一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药领域，特别是涉及一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒及其制备方法。


背景技术：

2.血中的葡萄糖称为血糖。葡萄糖是人体的重要组成成分，也是能量的重要来源，正常人体每天需要很多的糖来提供能量，为各种组织、脏器的正常运作提供动力，所以血糖必须保持一定的水平才能维持体内各器官和组织的需要。正常情况下，人体能够通过激素调节和神经调节这两大调节系统确保血糖的来源与去路保持平衡，使血糖维持在一定水平，但是在遗传因素(如糖尿病家族史)与环境因素(如不合理的膳食、肥胖等)的共同作用下，两大调节功能发生紊乱，就会出现血糖水平的升高。
3.目前，国内外治疗二型糖尿病大都依靠口服降糖药来维持血糖正常和平衡。药物作用时间短，并且要一日三次或者两次口服药物。口服大量降血糖药物副作用大，会引起全身和胃肠道反应，对肝肾功能的损害很大。而且有些药物通过临床应用存在副作用，不适合临床使用。因此，亟需研发一种新型高效且长效的治疗高血糖的方法。


技术实现要素：

4.针对上述存在的技术问题，本发明提供一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒及其制备方法，以解决背景技术中提出的问题。
5.为实现上述目的，本发明提供如下方案：
6.本发明提供一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒，采用二嵌段共聚物为载体，由以下重量份的物质组成：聚己内酯10～20份，聚乙二醇5～10份，聚乙烯吡咯烷酮1～5份，原料药5～20份。
7.进一步的，所述埋植棒由以下重量份的物质组成：聚己内酯10份，聚乙二醇5份，聚乙烯吡咯烷酮2份，原料药10份。
8.更进一步的，所述原料药是西格列丁和达格列净按照质量比1:1组成的。
9.进一步的，所述埋植棒直径为1～3mm，长度为25～50mm。
10.更进一步的，所述埋植棒直径为3mm，长度为50mm。
11.本发明还提供一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：
12.(1)pcl-peg二嵌段共聚物胶束的制备：聚乙二醇peg为大分子引发剂、聚己内酯pcl为单体，避免使用有毒性金属催化剂，制备pcl-peg二嵌段共聚物；
13.(2)埋植棒的制备：将所述步骤(1)制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，加入所述重量份的聚乙烯吡格列酮，加热，旋转搅拌充分混合，再加入所述重量份的原料药，旋转搅拌充分混合成微球囊，冷却成固体，将混合料粉碎、制粒、挤出成型，干燥切断，真空包装，用钴60辐照灭菌待用。
14.进一步的，所述步骤(1)中二嵌段共聚物胶束的制备具体：peg引发下pcl的开环聚合反应的具体步骤为：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜后封闭，抽真空，在氮气保护下，加热搅拌，加入聚乙烯吡咯烷酮，继续加热搅拌，自然冷却后，干燥，即制成pcl-peg二嵌段共聚物。
15.更进一步的，所述加热搅拌温度为100～150℃，时间为4～6小时。
16.进一步的，所述步骤(2)中挤出为直径1～3mm的圆柱条，按照25～50mm长度切断。
17.进一步的，所述步骤(2)中真空包装按照每包4～6支包装。
18.本发明埋植棒的使用方法：在上腹部皮下埋植本发明埋植棒，用于治疗稳定血糖正常的二型糖尿病。
19.用量：一次埋植皮下6-12支。
20.不适应症：本发明埋植棒不适应一型糖尿病的或低血糖的患者。
21.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
22.1、本发明埋植棒植入皮下后，直接长期缓释给药治疗稳定血糖正常，采用二嵌段共聚物作为载体，解决了现有埋植棒载体作用时间短的问题，且其制备方法简单，物料易得，生产工艺简单，容易掌握。
23.2、本发明制备的埋植棒，植入人体皮下，根据生物降解的性能材料具有完全降解性，有很好的生物相容性和无毒性，植入人体皮下舒适度好。
24.3、在由聚乙二醇加热抽真空在氮气保护条件下引发聚己内酯单体开环聚合，原位增容生成接枝物，从而提高聚酯基复合力学性能和热性能，扩大其应用范围。适宜在生物组织工程中应用。聚己内酯的开环聚合,并且考虑到pcl-peg共聚物作为生物医用材料作用于人体时的安全性和相容性，直接以在封闭的环境内，聚乙二醇peg为大分子引发剂、聚己内酯pcl为单体，避免使用有毒性金属催化剂，成功制备了pcl-peg二嵌段共聚物。
25.4、本发明是根据皮下缓释给药的原理制备的埋植棒，通过钴60辐照灭菌后，植入人体的皮下，通过采用二嵌段共聚物作为载体缓慢降解，发挥长期治疗稳定血糖的作用，随降解材料降解完毕，药物也释放完毕，最后在体内转化成二氧化碳和水，被人体组织吸收，最后排出体外，无任何副产物的生成。
具体实施方式
26.现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
27.应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
28.除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的
文献冲突时，以本说明书的内容为准。
29.在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本技术说明书和实施例仅是示例性的。
30.关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
31.实施例1
32.一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒，采用二嵌段共聚物为载体，由以下重量份的物质组成：聚己内酯10份，聚乙二醇5份，聚乙烯吡咯烷酮1份，原料药5份；其中，原料药是西格列丁和达格列净按照质量比1:1组成的；埋植棒直径为1mm，长度为25mm。
