一种合成四丁基溴化铵的方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种合成四丁基溴化铵的方法。


背景技术：

2.四丁基溴化铵是一种优秀的相转移催化剂，可使反应物在有机相和水相之间相互转化，还具有改变粒子的溶剂化程度、增大反应速度以及增大离子反应活性等作用。在有机合成中作为高效的相转移催化剂应用于烷基化反应、氧化还原反应、酯类水解、氰卤离子置换反应、缩合反应、加成反应、聚合反应、碳烯环加成反应以及消除反应等方面。其次，四丁基溴化铵还可作为离子对试剂应用于液相色谱分析电离能力比较强的样品，使阴离子的保留值增加，从而有利于阴离子与共存离子进行分离。再者，四丁基溴化铵还是苄基三乙基氯化铵、肉桂酸乙酯、假性紫罗兰酮等药物中间体的合成，也常用于抗感染药物巴氨西林、舒他西林等有机药物的合成反应中。四丁基溴化铵应用领域广泛，因此，其合成工艺收到了工业界的广泛关注。
3.目前，四丁基溴化铵主要是由三正丁胺和溴代正丁烷在传统釜式反应器中进行反应制备得到，存在反应时间长，反应温度高，且产品收率低等缺陷。虽然有文献报道采用微通道反应器代替传统釜式反应器，可将反应时间缩短至3-5h，但是，反应时间依然较长，且收率最高仅为90％，产品纯度也较低，因此，目前四丁基溴化铵合成工艺的反应效率和产品质量仍待进一步提高。


技术实现要素：

4.针对现有合成四丁基溴化铵的工艺存在的反应时间长、产品的收率和纯度较低的问题，本发明提供一种合成四丁基溴化铵的方法，其主要是通过在反应体系中加入特定的催化剂，以及将微通道反应器的反应单元分为两个温区进行反应，有效缩短了反应时间，降低了反应能耗，且配合特定条件下的结晶，有效提高了产品的收率和纯度。
5.为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
6.一种合成四丁基溴化铵的方法，包括如下步骤：
7.步骤a，将溴丁烷、反应溶剂和固体酸催化剂混合均匀，得反应料液；
8.将所述反应料液和三丁胺分别连续通入微通道反应器中，反应，固液分离，得四丁基溴化铵反应液；
9.步骤b，将所述四丁基溴化铵反应液蒸馏，得四丁基溴化铵粗品；
10.步骤c，向所述四丁基溴化铵粗品中加入精制溶剂，升温溶解，蒸馏脱除精制溶剂，降温析晶，固液分离，得四丁基溴化铵产品；
11.其中，所述微通道反应器的反应单元由物料进口到出口依次包括温度为50℃～60℃的第一反应区和70℃～80℃的第二反应区；
12.所述固体酸催化剂为sio
2-al2o3催化剂、sio
2-mgo催化剂或sio
2-zno催化剂中至少一种；
13.所述精制溶剂包括第一溶剂和第二溶剂，其中，第一溶剂为乙醇，第二溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、丙酮或石油醚。
14.相对于现有技术，本发明提供的合成四丁基溴化铵的方法，通过向反应体系中加入特定的催化剂，以及将微通道反应器的反应单元分为两个温区进行反应，有效缩短了反应时间，将传统的数小时的反应时间缩短至30min左右，显著提高了反应效率，且双温区反应温度的设置，还能有效降低副反应的发生，从而有利于提高四丁基溴化铵产品的纯度和收率；同时，将反应所得的四丁基溴化铵粗品在特定条件下进行降温结晶，可进一步提高四丁基溴化铵产品的质量和收率。
15.本发明提高的四丁基溴化铵的合成方法，工艺简单，大大缩短了反应时间，提高了反应效率，降低了反应能耗，同时，提高了产品的收率和纯度，制备得到的四丁基溴化铵产品的纯度可达99.6％以上，收率可达95％以上，有助于提高企业的市场竞争力，推广应用价值较高。
16.优选的，所述三丁胺与溴丁烷的质量比为1:1.5～3.0。
17.更优选的，所述三丁胺与溴丁烷的质量比为1:2。
18.优选的反应原料的比例，可提高三丁胺的转化率，提高产品的收率。
19.优选的，所述反应料液与三丁胺的进料流量比为2～5:1。
20.进一步优选的，所述反应料液与三丁胺的进料流量比为4:1。
21.优选的进料流量比，可提高反应原料的混合均匀度，且使得进入微通道反应器的三丁胺完全反应，从而有利于提高三丁胺的转化率。
22.优选的，所述固体酸催化剂与三丁胺的质量比为0.005～0.01:1。
