一种氨磺必利口腔崩解片及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，具体地说，涉及一种氨磺必利口腔崩解片及其制备方法。


背景技术：

2.氨磺必利是一种非典型的抗精神病药物，用于类偏执狂进行性精神分裂症，急性妄憺型精神病的治疗，也可用于治疗精神分裂症的缺陷状态，残余的精神病演变以及伴有迟钝的抑制状态。在急性精神病发作期间，氨磺必利的口服每日剂量经常可达到1200mg/day。因此，使用氨磺必利治疗的患者每日必须咽下数片药片。
3.氨磺必利，化学名称为4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷)甲基]-5-乙基磺酰-2-甲氧基苯甲酰胺，其结构式为：由于患者特殊的病理状态，且活性成分氨磺必利味道非常苦，对正确遵照医嘱定时服用大量药片会遇到困难，或者甚至表现出显著的沉默寡言，影响患者用药依从性；因此迫切需要解决氨磺必利口服制剂的口感问题。
[0004]
氨磺必利溶解性很差，在水中几乎不溶，而且流动性成型性也较差，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。
[0005]
现有技术中，cn1842331a公开了一种氨磺必利固体药物组合物，包含由脂质包衣和聚合物包衣的包衣所包覆的氨磺必利颗粒和至少一种适合于口内分散给药的药学上可接受的赋形剂组成。此方法制备的氨磺必利药物组合物是对含氨磺必利的颗粒进行包裹，且规格很大，将其做成口内分散片难度很大，难以达到快速溶出、迅速起效的效果。
[0006]
因此，需要进一步研究氨磺必利口腔崩解片，得到一种溶出迅速，口感好，提高患者依从性的氨磺必利口腔崩解片。


技术实现要素：

[0007]
鉴于此，本发明提供氨磺必利口腔崩解片，旨在解决氨磺必利原料药溶解性差、流动性差、味苦的问题。本发明氨磺必利口腔崩解片溶出迅速、口感好，提高患者服药依从性，制备工艺顺畅，保证患者服用的安全有效，适合工业大规模生产。
[0008]
本发明提供一种氨磺必利口腔崩解片，包括氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，崩解剂和粘合剂；其中，所述氨磺必利固体分散体包括氨磺必利和水溶性载体，所述水溶性载体包括共聚维酮与甘露醇。
[0009]
氨磺必利溶解性很差，在水中几乎不溶，发明人为了提高氨磺必利的溶出，将氨磺必利与水溶性载体制成固体分散体。本发明将氨磺必利制成固体分散体不仅能提高氨磺必
利的崩解和溶出，更能解决氨磺必利流动性差的问题。发明人对水溶性载体种类进行考察，发现当水溶性载体选择共聚维酮和甘露醇时，得到的氨磺必利固体分散体能够提高氨磺必利的溶解性，并进一步增加氨磺必利口腔崩解片的崩解和溶出。为了促进氨磺必利口腔崩解片在口腔中迅速崩解并且有很好的口感，提高患者的服药依从性，发明人开发出氨磺必利固体分散体与异麦芽酮糖醇、崩解剂和粘合剂的配合得到氨磺必利口腔崩解片，该氨磺必利口腔崩解片具有溶出迅速、口感好，提高患者用药依从性，制备工艺顺畅的效果。
[0010]
上述的氨磺必利口腔崩解片中，所述共聚维酮与甘露醇的质量用量比为1-3:1。
[0011]
上述的氨磺必利口腔崩解片中，所述氨磺必利与水溶性载体的质量用量比为1：1.5-3。
[0012]
上述的氨磺必利口腔崩解片中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
[0013]
上述的氨磺必利口腔崩解片中，所述粘合剂为羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮中的一种或几种。
[0014]
上述的氨磺必利口腔崩解片中，还包括矫味剂，所述矫味剂为三氯蔗糖，安塞蜜，薄荷香精，阿斯巴甜中的一种或几种。
[0015]
上述的氨磺必利口腔崩解片中，还包括润滑剂，所述润滑剂为滑石粉，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠中的一种或几种。
[0016]
上述的氨磺必利口腔崩解片中，各组分的用量以质量份数计为：氨磺必利为 100-200份，共聚维酮为75-200份，甘露醇为50-100份，异麦芽酮糖醇为75-135份，崩解剂为3-10份，粘合剂4-10份。
[0017]
本发明提供制备上述氨磺必利固体分散体的制备方法，通过溶剂法或热熔挤出法制备固体分散体，提供方法方便易行、可控，能够实现规模化生产，制得的固体分散体的粉末流动性和可压性均较好，并且能够保证具有较好的溶解度，有利于供进一步制成氨磺必利口腔崩解片使用。
[0018]
