv)，tlc监测反应。反应结束后，先过滤除去不溶物后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物4a，1.1g，收率65％。
[0149]
实施例4化合物4b的合成
[0150][0151]
将化合物2a(238.0mg,1mmol)，dmap(12.2mg,0.1mmol,0.1equiv)，化合物3b(300.9mg,1.0mmol,1.0equiv)加入干燥反应瓶中，抽换气氩气保护，加入10.0ml二氯甲烷溶解。室温下滴加dic(0.17ml,1.1mmol,1.1equiv)，tlc监测反应。反应结束后，先过滤除去不溶物后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物4b，354.3mg，收率68％。
[0152]
mp:171-172℃；
[0153]
(c 1.13,chcl3)；
[0154]
ir(kbr)ν＝2964,2883,1819,1747,1739,732cm-1
；
[0155]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.98
–
2.88(m,1h),2.88
–
2.78(m,1h),2.69
–
2.41(m,4h),2.30
–
2.17(m,1h),2.10
–
1.96(m,3h),1.93
–
1.75(m,3h),1.72
–
1.65(m,1h),1.22(s,3h)
ppm；
[0156]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ217.7,210.4,169.4,157.7,141.3,130.7,124.9,49.8,48.7,47.9,37.6,36.2,30.7,29.2,22.4,21.8,13.7ppm；
[0157]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
13h19
o4[m nh4]

537.0148；found 537.0150.
[0158]
实施例5化合物6a的合成
[0159][0160]
化合物4a(3.8g,9.92mmol)，化合物5a(2.8g,11.91mmol,1.2equiv)，锌粉(1.3g,19.84mmol,2.0equiv)加入反应瓶中，抽换气氩气保护。将nibr2(diglyme)(349.9mg,0.99mmol,0.1equiv)，dtbpy(266.3mg,0.99mmol,0.1equiv)加入另一干燥反应瓶中，抽换气，氩气保护，加入47.6ml dmac溶解搅拌，得蓝绿色溶液。将溶液加入底物反应瓶中，室温反应，待反应结束。过滤除去锌粉后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物6a，76.4mg，收率65％。
[0161]
(c 0.64,chcl3)；
[0162]
ir(kbr)ν＝2593,2835,1739,1706,1512,1245,1176,1036,830cm-1
；
[0163]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(d,j＝8.5hz,2h),6.83(d,j＝8.5hz,2h),3.79(s,3h),2.79
–
2.65(m,1h),2.61
–
2.43(m,5h),2.27
–
2.15(m,1h),2.05
–
1.82(m,4h),1.76
–
1.64(m,3h),1.13(s,3h)ppm；
[0164]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ218.1,210.6,157.8,134.3,129.3,113.8,55.3,49.3,49.3,47.5,37.4,36.1,32.5,30.4,28.3,22.5,13.2ppm；
[0165]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
19h25
o3[m h]