23.更优选的，所述固体酸催化剂与三丁胺的质量比为0.008:1。
24.优选的，所述固体酸催化剂的粒径为80目～200目。
25.更优选的，所述固体酸催化剂的粒径为150目。
26.进一步优选的，所述固体酸催化剂为sio
2-al2o3催化剂。
27.进一步优选的，所述固体酸催化剂中sio2的含量为20wt％～30wt％。
28.优选的催化剂及催化剂的加入量，在保证催化活性的前提下，还可降低催化剂使用成本。
29.优选的，所述溴丁烷与反应溶剂的质量比为1:2～4。
30.更优选的，所述溴丁烷与反应溶剂的质量比为1:3。
31.优选的，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、乙醚或乙二醇中至少一种。
32.更优选的，所述反应溶剂为甲醇。
33.优选的反应溶剂和催化剂协同，有利于提高反应原料的反应活性，从而有效降低反应时间，提高反应效率。
34.优选的，步骤a中，所述第一反应区和第二反应区的压力均为0.1mpa～0.3mpa，反应时间为30min～40min。
35.优选的，步骤a中，所述第一反应区的温度为55℃，压力为0.2mpa；所述第二反应区的温度为75℃，压力为0.2mpa。
36.优选的反应条件，有利于反应的充分进行，提高四丁基溴化铵产品的收率和纯度。
37.优选的，步骤b中，所述蒸馏为减压蒸馏，减压蒸馏的压力为-0.05mpa～-0.07mpa，
温度为40℃～50℃。
38.优选的，所述精制溶剂为乙醇和石油醚的混合溶液。
39.优选的，所述精制溶剂中乙醇的质量百分含量为60％～70％。
40.更优选的，所述精制溶剂中乙醇的质量百分含量为65％。
41.可选的，所述乙醇为体积含量≥95％的乙醇溶液，优选无水乙醇。
42.优选的，步骤c中，所述精制溶剂与四丁基溴化铵粗品的质量比为3～5:1。
43.更优选的，步骤c中，所述精制溶剂与四丁基溴化铵粗品的质量比为4:1。
44.优选的精制溶剂，可增加四丁基溴化铵中杂质在溶剂中的溶解度，从而有利于通过后续的蒸馏将杂质和精制溶剂一并蒸除，减少蒸馏母液中杂质的含量，从而有利于提高后续降温析晶得到的产品的纯度。
45.优选的，步骤c中，所述溶解的温度为精制溶剂的回流温度，升温至回流温度后，保温1h～2h。
46.优选的，步骤c中，所述蒸馏为减压蒸馏，减压蒸馏的温度为55℃～65℃，减压蒸馏的压力为-0.05mpa～-0.06mpa。
47.优选的，步骤c中，所述降温析晶的温度为5℃～10℃，析晶时间为0.5h～1h。
48.优选的降温析晶的温度和时间，可使四丁基溴化铵充分析出，而减少杂质的析出，从而有利于提高产品的收率和纯度。
49.优选的，所述微通道反应器的内通道的内径为0.5mm～2mm，所述第一反应区的总持液量为80ml～100ml，所述第二反应区的总持液量为90ml～100ml。
50.可选的，所述微通道反应器的内通道结构为心形、波纹型或菱形，优选为心形。
51.示例性的，本发明中固液分离的方法可选择本领域常规的过滤或离心分离。
52.本发明提供的四丁基溴化铵的合成方法，工艺操作简单，能耗低，解决了传统合成工艺反应时间长，生产效率低，以及制备的四丁基溴化铵产品和收率较低的问题，且采用两段微通道反应器，反应温度更为稳定，工艺安全性大大提高，能有效降低四丁基溴化铵的生产成本，提高四丁基溴化铵产品质量，推广价值极高。
具体实施方式
53.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
54.为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
55.实施例1
56.本实施例提供一种四丁基溴化铵的合成方法，包括如下步骤：
57.步骤a，将200g溴丁烷和0.8g 150目sio
2-al2o3催化剂(sio2含量为25wt％)加入600g甲醇中，搅拌均匀，得反应料液；称取100g三丁胺备用；
58.步骤b，将微通道反应器模块低温区升温至55℃，高温区升温至75℃，设置反应料液输送泵的流量为4ml/min，三丁胺输送泵的流量为1ml/min，系统压力通过背压阀设置为0.2mpa，将反应料液和三丁胺分别输送至微通道反应器内，依次通过微通道反应器的低温区和高温区进行反应，在系统内反应时间为40min，反应结束后过滤，得四丁基溴化铵反应
