铜催化合成手性多立体中心吡唑烷类化合物的方法

bn-phosferrox或(s,sp)-ph-phosferrox；对应结构为：
13.进一步地，在上述技术方案中，所述n-酯酰基腙1、β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2、铜盐与配体摩尔比为1：1-1.2：0.02-0.05：0.05-0.12。
14.进一步地，在上述技术方案中，反应体系中加入碱性添加剂。所述碱性添加剂选自碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、dbu、二乙胺、叔丁基胺和乙二胺。
15.进一步地，在上述技术方案中，反应温度为-25℃至0℃；时间为1-5小时。
16.进一步地，在上述技术方案中，反应在惰性气体氛围下进行。
17.发明有益效果：
18.本发明反应原料易得，反应条件温和，后处理简单，使用较为廉价金属及配体，产物收率高，具有良好的对映选择性。
具体实施方式
19.实施例1:反应条件筛选
[0020][0021]
[0022]
[0023][0024]a反应条件：1a(0.1mmol)、2a(0.12mmol)、cuoac(0.005mmol)、配体(0.012mmol)、有机溶剂(2.0ml)、添加剂(0.1mmol)；b分离收率；cee值通过手性柱hplc手性分析得到；ddr值通过nmr核磁数据分析得到。
[0025]
在反应条件的筛选过程中，首先考察了不同配体对反应影响(标号1-11)，最终确定了配体l4为最佳，然后考察了溶剂对反应影响(标号12-22)，最终确定了甲苯为最佳溶剂。随后，考察了添加剂对反应的影响(标号23-29)，最终确定了三乙胺为最佳添加剂。同时考察了加入最佳添加剂条件下溶剂对反应影响(标号30-33)，最终确定了甲苯为最佳溶剂。
[0026]
反应条件的考察(以标号29为例)：
[0027]
氮气保护下，采用1.0ml甲苯溶解cuoac(0.61mg,5mol％)和l4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至-25℃，依次加入n-酯酰基腙1a(0.1mmol,1.0eq)、et3n(0.1mmol,1.0eq)和β-三氟甲基-αβ-不饱和酮2a(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(tlc监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3aa，收率92％；95％ee；》20:1dr；m.p.:164.7-165.6℃；hplc chiralpak od-h,正己烷/异丙醇＝95/5,流速0.5ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝17.597min(major),tr(2)＝11.930min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08-7.95(m,2h),7.66(t,j＝7.4hz,1h),7.54(t,j＝7.6hz,2h),7.21-7.12(m,3h),7.11-7.05(m,2h),5.72-5.46(m,1h),4.44(t,j＝6.9hz,1h),4.15-3.86(m,1h),2.39(dd,j＝14.2,10.6hz,1h),2.15(dd,j＝14.2,3.2hz,1h),1.57(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ193.2,155.9,138.0,136.1,134.4,129.6,129.3,128.5,128.3,126.7,125.8(q,j＝279.5hz),82.3,64.6,61.4(q,j＝31.1hz),55.9,34.9,28.3；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.87；hrms(esi)calcd.for c
23h25
f3n
2 o3na([m na]

):457.1709,found:450.1702.
[0028]
实施例2:
[0029][0030]
氮气保护下，采用1.0ml甲苯溶解cuoac(0.61mg,5mol％)和l4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至-25℃，依次加入(e)-2-(2-苯亚乙基)肼甲酸叔丁酯1a(0.1mmol,1.0eq)、et3n(0.1mmol,1.0eq)和4,4,4-三氟-1-(4-氟苯基)-丁-2-烯-1-酮2c(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(tlc监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3ac，收率87％；94％ee；》20:1dr；m.p.:130.8-131.7℃；hplc chiralpak ig,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝6.810min(major),tr(2)＝13.238min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07-7.96(m,2h),7.22-7.10(m,5h),7.10-7.05(m,2h),5.64-5.40(m,1h),4.39(t,j＝6.9hz,1h),4.15-3.90(m,2h),2.44(dd,j＝14.2,10.2hz,1h),2.14(dd,j＝14.2,3.9hz,1h),1.57(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ191.7,166.5(d,j＝250hz),155.8,137.7,132.5(d,j＝3.0hz),131.2(d,j＝9.5hz),129.5,128.3,126.8,125.7(q,j＝279.4hz),116.5(d,j＝22.1hz),82.5,64.4,61.5(q,j＝31.1hz),55.6,34.9,28.3；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.84,-102.68；hrms(esi)calcd.for c
24h27
f3n2o3na([m na]