301.1798；found 301.1796.
[0166]
实施例6化合物6a的合成
[0167][0168]
将nibr2(diglyme)(105.8mg,0.3mmol,3.0equiv)，dtbpy(80.5mg,0.3mmol,
3equiv)干燥反应瓶中，抽换气，氩气保护，加入6ml dmf溶解，在室温下搅拌30min后成绿色溶液。可以放置几天分多次用。在另一个反应瓶中加入化合物4b(52.1mg,0.1mmol,1.0equiv)和化合物5b(45.6mg,0.3mmol,3.0equiv)，抽换气，氩气保护，加入4ml二氧六环溶解，接着加入et3n(139μl,10.0equiv)搅拌2-5分钟后变澄清夜，然后加入nicl2·
diglyme/ligand(0.05m in dmf,0.4ml,20mol％)，在75℃油浴下搅拌2小时。冷却至室温后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用1m hcl水溶液洗涤，水洗，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物6a，18.1mg，收率60％。
[0169]
实施例7化合物6b的合成
[0170][0171]
在反应瓶中加入化合物4a(70.0mg,0.18mmol,1.0equiv)和化合物5c(65.7mg,0.36mmol,2equiv)，抽换气，氩气保护，加入6ml四氢呋喃溶解，接着加入et3n(0.3ml,12.0equiv)搅拌2-5分钟后变澄清夜，然后加入nicl2·
diglyme/ligand(0.05m in dmf,1.1ml,30mol％)，在60℃油浴下搅拌6小时。冷却至室温后，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用1m hcl水溶液洗涤，水洗，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物6b，34.8mg，收率58％。
[0172]
ir(kbr)ν＝1744,1687,1705,1401,1417,1196,887,986cm-1
[0173]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(dd,j＝6.7,6.1hz,1h),7.15(d,j＝6.8hz,2h),6.97(d,j＝7.7hz,1h),2.42(s,3h),2.41
–
2.34(m,2h),2.22
–
2.04(m,4h),1.97
–
1.87(m,4h),1.82
–
1.61(m,4h),1.36(s,3h)；
[0174]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ212.4,192.4,155.7,148.4,141.8,125.3,120.3,110.2,82.4,75.6,72.9,51.7,46.8,41.3,41.7,38.1,28.6,26.1,17.4,9.9；
[0175]
实施例8化合物7a的合成
[0176][0177]
将化合物6a(300.0mg,1.00mol)加入反应瓶中，加入ppa(600mg,0.60g/mol)，加入10.0ml甲苯溶解，在o2条件下，80℃加热，待反应结束，冷却至室温，加水淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压
旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物7a，154.8mg，收率55％。
[0178]
mp:168-170℃；
[0179]
(c 0.68,chcl3)；
[0180]
ir(kbr)ν＝2958,2931,1736,1624,1514,1459,1228,1033,838cm-1
；
[0181]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.9hz,1h),7.67(d,j＝8.3hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),7.13(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),3.94(s,3h),3.35
–
3.14(m,3h),2.71(dd,j＝19.2,8.7hz,1h),2.62
–
2.51(m,1h),2.46
–
2.34(m,1h),2.25(ddd,j＝13.1,7.2,1.8hz,1h),2.10
–
1.98(m,1h),1.97
–
1.85(m,1h),0.83(s,3h)ppm；
[0182]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ220.1,158.1,135.1,133.2,130.4,129.7,128.0,126.5,121.6,117.6,102.1,55.4,47.7,47.2,36.8,29.3,24.3,22.0,13.4ppm；
[0183]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
19h21
o2[m h]

281.1536；found 281.1536.
[0184]
实施例9化合物7b的合成
[0185][0186]
将化合物6b(328.0mg,1.00mol)加入反应瓶中，加入ppa(800mg,0.80g/mol)，加入20.0ml苯溶解，在o2条件下，75℃加热，待反应结束，冷却至室温，加水淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物7b，178.9mg，收率58％。
[0187]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.8hz,1h),7.67(d,j＝8.9hz,1h),7.52(s,1h),7.30(dd,j＝9.3,2.5hz,1h),7.21(d,j＝2.8hz,1h),3.34
–
3.12(m,3h),2.69(dd,j＝19.2,8.7hz,1h),2.59
–
2.49(m,1h),2.49
–
2.32(m,1h),2.35(s,3h),2.23(ddd,j＝13.2,7.4,2.0hz,1h),2.10
–
1.99(m,1h),1.98
–
1.86(m,1h),0.81(s,3h)ppm；
[0188]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ220.0,170.1,157.1,133.6,132.3,131.2,127.4,125.6,124.9,124.6,118.8,106.7,47.6,46.8,46.5,36.7,29.2,24.2,22.1,13.2ppm；
[0189]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
20h21
o3[m h]