液；
59.步骤c，将所得四丁基溴化铵反应液于真空度0.06mpa、45℃减压蒸馏，蒸除甲醇和过量的溴丁烷，得淡黄色液体，即四丁基溴化铵粗品；
60.步骤d，向四丁基溴化铵粗品中加入4倍量的精制溶剂(质量比为65:35的无水乙醇和石油醚混合溶液)，加热回流1.5h，然后于真空度0.05mpa、60℃减压蒸馏脱除精制溶剂，冷却至8℃析晶1h，过滤，干燥，得白色晶体，即四丁基溴化铵产品170.1g，hplc含量99.8％，摩尔收率97.8％。
61.实施例2
62.本实施例提供一种四丁基溴化铵的合成方法，包括如下步骤：
63.步骤a，将150g溴丁烷和0.5g 200目sio
2-mgo催化剂(sio2含量为30wt％)加入600g无水乙醇中，搅拌均匀，得反应料液；称取100g三丁胺备用；
64.步骤b，将微通道反应器模块低温区升温至60℃，高温区升温至80℃，设置反应料液输送泵的流量为5ml/min，三丁胺输送泵的流量为1ml/min，系统压力通过背压阀设置为0.2mpa，将反应料液和三丁胺分别输送至微通道反应器内，依次通过微通道反应器的低温区和高温区进行反应，在系统内反应时间为30min，反应结束后过滤，得四丁基溴化铵反应液；
65.步骤c，将所得四丁基溴化铵反应液于真空度0.05mpa、50℃减压蒸馏，蒸除甲醇和过量的溴丁烷，得淡黄色液体，即四丁基溴化铵粗品；
66.步骤d，向四丁基溴化铵粗品中加入5倍量的精制溶剂(质量比为60:40的无水乙醇和丙酮混合溶液)，加热回流2h，然后于真空度0.06mpa、65℃减压蒸馏脱除精制溶剂，冷却至5℃析晶0.5h，过滤，干燥，得白色晶体，即四丁基溴化铵产品168.1g，hplc含量99.7％，摩尔收率96.65％。
67.实施例3
68.本实施例提供一种四丁基溴化铵的合成方法，包括如下步骤：
69.步骤a，将300g溴丁烷和1g 80目sio
2-zno催化剂(sio2含量为20wt％)加入600g乙醚中，搅拌均匀，得反应料液；称取100g三丁胺备用；
70.步骤b，将微通道反应器模块低温区升温至50℃，高温区升温至70℃，设置反应料液输送泵的流量为2ml/min，三丁胺输送泵的流量为1ml/min，系统压力通过背压阀设置为0.2mpa，将反应料液和三丁胺分别输送至微通道反应器内，依次通过微通道反应器的低温区和高温区进行反应，在系统内反应时间为35min，反应结束后过滤，得四丁基溴化铵反应液；
71.步骤c，将所得四丁基溴化铵反应液于真空度0.07mpa、40℃减压蒸馏，蒸除甲醇和过量的溴丁烷，得淡黄色液体，即四丁基溴化铵粗品；
72.步骤d，向四丁基溴化铵粗品中加入3倍量的精制溶剂(质量比为70:30的无水乙醇和n,n-二甲基甲酰胺混合溶液)，加热回流1h，然后于真空度0.05mpa、55℃减压蒸馏脱除精制溶剂，冷却至10℃析晶1h，过滤，干燥，得白色晶体，即四丁基溴化铵产品166.74g，hplc含量99.6％，摩尔收率95.87％。
73.实施例1-3中所用微通道反应器的内通道的内径为2mm，内通道结构为心形，高低温区各10块模块，单块模块持液量为10ml。
74.对比例1
75.本对比例提供一种四丁基溴化铵的合成方法，其合成方法与实施例1相同，不同的仅是采用单温区微通道反应器，且将步骤a的反应溶剂替换为等量的乙腈，具体包括如下步骤：
76.步骤a，将200g溴丁烷和0.8g 150目sio
2-al2o3催化剂(sio2含量为25wt％)加入600g乙腈中，搅拌均匀，得反应料液；称取100g三丁胺备用；
77.步骤b，将微通道反应器模块升温至75℃，设置反应料液输送泵的流量为4ml/min，三丁胺输送泵的流量为1ml/min，系统压力通过背压阀设置为0.2mpa，将反应料液和三丁胺分别输送至微通道反应器内，依次通过微通道反应器的低温区和高温区进行反应，在系统内反应时间为40min，反应结束后过滤，得四丁基溴化铵反应液；
78.步骤c，将所得四丁基溴化铵反应液于真空度0.06mpa、45℃减压蒸馏，蒸除甲醇和过量的溴丁烷，得淡黄色液体，即四丁基溴化铵粗品；
