氨基环丁烷作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的化合物：其中x为ch2或o；r1为h；r
2a
和r
2b
各自独立地选自h和c
1-4
烷基；r3选自：(i)苯基、苄基或单环杂芳基，其各自任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基取代：卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷基-oh、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基、sc
1-6
烷基、sf5、si(ch3)3、nr
a
r
b
、c
3-6
环烷基、oc
3-6
环烷基、苯基、o-苯基和o-吡啶基，其中每个环烷基、苯基或吡啶基任选地被一个或两个c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤素基团取代；或所述苯基、苄基或单环杂芳基上的两个相邻环取代基与其所连接的原子合在一起形成稠合的单环c
5-6
环烷基或杂环烷基环，每个环任选地被一个或两个c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤素基团取代；其中r
a
和r
b
各自独立地为h或c
1-4
烷基；(ii)任选地被c
1-4
烷基或卤素取代的双环杂芳基；和(iii)任选地被c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或卤素取代的c
3-6
烷基或c
3-6
环烷基；r4为c
1-6
烷基；或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。2.一种式(i)的化合物：其中x为ch2或o；r1为h；r
2a
和r
2b
各自为h；r3选自：c
1-6
烷基(任选地c
3-6
烷基)；c
3-6
环烷基；苄基；苯基；被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：卤素、c
1-6
烷基、oc
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和被ch3或cf3取代的c
3-6
环烷基；2,3-二氢-1h-茚-5-基；双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基；以及5,6,7,8-四氢萘-2-基；并且r4为c
1-6
烷基；或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x为ch2。4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x为o。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为叔丁基。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为为7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为苄基、苯基或被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：f、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、och3、环丙基、被ch3或cf3取代的环丙基、以及环丁基。9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r3为3,5-二甲基苯基、3-乙基-5-甲基苯基、4-乙基-3-甲基苯基、3-异丙基苯基或3-叔丁基苯基。11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x为o，并且r
2a
和r
2b
各自为h。12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x为ch2，并且r
2a
和r
2b
各自为h。13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x为o，并且r3为被各自独立地选自以下的一个或两个成员取代的苯基：f、c
1-6
烷基、och3、环丙基、被ch3或cf3取代的环丙基、以及环丁基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r4为ch3或ch2ch3。15.一种化合物，所述化合物选自：(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1s,3s)-3-苯基环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1r,3r)-3-苯基环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；
(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-环丁基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-(叔丁基)苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1r,3r)-3-(4-(叔丁基)苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-(叔丁基)苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2r,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-(叔丁基)苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3,5-二甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1r,3r)-3-(3,5-二甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-异丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-甲氧基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1r,3r)-3-(3-甲氧基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-异丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-(叔丁基)-4-氟苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1s,3s)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1r,3r)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1s,3s)-3-(邻甲苯基)环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1r,3r)-3-(邻甲苯基)环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1s,3s)-3-(间甲苯基)环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1r,3r)-3-(间甲苯基)环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-乙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(2,3-二甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂
螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1r,3r)-3-(2,3-二甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-环丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3,4-二甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-氟-4-异丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-氟-3-异丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(2,4-二甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-乙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-乙基-3-甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-环丙基-3-甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-环丙基-4-甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-6-氧代-n-((1s,3s)-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)环丁基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1r,3s)-3-苄基环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3r)-3-苄基环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(叔丁基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1r,3r)-3-(叔丁基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-环己基环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1r,3r)-3-环己基环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-甲基-n-((1s,3s)-3-(4-(1-甲基环丙基)苯基)环丁基)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-(仲丁基)苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；
(2s,4s)-n-甲基-n-((1s,3s)-3-(3-(1-甲基环丙基)苯基)环丁基)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-乙基-5-甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-环丙基-5-甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-异丙基-5-甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-氯-5-甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-环丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；和(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3,5-二甲基苯基)环丁基)-n-乙基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。16.一种化合物，所述化合物选自：(2r,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-(叔丁基)苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3,5-二甲基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(3-异丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-异丙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；和(2s,4s)-n-((1s,3s)-3-(4-乙基苯基)环丁基)-n-甲基-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酰胺；以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。17.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物；和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述化合物为根据权利要求15所述的化合物。19.一种治疗患有或诊断有由mgl受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1、2、15或16中任一项所述的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述mgl受体介导的疾病、障碍或病症选自：疼痛、精神病症、神经病症、癌症和眼睛病症。21.根据权利要求19所述的方法，其中所述mgl受体介导的疾病、障碍或病症选自：重度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、阿斯伯格综合症和双相性精神障碍。22.根据权利要求19所述的方法，其中所述mgl受体介导的疾病、障碍或病症为炎性疼痛。

技术总结
式(I)的氨基环丁烷化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体、含有其的药物组合物及其使用方法，包括用于治疗与MGL调节相关的疾病状态、障碍和病症(诸如与疼痛、精神障碍、神经障碍相关的那些(包括但不限于重度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、自闭症谱系障碍、阿斯伯格综合症和双相性精神障碍)、癌症和眼睛病症)的方法：其中X、R1、R


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：詹森药业有限公司
技术研发日：2021.03.25
技术公布日：2022/11/11