309.1485；found 309.1485.
[0190]
实施例10化合物8a的合成
[0191][0192]
将化合物7a(100.0mg,0.36mmol)加入干燥反应瓶中，抽换气氩气保护，加入6ml dcm溶解，置于0℃，逐滴加入bbr3(0.72ml,0.72mmol,1.0m,2equiv)，在该温度下搅拌1.5小时。待原料反应完全，停止反应。在0℃滴加nahco3饱和溶液淬灭，至体系有褐色变为浅色，
升至室温后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离(sio2,petroleum ether:etoac＝1:1)，得到化合物化合物8a，84mg，收率88％。
[0193]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.9hz,1h),7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),7.14(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),3.36
–
3.15(m,3h),2.73(dd,j＝19.2,8.7hz,1h),2.63
–
2.53(m,1h),2.48
–
2.35(m,1h),2.26(ddd,j＝13.1,7.2,1.8hz,1h),2.11
–
2.00(m,1h),1.98
–
1.86(m,1h),0.84(s,3h)ppm；
[0194]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ220.2,158.2,135.2,133.3,130.5,129.6,128.1,126.6,121.7,117.8,102.2,47.8,47.3,36.9,29.5,24.4,22.1,13.5ppm；
[0195]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
18h19
o2[m h]

267.1380,found 267.1382.
[0196]
实施例11化合物8b的合成
[0197][0198]
将化合物7b(100mg,0.33mmol)加入反应瓶中，再加入碳酸钾(134mg,0.97mmol,3equiv)，加入6ml甲醇，50℃下反应2小时左右，tlc检测原料消失，停止加热，冷却至室温后，减压旋蒸除去溶剂，用二氯甲烷萃取，用稀盐酸水溶液调节至中性，合并有机相用水洗，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物8b，79.46mg，收率92％。
[0199]
m.p.:250
–
252℃；
[0200]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.80(s,1h),7.02(d,j＝9.8hz,1h),6.75(d,j＝8.3hz,1h),6.42(d,j＝8.3hz,1h),6.31(dq,j＝5.1,2.6hz,2h),2.48
–
2.24(m,3h),1.83(dd,j＝18.9,8.5hz,1h),1.69
–
1.61(m,1h),1.52(dt,j＝18.6,8.9hz,1h),1.21(dd,j＝12.9,6.4hz,1h),1.12
–
0.89(m,2h),0.03(s,3h)ppm；
[0201]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ219.4,155.0,134.0,131.8,130.8,126.6,125.2,125.2,124.6,119.0,110.0,47.2,46.2,36.5,29.1,24.0,21.9,13.2ppm；
[0202]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
18h19
o2[m h]

267.1380,found 267.1380.
[0203]
实施例12化合物10a的合成
[0204][0205]
干燥反应瓶中加入pph3etbr(596.0mg,1.61mmol,3.0equiv)，抽换气，氩气保护，加入thf 1.35ml，室温下快速加入叔丁醇钾(1.61ml.1.0m,3.0equiv)，搅拌30min。将化合物7a(150.0mg,0.54mmol)加入反应瓶中，抽换气，氩气保护，加入5.4ml thf溶解。将底物加
入反应瓶中，80℃加热。待原料反应完全，冷却至室温，加入nh4cl淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物10a，128.3mg，收率82％。
[0206]
(c 0.99,chcl3)；
[0207]
ir(kbr)ν＝2949,1625,1515,1223,836cm-1
；
[0208]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.9hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.21(d,j＝2.3hz,1h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),7.11(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),5.31(qt,j＝7.1,2.0hz,0.9h),5.27
–
5.20(m,0.1h),3.95(s,3h),3.35
–
3.17(m,2h),3.04(dd,j＝12.9,6.1hz,1h),2.77
–
2.45(m,3h),2.31
–
2.10(m,2h),1.83
–
1.69(m,4h),0.80(s,3h)ppm；
[0209]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ157.8,149.1,137.2,133.0,130.3,129.6,127.7,125.8,122.5,117.0,114.8,102.1,99.2,55.4,52.0,44.1,34.6,32.4,24.9,24.7,16.6,13.5ppm；
[0210]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
21h23
o 2
[m h]