本发明提供的热熔挤出法制备固体分散体包括以下步骤：a．将氨磺必利与水溶性载体混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；b．将冷却的混合物粉碎，过筛，得到氨磺必利固体分散体。
[0019]
本发明提供的溶剂法制备固体分散体包括以下步骤：1）将氨磺必利与水溶性载体溶解或分散在有机溶剂中；2）除去有机溶剂，得到固体分散体。
[0020]
本发明还提供一种上述氨磺必利口腔崩解片的制备方法，所述方法包括以下步骤：（1）将氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，崩解剂和粘合剂混合均匀，制得混粉；（2）将步骤（1）中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；（3）将步骤（2）的药物颗粒压片。
[0021]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：1.本发明将氨磺必利与共聚维酮和甘露醇的水溶性载体制成固体分散体，氨磺必利固体分散体配合异麦芽酮糖醇能够很好的掩盖氨磺必利的苦味，增加了精神病患者的用药顺应性。
[0022]
2.本发明将氨磺必利与共聚维酮和甘露醇的水溶性载体制成固体分散体，氨磺必利固体分散体配合异麦芽酮糖醇、崩解剂和粘合剂能够显著提高氨磺必利的在口腔内的崩解和溶出，提高了生物利用度，迅速发挥药效。
[0023]
3.本发明将氨磺必利与共聚维酮和甘露醇的水溶性载体制成固体分散体，可以解决氨磺必利流动性差的技术问题，保证制剂制备过程中的工艺顺畅性，适合工业化生产。
具体实施方式
[0024]
1、不同种类水溶性载体对氨磺必利溶解度的影响1.1、热熔挤出法以氨磺必利：水溶性载体质量用量比为1:2，分别选择不同的水溶性载体，包括甘露醇、共聚维酮、甘露醇和共聚维酮的组合、聚乙二醇6000、乳糖、聚维酮k30，将氨磺必利与水溶性载体材料混合，加热熔融，冷却，粉碎，过60目筛，得到氨磺必利固体分散体，分别测定其溶解度，取样品各2g，置50ml 容量瓶中，加水稀释至刻度，室温下振摇1小时，根据溶解度计算公式计算，并换算成g/100ml单位，用中国药典2020年版四部0401紫外-可见分光光度法，检测波长为225nm，分别测定氨磺必利溶解度，具体数据如下表：1.2、溶剂法以氨磺必利：水溶性载体质量用量比为1:2，分别选择不同的水溶性载体，包括甘露醇、共聚维酮、甘露醇和共聚维酮的组合、聚乙二醇6000、乳糖、聚维酮k30，将氨磺必利与水溶性载体材料溶于乙醇中，真空干燥得到氨磺必利固体分散体，分别测定其溶解度，取样品各2g，置50ml 容量瓶中，加水稀释至刻度，室温下振摇1小时，根据溶解度计算公式计算，并换算成g/100ml单位，用中国药典2020年版四部0401紫外-可见分光光度法，检测波长为225nm，分别测定氨磺必利溶解度，具体数据如下表：
由上述数据可知，在氨磺必利与水溶性载体的质量用量比相同的情况下，在众多载体中，甘露醇和共聚维酮组合制备得到的固体分散体明显增加了氨磺必利的溶解度。
[0025]
2、不同水溶性载体用量对氨磺必利溶解度的影响2.1、热熔挤出法以共聚维酮与甘露醇的组合作为水溶性载体，以不同的药物与水溶性载体的质量用量比，将药物与水溶性载体混合后，加热熔融，冷却，粉碎，过60目筛，得到氨磺必利固体分散体，分别测定其溶解度，取样品各2g，置50ml 容量瓶中，加水稀释至刻度，室温下振摇1小时，根据溶解度计算公式计算，并换算成g/100ml单位，用中国药典2020年版四部0401紫外-可见分光光度法，检测波长为225nm，分别测定氨磺必利溶解度，具体数据如下表：
2.2、溶剂法以共聚维酮与甘露醇的组合作为水溶性载体，以不同的药物与水溶性载体的质量用量比，将氨磺必利与水溶性载体材料溶于乙醇中，真空干燥得到氨磺必利固体分散体，分别测定其溶解度，取样品各2g，置50ml 容量瓶中，加水稀释至刻度，室温下振摇1小时，根据溶解度计算公式计算，并换算成g/100ml单位，用中国药典2020年版四部0401紫外-可见分光光度法，检测波长为225nm，分别测定氨磺必利溶解度，具体数据如下表：
由上述数据可知，上述氨磺必利与水溶性载体（共聚维酮与甘露醇）组合，得到的氨磺必利固体分散体均明显增加了氨磺必利的溶解度。
[0026]
实施例1制备方法：（1）将氨磺必利与共聚维酮、甘露醇混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体；（3）将氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，羧甲基淀粉钠，聚维酮混合均匀，制得混粉；（4）将步骤（3）中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；（5）将步骤（4）的药物颗粒压片。
