头孢曲松钠新的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种抗菌药物头孢曲松钠新的合成方法。


背景技术：

2.头孢曲松钠化学名为(6r,7r)-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，结构式如下：
[0003]
头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素药物，它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎与淋炎、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染等及手术期感染预防，目前已作为治疗淋病的第一线药物，也是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。
[0004]
目前该品种技术主要是7-氨基头孢烷酸(7-aca)先和三嗪酸(ttz)在乙腈及其三氟化硼络合物作用下进行三位缩合生成(6r，7r)-7-氨基-3-[[6-羧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基硫]甲基]-3-头孢-4-羧酸(7-act)，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯在二氯甲烷或四氢呋喃/水等溶剂中，有机碱催化缩合成头孢曲松酸，然后加入醋酸钠溶液成盐，滴加丙酮等溶媒结晶，离心分离得到完全干燥后的头孢曲松钠固体。
[0005]
上述过程，由于7-act母核上有活性比较强的氨基和羧基，如不将其先保护起来导致与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯缩合(ae-活性酯)反应选择性比较差，反应转化率不高。易生成新的未知杂质或聚合物，不仅对药品质量安全带来一定隐患，而且不利于药品成本控制，因此需要新的合成技术来提高药品质量、降低成本，减轻百姓用药负担。


技术实现要素：

[0006]
本发明目的在于克服上述技术中存在的不足之处，采用7-act与硅烷化试剂在无水环境下，先将7-act的氨基和羧基同时保护起来，然后直接与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯缩合成头孢曲松酸，最后直接用醋酸钠水溶液萃取成
盐，溶媒析晶得到头孢曲松钠。
[0007]
这样避免了7-act母核上活性比较强的氨基和羧基，与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯缩合(ae-活性酯)反应选择性比较差、反应转化率不高，易生成新的未知杂质或聚合物的问题。同时还略掉了头孢曲松酸酸化结晶的过程，直接用醋酸钠水溶液脱保护成盐溶媒析晶得到高质量的头孢曲松钠产品，简化了工艺，降低了工艺能耗，提高了产品转化率。
[0008]
为了达到上述目的，本发明提供了一种头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：采用保护剂对7-act的氨基和羧基进行保护后，直接与ae-活性酯缩合成头孢曲松酸，其后直接盐化获得目标产物。
[0009]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：上述保护剂为能同时对氨基和羧基实现保护的试剂。
[0010]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：上述保护剂为硅烷化试剂。
[0011]
优选：六甲基二硅氮烷、六甲基二硅脲、bsa等硅烷化试剂。
[0012]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于，具体的制备工艺如下所示：
[0013]
s1.在无水条件下，于反应溶剂中加入7-act和保护剂，回流反应4-12小时，制得7-act保护基溶液；
[0014]
此处反应溶剂优选低沸溶剂，如：卤代烷、酯、醚、酮，优选如：二氯甲烷、三氯甲烷、碳酸二甲酯、四氯化碳、四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、碳酸二甲酯等单一或其中两种以上混合做反应溶剂，其反应温度优选控制在30-50℃，最优选为38-42℃。
[0015][0016]
s2.将s1制得的7-act保护基溶液降温到10℃以下，加入ae-活性酯，反应2-20小时，依次经ph调节试剂萃洗脱保、成盐、溶媒结晶获得目标产物。
[0017]
上述7-act与ae-活性酯缩合也无需再另外加有机碱等催化反应，反应条件更加温和可控，不利于其它杂质生成，提高产品转化率。反应生成的尿素或m等副产可通过板框过滤回收，降低工艺回收成本。
[0018]
上述7-act与ae-活性酯反应结束后，也无需加入乙醇/水或其它溶剂进行酸化结晶，分离得到头孢曲松酸后再与醋酸钠等钠盐试剂合成头孢曲松钠。而是直接加入醋酸钠水溶液成盐提纯，简化了工艺，缩短工艺周期，降低工艺能耗。
[0019][0020]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：上述保护剂与7-act的摩尔比为0.5～2：1。质量比为0.4-1：1。
[0021]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：上述反应溶剂与7-act的重量比为5～100：1。