293.1900；found 293.1900.
[0211]
实施例13化合物10a的合成
[0212][0213]
干燥反应瓶中加入pph3eti(1.19g,2.85mmol,4.0equiv)，抽换气，氩气保护，加入thf 3ml，室温下快速加入khmds(2.85ml.1.0m,4.0equiv)，搅拌30min。将化合物7a(200.0mg,0.71mmol)加入反应瓶中，抽换气，氩气保护，加入8ml thf溶解。将底物加入反应瓶中，70℃加热。待原料反应完全，冷却至室温，加入nh4cl淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物10a，166.8mg，收率80％。
[0214]
实施例14化合物11a的合成
[0215][0216]
将化合物10a(100.0mg,0.34mmol)加入反应瓶中，加入seo2(18.9mg,0.17mmol,0.5equiv)，抽换气氩气保护，加入3.4ml dcm，室温反应30min，置于0℃，加入tbhp(0.2ml,5.5m in hexane,3.0equiv)，升至室温反应3h，加nahco3淬灭后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，得到粗品。粗品加入3.4ml dcm溶剂，加入mno2(297.7mg,3.42mmol,10.0equiv)，室温反应，待原料反应完全后过滤，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物11a，48.2mg，收率48％。
[0217]
(c 0.82,chcl3)；
[0218]
ir(kbr)ν＝2956,2840,1721,1650,1624,1516,1462,1231,1221,835cm-1
；
[0219]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.9hz,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.21(d,j＝2.1hz,1h),7.14(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),7.05(d,j＝8.3hz,1h),6.70(q,j＝7.5hz,1h),3.96(s,3h),3.43
–
3.21(m,3h),2.77(ddd,j＝19.9,14.4,7.1hz,2h),2.53(dd,j＝16.9,14.5hz,1h),2.30(dd,j＝21.9,9.3hz,1h),1.98(d,j＝7.5hz,3h),0.90(s,3h)ppm；
[0220]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ205.6,158.1,147.2,134.4,133.0,130.7,130.4,129.3,128.0,126.4,122.2,117.5,101.9,55.4,45.9,42.9,38.1,33.9,24.0,17.3,13.6ppm；
[0221]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
21h23
o 2
[m h]

307.1693；found 307.1693.
[0222]
实施例15化合物11a的合成
[0223][0224]
将化合物10a(100.0mg,0.34mmol)加入反应瓶中，加入pcc(18.9mg,1.02mmol,3equiv)，抽换气氩气保护，加入5ml dcm，40℃反应5h。用硅藻土过滤除去固体，加水淬灭后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，得到粗品。粗品加入5ml dcm溶剂，加入nahco3(142.8mg,1.70mmol,5.0equiv)和戴斯-马丁试剂(721.0mg,1.70mmol,5.0equiv)，0℃反应3h，加水淬灭后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物11a，41.9mg，收率40％。
[0225]
实施例16化合物12a的合成
[0226][0227]
将化合物11a(20mg,0.065mmol)加入反应瓶中，加入0.65ml二氧六环，加2.4μlh2o，加1滴乙酸，加入seo2(14.5mg,0.13mmol,2.0equiv)，100℃加热。待原料反应完全，停止加热，冷却至室温。过滤除去不溶性固体后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得到化合物12a，14.6mg，收率70％。
[0228]
(c 1.85,chcl3)；
[0229]
ir(kbr)ν＝3458,2933,1724,1645,1624,1515,1462,1222,1111,1078,833cm-1
；
[0230]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.9hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.20(d,j＝2.2hz,1h),7.15(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),6.88(q,j＝7.5hz,1h),
4.48(dd,j＝12.6,2.1hz,1h),3.96(s,3h),3.41
–
3.22(m,2h),3.12(d,j＝12.4hz,1h),2.93(d,j＝2.1hz,1h),2.75
–
2.64(m,1h),2.31
–
2.21(m,1h),2.03(d,j＝7.5hz,3h),0.98(s,3h)ppm；
[0231]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ205.7,158.0,143.4,134.1,133.3,133.0,130.5,129.3,128.2,126.7,122.8,117.4,102.0,75.5,55.5,52.8,39.8,34.4,23.9,18.9,14.1ppm；
[0232]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
21h23
o3[m h]