):475.1615,found:475.1612.
[0031]
实施例3:
[0032][0033]
氮气保护下，采用1.0ml甲苯溶解cuoac(0.61mg,5mol％)和l4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至-25℃，依次加入(e)-2-(2-苯亚乙基)肼甲酸叔丁酯1a(0.1mmol,1.0eq)、et3n(0.1mmol,1.0eq)和4,4,4-三氟-1-(3-氟苯基)-丁-2-烯-1-酮2j(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(tlc监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3aj，收率88％；94％ee；》20:1dr；m.p.:140.4-141.0℃；hplc chiralpak ia,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝5.337min(major),tr(2)＝13.690min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.92-7.89(m,1h),7.83(d,j＝7.8hz,1h),7.64-7.59(m,1h),7.46(t,j＝7.9hz,1h),7.18-7.10(m,3h),7.09-7.04(m,2h),5.60-5.48(m,1h),4.37(t,j＝7.0hz,1h),4.10-3.98(m,1h),2.44(dd,j＝14.3,10.1hz,1h),2.13(dd,j＝14.3,4.1hz,1h),1.56(s,9h)；
13
c{1h}nmr(150mhz,cdcl3)δ192.1,155.9,137.5(two peaks),135.7,134.3,130.5,129.6,128.5,128.3,126.8,126.4,125.6(q,j＝279.1hz),82.4,64.4,61.5(q,j＝31.1hz),55.9,35.0,28.3；
19
f{1h}nmr(565mhz,cdcl3)δ-74.86；hrms(esi)calcd.for c
23h24
clf3n2o3na([m na]

):491.1320,
found:491.1310.
[0034]
实施例4:
[0035][0036]
氮气保护下，采用1.0ml甲苯溶解cuoac(0.61mg,5mol％)和l4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至-25℃，依次加入(e)-2-(2-苯亚乙基)肼甲酸叔丁酯1a(0.1mmol,1.0eq)、et3n(0.1mmol,1.0eq)和4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)-丁-2-烯-1-酮2q(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(tlc监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3aq，收率91％；93％ee；》20:1dr；m.p.:140.4-141.0℃；hplc chiralpak od-h,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝9.080min(major),tr(2)＝5.680min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88-7.73(m,1h),7.61-7.46(m,1h),7.24-7.11(m,5h),7.11-6.99(m,2h),5.58-5.26(m,1h),4.65(t,j＝6.6hz,1h),4.02-3.95(m,1h),3.93(s,3h),2.45(dd,j＝14.2,10.7hz,1h),2.27(dd,j＝14.2,3.4hz,1h),1.57(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ195.4,158.9,155.9,138.8,135.0,131.4,129.6,128.2,127.1,126.5,125.8(q,j＝279.1hz),121.4,112.0,82.1,64.2,62.1(q,j＝30.9hz),59.6,55.8,35.5,28.3；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.85；hrms(esi)calcd.for c
24h27
f3n2o4na([m na]

):487.1815,found:487.1810.
[0037]
实施例5:
[0038][0039]
氮气保护下，采用1.0ml甲苯溶解cuoac(0.61mg,5mol％)和l4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至-25℃，依次加入(e)-2-(2-(4-氟苯基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯1b(0.1mmol,1.0eq)、et3n(0.1mmol,1.0eq)和β-三氟甲基-αβ-不饱和酮2a(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(tlc监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3ba，收率为92％；92％ee；》20:1dr；m.p.:153.6-154.1℃；hplc chiralpak od-h,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝15.745min(major),tr(2)＝19.530min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05-7.92(m,2h),7.74-7.60(m,1h),7.59-7.49(m,2h),7.09-6.96(m,2h),6.94-6.78(m,2h),5.68-5.43(m,1h),4.53-4.35(m,1h),4.04-3.90(m,1h),3.61(s,1h),2.35(dd,j＝14.2,10.6hz,1h),2.11(dd,j＝14.2,3.0hz,1h),1.56(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ193.0,161.8(d,j
＝243.1hz),155.8,135.9,134.5,133.6(d,j＝3.1hz),131.1(d,j＝7.9hz),129.4,128.4,125.7(q,j＝279.5hz),115.0(d,j＝21.1hz),82.5,64.6,61.4(q,j＝32.1hz),55.9,34.1,28.3；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.91,-116.55；hrms(esi)calcd.for c
23h24
f4n2o3na([m na]

