帕罗韦德和波普瑞韦中间体的制备方法与流程

技术特征：
1.一种制备式(v)所示的化合物的方法，其特征在于，包括：将式(i)所示的化合物进行羟基保护反应，得到式(ii)所示的化合物；将所述式(ii)所示的化合物进行消除反应，得到式(iii)所示的化合物；将所述式(iii)所示的化合物进行环丙烷化反应，得到所述式(v)所示的化合物；其中，r为羟基保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述羟基保护反应是通过如下方式实现的：将所述式(i)所示的化合物与第一碱和羟基保护试剂进行第一混合处理，得到所述式(ii)所示的化合物；任选地，所述第一混合处理是在20～30℃条件下进行3～6小时；任选地，所述羟基保护试剂包括选自甲磺酰氯、对氯苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯中的至少之一；任选地，r为任选地，所述第一碱包括选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺中的至少之一；任选地，所述式(i)所示的化合物、第一碱和羟基保护试剂的摩尔比为1.0：(1.0～2.0)：(1.0～2.0)，优选为1.0：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一混合处理之前，预先将所述式(i)所示的化合物溶于第一溶剂中；任选地，所述第一溶剂包括选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的至少之一。4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述消除反应之前，预先将第一混合处理产物和第一酸进行第二混合处理；将第二混合处理产物的有机相依次进行洗涤、干燥和浓缩处理后，得到所述式(ii)所示的化合物；任选地，所述第一酸为柠檬酸溶液，优选为质量百分数为5～30％的柠檬酸溶液。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述消除反应是通过如下方式实现的：将所述式(ii)所示的化合物与第二碱进行第一加热处理；将第一加热处理产物与甲基化试剂进行第三混合处理，得到所述式(ii)所示的化合物；任选地，所述第一加热处理是在30～50℃条件下进行3～6小时；任选地，所述第三混合处理是在室温条件下进行的；
任选地，所述第二碱包括选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和三乙烯二胺中的至少之一；任选地，所述甲基化试剂包括选自碘甲烷、溴甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的至少之一；任选地，所述式(ii)所示的化合物、第二碱和甲基化试剂的摩尔比为1.0：(1.0～4.0)：(0.6～2.0)，优选为1.0：(2.0～3.0)：(0.8～1.5)。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一加热处理之前，预先将所述式(ii)所示的化合物溶于第二溶剂中；任选地，所述第二溶剂包括选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的至少之一。7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述环丙烷化反应之前，预先将第三混合处理产物和第二酸进行第四混合处理；将第四混合处理产物的有机相依次进行洗涤、干燥和浓缩处理后，得到所述式(iii)所示的化合物；任选地，所述第二酸为柠檬酸溶液，优选为质量百分数为5～30％的柠檬酸溶液。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环丙烷化反应是通过如下方法实现的：将所述式(iii)所示的化合物与金属催化剂、金属活化剂、金属添加剂和环丙烷化试剂进行第二加热处理，得到所述式(v)所示的化合物；任选地，所述第二加热处理是在30～50℃条件下进行8～12小时；任选地，所述金属催化剂包括选自钴催化剂、铜催化剂、铁催化剂、镍催化剂和钯催化剂中的至少之一；任选地，所述钴催化剂为[2-t-bu pdi]cobr2；任选地，所述铜催化剂为[2-t-bu pdi]cubr2；任选地，所述铁催化剂为[2-t-bu pdi]febr3；任选地，所述镍催化剂为[2-t-bu pdi]nibr2；任选地，所述钯催化剂为[2-t-bu pdi]pdbr2；任选地，所述金属活化剂包括选自钴粉、铜粉、铁粉、镍粉和钯碳中的至少之一；任选地，所述金属添加剂包括选自溴化钴、氯化钴、氯化铜、溴化铜、氯化铁、溴化铁、溴化镍和氯化镍中的至少之一；任选地，所述环丙烷化试剂包括选自2,2-二氯丙烷、2,2-二溴丙烷和2,2-二碘丙烷中的至少之一；任选地，所述式(iii)所示的化合物、金属催化剂、金属活化剂、金属添加剂和环丙烷化试剂的摩尔比为1.0：(0.001～1.0)：(0.6～2.0)：(1.0～2.5)：(0.5～3.0)，优选为1.0：(0.001～0.1)：(0.8～1.8)：(1.0～2.0)：(1.0～1.5)；任选地，所述第二加热处理之前，预先将所述式(iii)所示的化合物溶于第三溶剂中；任选地，所述第三溶剂包括选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或二氯甲烷中的至少之一。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，进一步包括：将第二加热处理产物进行抽滤和浓缩，将浓缩产物依次与第三酸、第四碱和有机醚进行第五混合处理；取第五混合处理产物的有机相依次进行洗涤、干燥和浓缩处理后，得到所述式(v)所示的化合物；任选地，所述第三酸为盐酸；任选地，所述第四碱为氢氧化钠；任选地，所述有机醚为甲基叔丁基醚。10.一种式(v)所示的化合物，其特征在于，是依据权利要求1～9所述的方法获得的。11.一种帕罗韦德或者波普瑞韦的制备方法，其特征在于，包括：利用权利要求10所述式(v)所示的化合物制备所述帕罗韦德或者波普瑞韦的步骤。

技术总结
本发明涉及一种帕罗韦德和波普瑞韦中间体制备式(V)所示的化合物的方法。所述方法包括：将式(I)所示的化合物进行羟基保护反应，得到式(II)所示的化合物；将所述式(II)所示的化合物进行消除反应，得到式(III)所示的化合物；将所述式(III)所示的化合物进行环丙烷化反应，得到所述式(V)所示的化合物；其中，所述式(II)所示的化合物中的R为羟基的保护基团。该方法的合成路线短且反应条件温和，具有操作简单和对设备无特殊的要求等优点，易于实现规模化生产；并且，合成的式(I)所示的化合物具有收率高及手性纯度高等优点。率高及手性纯度高等优点。率高及手性纯度高等优点。


技术研发人员：王复平 王学民 田志国
受保护的技术使用者：北京京宇复瑞科技集团有限责任公司
技术研发日：2022.08.18
技术公布日：2022/11/11