323.1642；found 323.1642.
[0233]
实施例17化合物13a的合成
[0234][0235]
干燥反应瓶中，在氩气保护下，加入dmso(25μl,0.35mmol,10.0equiv)，加入0.1ml dcm溶解，置于-78℃，逐滴加入tfaa(15μl,0.11mmol,3.0equiv)，在该温度下搅拌30min。将化合物12a(10mg,0.031mmol)加入干燥反应瓶中，抽换气氩气保护，加入0.15ml dcm溶解，在-78℃下继续搅拌1.5h，逐滴加入dipea(61μl,0.35mmol,10.0equiv)，在该温度下，待原料反应完全，在-78℃加入na2s2o3淬灭，升至室温后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离(sio2,petroleum ether:etoac＝5:1)，得到化合物13a，8.1mg，收率82％。
[0236]
(c 0.86,chcl3)；
[0237]
ir(kbr)ν＝3254,2919,1677,1621,1397,1227cm-1
；
[0238]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝8.6hz,1h),7.75(dd,j＝13.5,8.7hz,2h),7.30(d,j＝2.3hz,1h),7.21(dd,j＝8.9,2.4hz,1h),6.78(q,j＝7.5hz,1h),6.50(br s,1h),3.96(s,3h),3.45
–
3.20(m,2h),2.69
–
2.57(m,1h),2.07(d,j＝7.5hz,3h),1.92(td,j＝12.6,6.5hz,1h),1.36(s,3h)ppm；
[0239]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ189.0,158.3,146.8,142.2,140.8,133.1,131.4,130.8,130.4,129.1,127.0,126.7,124.6,118.8,103.1,55.5,40.1,31.8,24.1,22.1,14.7ppm；
[0240]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
21h21
o3[m h]

321.1485；found 321.1486.
[0241]
实施例18天然产物myrmenaphtol a的合成
[0242][0243]
将化合物13a(10.0mg,0.031mmol)加入干燥反应瓶中，抽换气氩气保护，加入0.3ml dcm溶解，置于0℃，逐滴加入bbr3(47μl,0.047mmol,1.0m,1.5equiv)，在该温度下搅
拌30min。待原料反应完全，停止反应。在0℃滴加nahco3饱和溶液淬灭，至体系有褐色变为浅色，升至室温后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相用水洗至溶液变清，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，抽滤后减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离(sio2,petroleum ether:etoac＝1:1)，得到化合物myrmenaphtol a，8.6mg，收率90％。
[0244]
(c 0.2,chcl3)；
[0245]
ir(kbr)ν＝3425,1667,1620,1420,1222cm-1
；
[0246]1h nmr(400mhz,meod)δ8.08(d,j＝8.5hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.66(d,j＝8.7hz,1h),7.35(d,j＝2.2hz,1h),7.11(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.65(q,j＝7.5hz,1h),3.29
–
3.17(m,2h),2.69(dd,j＝13.0,5.9hz,1h),2.07(d,j＝7.6hz,3h),1.88
–
1.77(m,1h),1.33(s,3h)ppm；
[0247]
13
c nmr(101mhz,cd3od)δ190.8,157.1,149.3,144.1,143.3,134.7,131.9,131.2,130.8,129.6,128.2,127.3,124.7,119.6,106.9,40.8,33.0,24.8,22.4,14.7ppm；
[0248]
hrms(esi-tof,m/z):calcd for c
20h19
o3[m h]

307.1329；found 307.1328.
[0249]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。