):475.1615,found:475.1606.
[0040]
实施例6:
[0041][0042]
氮气保护下，采用1.0ml甲苯溶解cuoac(0.61mg,5mol％)和l4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至-25℃，依次加入(e)-2-(2-(3-氟苯基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯1e(0.1mmol,1.0eq)、et3n(0.1mmol,1.0eq)和β-三氟甲基-αβ-不饱和酮2a(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(tlc监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3ea，收率94％；92％ee；》20:1dr；m.p.:172.3-172.8℃；hplc chiralpak if,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝5.587min(major),tr(2)＝7.888min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(dd,j＝8.2,2.6hz,2h),7.72-7.63(m,1h),7.55(t,j＝7.8hz,2h),7.18-7.06(m,1h),6.94-6.76(m,3h),5.63-5.50(m,1h),4.56(s,1h),4.46(t,j＝7.0hz,1h),4.06-3.91(m,1h),2.36(dd,j＝14.2,11.0hz,1h),2.12(dd,j＝14.2,3.2hz,1h),1.57(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ193.0,162.8(d,j＝250.0hz),155.9,140.5(d,j＝7.8hz),136.0,134.5,129.7(d,j＝8.4hz),129.4,128.4,125.7(q,j＝279.0hz),125.2(d,j＝2.9hz),116.6(d,j＝21.5hz),113.6(d,j＝21.0hz),82.5,64.3,61.4(q,j＝31.0hz),56.0,34.6,28.3；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.92,-113.63；hrms(esi)calcd.for c
23h24
f4n2o3na([m na]

):475.1615,found:475.1609.
[0043]
实施例7:
[0044][0045]
氮气保护下，采用1.0ml甲苯溶解cuoac(0.61mg,5mol％)和l4(6.18mg,12mol％)，室温搅拌1h，接着降温至-25℃，依次加入(e)-2-(2-(2-氟苯基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯1h(0.1mmol,1.0eq)、et3n(0.1mmol,1.0eq)和β-三氟甲基-αβ-不饱和酮2a(0.12mmol,1.2eq)。原料消耗后(tlc监测)，去除有机溶剂，用柱层析法纯化残渣得到产物，然后用高效液相色谱法直接测定对映体过量。减压除去溶剂后直接快速硅胶柱层析分离纯化得到白色固体产物3ha。收率90％；93％ee；》20:1dr；m.p.:183.9-184.5℃；hplc chiralpak ia,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝6.413min(major),tr(2)＝
27.283min(minor)；(c 1.0,chcl3)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.10-7.96(m,2h),7.66(t,j＝7.3hz,1h),7.54(t,j＝7.7hz,2h),7.33(t,j＝7.8hz,1h),7.15-7.08(m,1h),7.01(t,j＝7.5hz,2h),6.86-6.78(m,1h),5.77-5.52(m,1h),4.47(t,j＝7.0hz,1h),4.28-4.05(m,1h),2.40(dd,j＝14.2,3.2hz,1h),2.18(dd,j＝14.2,11.1hz,1h),1.58(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ193.1,161.1(d,j＝250.0hz),155.7,135.9,134.4,132.9(d,j＝3.7hz),129.2,128.6(d,j＝8.2hz),128.5,125.8(q,j＝279.3hz),124.9(d,j＝14.6hz),124.0(d,j＝3.2hz),114.9(d,j＝21.3hz),82.3,62.8,61.4(q,j＝30.9hz),56.1,28.9,28.3；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.93,-118.77；hrms(esi)calcd.for c
23h24
f4n2o3na([m na]