79.步骤d，向四丁基溴化铵粗品中加入4倍量的精制溶剂(质量比为65:35的无水乙醇和石油醚混合溶液)，加热回流1.5h，然后于真空度0.05mpa、60℃减压蒸馏脱除精制溶剂，冷却至8℃析晶1h，过滤，干燥，得白色晶体，即四丁基溴化铵产品147.9g，hplc含量97.5％，摩尔收率91.1％。
80.本对比例中所用微通道反应器为单温区微通道反应器，其内通道的内径为2mm，内通道结构为心形，含有10块模块，单块模块持液量为10ml。
81.对比例2
82.本实施例提供一种四丁基溴化铵的合成方法，其合成方法与实施例1完全相同，不同的仅是采用单温区微通道反应器，且将实施例1中步骤d中的精制溶剂替换为等量的乙酸乙酯，具体包括如下步骤：
83.步骤a，将200g溴丁烷和0.8g 150目sio
2-al2o3催化剂(sio2含量为25wt％)加入600g甲醇中，搅拌均匀，得反应料液；称取100g三丁胺备用；
84.步骤b，将微通道反应器模块升温至75℃，设置反应料液输送泵的流量为4ml/min，三丁胺输送泵的流量为1ml/min，系统压力通过背压阀设置为0.2mpa，将反应料液和三丁胺分别输送至微通道反应器内，依次通过微通道反应器的低温区和高温区进行反应，在系统内反应时间为40min，反应结束后过滤，得四丁基溴化铵反应液；
85.步骤c，将所得四丁基溴化铵反应液于真空度0.06mpa、45℃减压蒸馏，蒸除甲醇和过量的溴丁烷，得淡黄色液体，即四丁基溴化铵粗品；
86.步骤d，向四丁基溴化铵粗品中加入4倍量的乙酸乙酯，加热回流1.5h，然后于真空度0.05mpa、60℃减压蒸馏脱除乙酸乙酯，冷却至8℃析晶1h，过滤，干燥，得白色晶体，即四丁基溴化铵产品153.92g，hplc含量97.0％，摩尔收率88.5％。
87.对比例3
88.本对比例提供一种四丁基溴化铵的合成方法，其方法与实施例1完全相同，不同的仅是步骤a的反应料液中不加入sio
2-al2o3催化剂，具体步骤如下：
89.步骤a，将200g溴丁烷加入600g甲醇中，搅拌均匀，得反应料液；称取100g三丁胺备用；
90.步骤b，将微通道反应器模块低温区升温至55℃，高温区升温至75℃，设置反应料
液输送泵的流量为4ml/min，三丁胺输送泵的流量为1ml/min，系统压力通过背压阀设置为0.2mpa，将反应料液和三丁胺分别输送至微通道反应器内，依次通过微通道反应器的低温区和高温区进行反应，在系统内反应时间为40min，反应结束后过滤，得四丁基溴化铵反应液；
91.步骤c，将所得四丁基溴化铵反应液于真空度0.06mpa、45℃减压蒸馏，蒸除甲醇和过量的溴丁烷，得淡黄色液体，即四丁基溴化铵粗品；
92.步骤d，向四丁基溴化铵粗品中加入4倍量的精制溶剂(质量比为65:35的无水乙醇和石油醚混合溶液)，加热回流1.5h，然后于真空度0.05mpa、60℃减压蒸馏脱除精制溶剂，冷却至8℃析晶1h，过滤，干燥，得白色晶体，即四丁基溴化铵产品147.98g，hplc含量95.0％，摩尔收率85.5％。
93.对比例4
94.本对比例提供一种四丁基溴化铵的合成方法，其方法与实施例1完全相同，不同的仅是步骤a的固体酸催化剂替换为等量的al2o3催化剂，具体步骤如下：
95.步骤a，将200g溴丁烷和0.8g 150目al2o3催化剂加入600g甲醇中，搅拌均匀，得反应料液；称取100g三丁胺备用；
96.步骤b，将微通道反应器模块低温区升温至55℃，高温区升温至75℃，设置反应料液输送泵的流量为4ml/min，三丁胺输送泵的流量为1ml/min，系统压力通过背压阀设置为0.2mpa，将反应料液和三丁胺分别输送至微通道反应器内，依次通过微通道反应器的低温区和高温区进行反应，在系统内反应时间为40min，反应结束后过滤，得四丁基溴化铵反应液；
97.步骤c，将所得四丁基溴化铵反应液于真空度0.06mpa、45℃减压蒸馏，蒸除甲醇和过量的溴丁烷，得淡黄色液体，即四丁基溴化铵粗品；
98.步骤d，向四丁基溴化铵粗品中加入4倍量的精制溶剂(质量比为65:35的无水乙醇和石油醚混合溶液)，加热回流1.5h，然后于真空度0.05mpa、60℃减压蒸馏脱除精制溶剂，冷却至8℃析晶1h，过滤，干燥，得白色晶体，即四丁基溴化铵产品155.77g，hplc含量96.5％，摩尔收率90.0％。
99.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。