33.实施例2
34.一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒，采用二嵌段共聚物为载体，由以下重量份的物质组成：聚己内酯20份，聚乙二醇10份，聚乙烯吡咯烷酮5份，原料药20份；其中，原料药是西格列丁和达格列净按照质量比1:1组成的；埋植棒直径为3mm，长度为50mm。
35.实施例3
36.一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒，采用二嵌段共聚物为载体，由以下重量份的物质组成：聚己内酯10份，聚乙二醇5份，聚乙烯吡咯烷酮2份，原料药10份；其中，原料药是西格列丁和达格列净按照质量比1:1组成的；埋植棒直径为3mm，长度为50mm。
37.实施例4
38.一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：
39.(1)pcl-peg二嵌段共聚物胶束的制备：聚乙二醇peg为大分子引发剂、聚己内酯pcl为单体，避免使用有毒性金属催化剂，发生开环聚合反应，具体为：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜后封闭，抽真空，在氮气保护下，在100℃下加热搅拌4h，再加入聚乙烯吡咯烷酮，继续加热搅拌4h，自然冷却后，干燥，即制成pcl-peg二嵌段共聚物；
40.(2)埋植棒的制备：将制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，再加入原料药，旋转搅拌充分混合成微球囊，冷却成固体，将混合料粉碎、制粒、挤出成型，挤出直径1mm的圆柱条，干燥后按照25mm长度切断，按照每包6支包装真空包装，用钴60辐照灭菌待用。
41.实施例5
42.一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：
43.(1)pcl-peg二嵌段共聚物胶束的制备：聚乙二醇peg为大分子引发剂、聚己内酯pcl为单体，避免使用有毒性金属催化剂，发生开环聚合反应，具体为：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜后封闭，抽真空，在氮气保护下，在150℃下加热搅拌6h，加入聚乙烯吡咯烷酮，继续加热搅拌6h，自然冷却后，干燥，即制成pcl-peg二嵌段共聚物；
44.(2)埋植棒的制备：将制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，再加入原料药，旋转搅拌充分混合成微球囊，冷却成固体，将混合料粉碎、制粒、挤出成型，挤出直径3mm的圆柱条，干燥后按照50mm长度切断，按照每包6支包装真空包装，用钴60辐照灭菌待用。
45.实施例6
46.一种用于长效降血糖生物降解皮下埋植棒的制备方法，包括以下步骤：
47.(1)pcl-peg二嵌段共聚物胶束的制备：聚乙二醇peg为大分子引发剂、聚己内酯
pcl为单体，避免使用有毒性金属催化剂，发生开环聚合反应，具体为：将聚己内酯和聚乙二醇加入反应釜后封闭，抽真空，在氮气保护下，在150℃下加热搅拌5h后，加入聚乙烯吡咯烷酮，继续加热搅拌5h，自然冷却后，干燥，即制成pcl-peg二嵌段共聚物；
48.(2)埋植棒的制备：将制备的二嵌段共聚物胶束加热熔化成糊状，再加入原料药，旋转搅拌充分混合成微球囊，冷却成固体，将混合料粉碎、制粒、挤出成型，挤出直径3mm的圆柱条，干燥后按照50mm长度切断，按照每包6支包装真空包装，用钴60辐照灭菌待用。
49.实施例7
50.埋植棒的实施步骤为：
51.1)受术者取坐位，位于上腹部局部常规消毒，局部皮下麻醉。
52.2)不锈钢套管针针尖以25度角斜向刺入皮下脂肪层，进入长度如埋植棒长度相等，拔出钢套管针内的针芯，再从套管针针筒的尾部沿针筒放入一支埋植棒，用针芯将其推送到皮下。完成一支埋植过程，依照此法将6支埋植棒植入皮下，然后用一个酒精棉球压住针孔、用创可贴固定即可。
53.实施例8
54.与实施例7的区别在于，将12支埋植棒植入皮下。
55.以下通过典型病例说明本发明的临床验证，将本发明埋植人体皮下组织处，通过聚己内酯聚乙二醇二嵌段共聚物缓慢降解，发挥长期药理的作用。达到长期治疗糖尿病的目的，该发明植入皮下以后，无不适感，无毒副作用，安全可靠。临床验证其适应症，有效率为90％以上。
56.典型病例
57.病例1：张某某，男，61岁，河南省周口市人，患高血糖7年，空腹血糖14，餐后血糖18，服用药物有西格列丁，二甲双胍和格列美脲等，吃药以后血糖维持在8点左右，皮下埋植以后，空腹血糖6点左右，病人感觉很好。
58.病例2：王某某，男，汉，年龄，51岁，河南省周口市人，高血糖患病8年，平时很少吃药，血糖平时在9.5左右。埋植以后，空腹血糖5.3左右，病人感觉良好。
59.病例3：李某某，男，汉，40岁，河南省周口市人，高血糖患病6年，平时血糖空腹血糖12点。吃药以后8.5左右。埋植以后空腹血糖6.1左右，病人感觉良好。
60.本发明制备的埋植棒通过检测得出该埋植棒无细胞毒性、生物相容性很好，是理想的人体皮下给药载体植入材料。
61.本发明制备的埋植棒通过大鼠进行了检测，设置研究组糖尿病大鼠20只，对照组糖尿病大鼠20只，对研究组糖尿病大鼠进行药物干预，对照组糖尿病大鼠无药物干预，具体结果取平均值如下：
62.63.表1干预前后各组大鼠血糖及糖化血红蛋白水平比较
64.结果如表1所示，研究组与对照组大鼠干预前空腹血糖、餐后血糖水平无较大差别，干预一月后研究组大鼠空腹血糖及餐后血糖水平均明显低于对照组，糖化血红蛋白水平也有所下降。上述结果说明药物干预可显著降低大鼠空腹及餐后血糖，也可降低糖尿病大鼠的糖化血红蛋白，具有良好的降糖效果。
65.以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。