):475.1615,found:475.1609.
[0046]
实施例8:
[0047]
根据上述实施例2-7中合成手性吡唑烷衍生物类化合物的方法，仅仅更换反应底物(e)-2-(2-(2-氟苯基)亚乙基)肼甲酸叔丁酯1或β-三氟甲基-αβ-不饱和酮2，反应结果如下：
[0048]
[0049]
[0050]
[0051]
[0052]
[0053][0054]
实施例9:
[0055][0056]
将化合物3aa(86.8mg,0.2mmol)溶解在四氢呋喃(1.0ml)中，加入lialh4(8.3mg,0.22mmol)。将混合物在0
□
搅拌0.5小时。乙酸乙酯萃取，合并有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。柱色谱法(pe/ea＝10/1)纯化残余物，得到无色油状物4aa，收率57％，94％ee；》20:1dr；hplc chi ralpak if,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝220nm,tr(1)＝6.110min(major),tr(2)＝8.650min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46-7.30(m,7h),7.27-7.17(m,3h),5.03-4.88(m,1h),4.73-4.45(m,1h),4.21(s,1h),3.71-3.52(m,1h),3.23-3.11(m,1h),3.06-2.93(m,1h),2.44-2.27(m,2h),1.53(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ156.6,142.2,140.2,129.8,129.0,128.7,128.2,126.4,126.3,125.6(q,j＝280.0hz),82.0,72.8,64.1,60.8(q,j＝30.7hz),54.3,34.1,28.4；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-74.52；hrms(esi)calcd.for c
23h27f3 n2o2na([m na]

):443.1917,found:443.1913.
[0057]
实施例10:
[0058][0059]
将化合物3aa(86.8mg,0.2mmol)溶解在7ml二氯甲烷，加入et3n(277μl,2.0mmol)，然后加入i2(25 3mg,1.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌18小时。然后依次采用1.0m na2s2o3、1.0m盐酸水溶液和饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅胶快速色谱法纯化(pe/ea＝10/1)，得到白色固体5aa，收率67％，98％ee；》20:1dr；m.p.:152.6-153.0℃；hplc chiralpa k oj
–
h,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝6.053min(major),tr(2)＝8.917min(minor)；(2)＝8.917min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.77-7.68(m,2h),7.67-7.62(m,1h),7.45(t,j＝7.8hz,2h),7.29-7.16(m,3h),7.07-6.94(m,2h),5.29-5.11(m,1h),4.75(d,j＝3.6hz,1h),3.97(d,j＝15.6hz,1h),3.26
(d,j＝15.6hz,1h),1.58(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ192.8,153.3,151.6,135.0,134.8,134.7,129.2,129.1,129.0,127.5,124.3(q,j＝280.6hz),83.2,62.16(q,j＝32.3hz),55.3,35.5,28.3；
19
f{1h}nmr(565mhz,cdcl3)δ-75.68；hrms(esi)calcd.for c
23h23
f3n2o3na([m na]

):455.1553,found:455.1548.
[0060]
实施例11:
[0061][0062]
向甲酸(94μl,1.0mmol)中逐滴加入乙酸酐(37μl,1.0mmol)，并将所得混合物在40℃下搅拌15分钟得到混合甲酸-乙酸酐。将化合物3aa(86.8mg,0.2mmol)/1.0ml二氯甲烷冷却至0℃，通过注射器滴加上述混合酸酐，并将反应混合物室温下搅拌24小时。滴加饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭，水层用二氯甲烷(3
×
20ml)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体6aa，收率81％，96％ee；》20:1dr；m.p.:88.9-89.5℃；hplc chi ralpak ie,正己烷/异丙醇＝90/10,流速1.0ml/min,λ＝254nm,tr(1)＝11.657min(major),tr(2)＝6.183min(minor)；(c 1.0,chcl3)；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.05-7.94(m,2h),7.71-7.62(m,1h),7.58-7.49(m,2h),7.22-7.02(m,5h),5.76-5.59(m,1h),5.45-5.29(m,1h),4.50-4.37(m,1h),2.47(dd,j＝15.0,11.0hz,1h),2.36(dd,j＝14.9,4.2hz,1h),1.50(s,9h)；
13
c{1h}nmr(100mhz,cdcl3)δ191.7,165.8,156.0,135.9,135.4,134.8,129.5,128.9,128.6,128.5,127.1,125.0(q,j＝278.43hz),84.6,60.8(q,j＝29.9hz),58.1,53.1,34.3,28.0；
19
f{1h}nmr(376mhz,cdcl3)δ-75.46；hrms(esi)calcd.for c
24h25
f3n2o4na([m na]

):485.1658,found:485.1653.
[0063]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。