[0022]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：上述7-act与ae-活性酯的摩尔比为1:0.75-1.45。优选为1:0.95-1.2。其反应的质量百分比浓度为8-30％。
[0023]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：上述ph调节试剂的添加量以反应体系的ph值为6.8-7.8范围内为添加终点。
[0024]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：在步骤s1中，当反应结束后，需采用保护气进行保护。防止氧及水分导致产品分解。
[0025]
进一步地，本发明提供的一种抗菌药物头孢曲松钠的合成方法，其特征还在于：在s2中，当反应结束后的处理过程如下：
[0026]
s2-1.反应结束后，加入纯水淬灭反应；该纯水的用量为7-act投料量的4-5倍。
[0027]
s2-2.用ph调节试剂控制上述溶液ph为6.8-7.8充分成盐；
[0028]
s2-3.采用溶媒结晶、离心、干燥得到头孢曲松钠固体。
[0029]
上述成盐后析晶溶剂可选自酮类溶剂(如：丙酮等)、醇类溶剂(如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)、醚类溶剂中(如：乙醚、乙二醚、四氢呋喃、二氧六环等)的一种或几种。
[0030]
上述ph调节试剂一般为，醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、冰乙酸等一种或多种试剂调节。
[0031]
在s2-1后还可加入活性炭脱色5-30min。
[0032]
本发明的作用和效果：
[0033]
采用本发明方法生产的头孢曲松钠纯度高，色级好，产品转化率高。合成的头孢曲松钠最大杂质可控在0.07％以下。
[0034]
在本发明的方法中，针对7-act活性比较强的氨基和羧基进行先保护再与ae-活性酯合成目标产物，不经酸化分离得到头孢曲松酸的过程，直接与钠盐试剂水溶液脱保护、成盐得到头孢曲松钠，简化了工艺，节约了能耗，提高了产品转化率，降低了杂质，提高了产品纯度。
附图说明
[0035]
图1.标准品红外图；
[0036]
图2.实施例1产品红外图；
[0037]
图3.实施例2产品红外图；
[0038]
图4.实施例3产品红外图；
[0039]
图5.实施例1产品对应杂质分析图谱；
[0040]
图6.实施例2产品对应杂质分析图谱；
[0041]
图7.实施例3产品对应杂质分析图谱。
具体实施方式
[0042]
实施例1、
[0043]
室温下加入碳酸二甲酯200ml、7-act 20g,hmds 8g。控温38-42℃计时回流反应12hr，然后氮气保护下，降温至10℃以下加入ae-活性酯22g，在该温度下及时反应8hr
[0044]
然后加入纯化水100ml、醋酸钠13-17g，搅拌30-60min。调节ph6.8-7.8.再加入2g活性炭脱色20min过滤。将滤液控温15-25℃，滴加丙酮700ml，析出晶体。过滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干后再用丙酮洗涤，真空烘干后得头孢曲松钠34.1g。
[0045]
高压液相纯度99.7％，转化率95.7％，最大单杂0.04％。
[0046]
实施例2、
[0047]
室温下加入二氯甲烷100ml、三氯甲烷100ml，7-act 20g,bsu 20g。控温38-42℃计时回流反应4hr，然后氮气保护下，降温至10℃以下加入ae-活性酯21.5g，在该温度下及时反应20hr
[0048]
然后加入纯化水80ml、碳酸氢钠钠10-12g，搅拌30-60min。调节ph6.8-7.8.再加入2g活性炭脱色20min过滤。将滤液控温15-25℃，滴加丁酮600ml，析出晶体。过滤，滤饼用丁酮洗涤，真空烘干后得头孢曲松钠34g。
[0049]
高压液相纯度99.79％，转化率95.5％，最大单杂0.05％。
[0050]
实施例3、
[0051]
室温下加入四氯化碳100ml、三氯甲烷100ml，7-act 20g,bsa 12g。控温38-42℃计时回流反应8hr，然后氮气保护下，降温至10℃以下加入ae-活性酯22.5g，在该温度下及时反应10hr
[0052]
然后加入纯化水90ml、碳酸钠11-15g，搅拌30-60min。调节ph6.8-7.8.再加入2g活性炭脱色20min过滤。将滤液控温15-25℃，滴加乙醇900ml，析出晶体。过滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干后再用乙醇洗涤，真空烘干后得头孢曲松钠33.9g。
[0053]
高压液相纯度99.79％，转化率95.2％，最大单杂0.05％。
[0054]
对比例、
[0055]
室温下加入二氯甲烷150ml，7-act 20g,ae-活性酯22g，2.6ml纯化水、80ml乙醇，0-5℃滴加三乙胺16ml，该温度反应4-6hr。
[0056]
反应毕加入纯化水30ml，搅拌30-60min。加入乙醇35ml，用稀盐酸调节ph2.0-3.0.析晶后过滤。抽干滤饼得到头孢曲松酸湿品。
[0057]
将得到头孢曲松酸湿品加入100ml纯水中用碳酸氢钠调节ph6.8-7.8，使其成盐溶解，加入活性炭2g搅拌脱色20min，过滤，滤液滴加丙酮700ml析出晶体。过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空烘干后得头孢曲松钠30g。
[0058]
高压液相纯度98.97％，转化率84.3％，最大单杂0.35％。