[0027]
实施例2制备方法：（1）将氨磺必利与共聚维酮、甘露醇混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体；（3）将氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，低取代羟丙基纤维素，羟丙基纤维素混合均匀，制得混粉；
（4）将步骤（3）中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；（5）将步骤（4）的药物颗粒压片。
[0028]
实施例3制备方法：（1）将氨磺必利与共聚维酮、甘露醇混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体；（3）将氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素混合均匀，制得混粉；（4）将步骤（3）中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；（5）将步骤（4）的药物颗粒压片。
[0029]
实施例4制备方法：（1）将氨磺必利与共聚维酮、甘露醇混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；
（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体；（3）将氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，交联聚维酮，羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜混合均匀，制得混粉；（4）将步骤（3）中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；（5）将步骤（4）的药物颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压片。
[0030]
实施例5制备方法：（1）将氨磺必利与共聚维酮、甘露醇混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体；（3）将氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，聚维酮混合均匀，制得混粉；（4）将步骤（3）中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；（5）将步骤（4）的药物颗粒、滑石粉和硬脂富马酸钠混合均匀，压片。
[0031]
实施例6
制备方法：（1）将氨磺必利与共聚维酮、甘露醇混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体；（3）将氨磺必利固体分散体，异麦芽酮糖醇，羧甲基淀粉钠，聚维酮、羧甲基纤维素钠，安塞蜜混合均匀，制得混粉；（4）将步骤（3）中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；（5）将步骤（4）的药物颗粒压片。
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对比例
制备方法同实施例1。
[0033]
口感试验考察：取实施例和对比例样品，采用3名实验员进行测试，并将苦味划分为：1为苦味明显，2为稍有苦味、但可接受，3为没有苦味，4为稍有甜味，5为甜味明显五种类型，实验结果如下表：对上述实施例和对比例样品的口感试验考察得出，本发明实施例中加入异麦芽酮糖醇得到的样品口感好，易被患者接受，增加患者用药的顺应性。
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溶出度考察取实施例、对比例所得样品，根据中国药典2020年版四部0931溶出度与溶出度测定法（第二法），以ph6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为每分钟75rpm，于5min、10min、15min、30min测定氨磺必利的溶出度(％)。所得结果如下表：由上述实验结果可知，本发明以共聚维酮和甘露醇作为水溶性载体制备氨磺必利固体分散体，再配合异麦芽酮糖醇、崩解剂和粘合剂能够提高氨磺必利口腔崩解片的溶出
度。而对比例1-4虽然采用共聚维酮和甘露醇作为水溶性载体制备氨磺必利固体分散体，但未加入异麦芽酮糖醇，制得样品的溶出效果较差。