碱金属氢氧化物溶液用于单采柱再生的用途的制作方法

1.本发明涉及碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，所述单采柱特别是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，并且涉及在碱金属氢氧化物溶液的使用下，用于亲和色谱法去除crp的单采柱简化的再生方法，所述碱金属氢氧化物溶液优选氢氧化钠溶液，并且将单采装置配置为耐受碱金属氢氧化物溶液。


背景技术：

2.根据世界卫生组织(who)的数据，2008年约有17,000,000人死于心血管疾病。这使得心血管疾病成为非传染性疾病中最常见的死因，每年约占全球所有死亡人数的三分之一。据估计，到2030年，这一数字将增加到每年约23,000,000人死亡。
3.因此，心血管疾病是且持续是全球死亡的主要原因，而且还会给国家卫生系统和健康保险公司造成巨大的医疗费用。心血管疾病最常见和最具破坏性的两种表现是动脉硬化和血栓形成，这反过来尤其是心梗和中风等的致病因素。
4.近年来，心血管疾病的治疗取得了很大进展。该进展不仅通过对致病机制的了解不断增加，还通过早期识别处于危险中的患者而成为可能。事实上，疾病风险的识别和早期治疗是现代医疗实践的重要特征。在过去的25年中，已经确定了与当前疾病状态或未来心血管疾病可能性相关的各种因素和临床参数。这些风险因素可能是可测量的生化或生理参数，例如血清胆固醇、hdl、ldl和纤维蛋白原水平，但也可能包括行为模式，例如肥胖和吸烟。在风险因素不仅表明疾病或其发展，而且实际上与疾病发展有因果关系的情况下，对该风险因素的治疗性操作可以影响疾病的进程或降低其发展的风险。
5.作为一种急性期蛋白，crp是先天免疫系统的一部分，在炎症反应过程中在肝脏中形成并释放到血液中。crp的形成主要由在急性或慢性炎症反应过程中表达的细胞因子诱导。crp形成的最强刺激是白细胞介素6(il-6)。因此，血液中crp和il-6的水平是局部或全身炎症反应的指标。慢性炎症被猜测是心血管疾病根本的和支持性病理现象之一。在这种情况下，越来越多地认为crp不仅可以预测心血管疾病，而且还与心血管疾病的产生有因果关系或可能影响其病程。
6.人类血液中crp的正常值因人而异，但平均约为每升血液0.8毫克crp，但在急性或慢性炎症反应的情况下，可升至每升血液100毫克crp以上(例如，细菌感染、动脉粥样硬化、心梗后)。由于血液中crp的半衰期(约19小时)是恒定的，因此与患者的健康状况无关，crp的合成速率单独负责调节血液中的crp水平(pepys&hirschfield,j.clin.invest.,2003,111:1805-1812)。因此，在急性病理条件下crp合成的大幅增加对从患者(高危或急性患者)去除crp的治疗方法提出了特殊要求，因为必须去除大量crp才能将血液crp水平降低到正常值。因此，需要用于从患者血液中去除crp的特别有效的装置和边界条件。
7.体外单采是一种通过过滤、沉淀或吸附从血液或血浆中物理去除物质的方法。术语治疗性单采术通常是指从循环血液中去除致病成分的医疗方法。使用体外循环通过体外单采从血液或血浆中去除致病物质已成为许多疾病的常规临床实践中的治疗措施。例如，
免疫吸附可用于从患者血浆中特异性去除抗体和循环的免疫复合物。
8.对于从血液或血浆中治疗性体外去除c-反应蛋白(crp)，从现有技术中已知允许从血液或血浆中选择性去除crp的crp单采柱，其中这些柱含有用磷酸胆碱或磷酸胆碱衍生物作为crp共价偶联的配体的基质底物材料(例如作为琼脂糖)。
9.欧洲专利申请ep 3 020 726 a1公开了一种用ω-膦酰氧基-烷基铵基团和/或用ω-铵烷氧基-羟基磷酰氧基官能化的柱材料，用于通过crp的ca
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依赖性结合来亲和色谱法去除crp。用于crp单采术使用这种磷酸胆碱衍生物的优点在于，可以通过高度特异性的配体从其它血浆成分(例如其它血浆蛋白)中选择性地去除crp。其原因之一尤其是将crp与磷酸胆碱或其衍生物的ca
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依赖性结合机制用于吸附crp。唯一也与磷酸胆碱结合的其它物质是针对磷脂酰胆碱的抗体。其它血浆蛋白如γ-球蛋白的损失因此被最小化。
10.对于通过体外循环系统进行体外单采术的治疗用途，通常使用可重复使用的吸附器，因为在一个疗程中分多个循环进行单采术。从现有技术已知由外壳组成的可重复使用的吸附器，所述外壳填充有载体物质和在载体物质上耦合的结合因子。可重复使用的吸附器通常是可再生的，因为在通过取决于待吸附物质浓度的一定量的血浆后，吸附器“饱和”并且物质的结合不再发生。一次治疗通常使用两个吸附器。当血浆通过一个吸附器泵送时，第二个吸附器同时再生。在这个过程中，吸附器用各种再生溶液冲洗掉结合物质，从而再次为新的血浆加载做好准备。允许的再生次数由制造商预先说明。可重复使用的吸附器只能用于同一位患者。为防止吸附器中的细菌生长，每次治疗结束时必须将其填充储存液，在每次新的治疗前必须将其冲洗干净。但是，通过重复使用它们可以节省大量成本。现有设备(两个或多个医疗设备的组合)的操作非常复杂且要求很高。此外，这些设备总体上很少使用。
11.在多个疗程中对一名患者使用单采柱。为此，单采柱在治疗后储存在储存液中。现有技术中，在单采治疗结束时，先用再生溶液处理单采柱，再用生理盐水等冲洗溶液冲洗，最后储存液如0.04％聚六亚甲基双胍溶液(phmb-溶液)或叠氮化钠与pbs(磷酸盐缓冲盐水)的溶液被引入单采柱。因此，储存步骤涉及临床工作人员的大量时间投入。如果再生溶液和储存剂是相同的溶液，则可以避免用于储存单采柱的两个额外步骤。
12.通常，在治疗性单采术中，患者的血液首先与抗凝剂(例如柠檬酸盐或肝素)混合，并使用血液离心机或血浆过滤装置分离成血浆和细胞成分。然后将血浆通过单采柱，并通过吸附去除致病物质。然后将处理过的血浆与细胞成分重新组合并返回给患者。在再生过程中，单采柱与体外循环系统分离。
13.在用于从血浆中选择性去除crp的单采疗法中，一个疗程中以6至12个循环处理平均6000ml血浆。包括单采柱的再生，处理6000ml血浆通常需要大约4-5小时。因此，单采柱的再生是影响一个疗程的总持续时间的时间因素。因此，希望将再生时间保持在最短，特别是因为在再生过程中，单采柱不能用于从血液或血浆中去除crp。
14.对于单采柱，特别是crp单采柱的再生，现有技术中使用甘氨酸/hcl或edta溶液，它们通过ph值跳跃式改变至酸性范围使结合的蛋白质变性或通过络合介导结合的阳离子(特别是钙)解除所吸附的待去除的分子(特别是crp)与单采柱的载体材料之间的键。在现有技术中，已知没有化合物能够通过其它机制分离在单采柱的载体材料上结合的待去除的分子(特别是crp)。
15.de 4338858 c1公开了一种用于再生单采柱的装置。de 4338858 c1教导了储存器的使用，所述储存器在单采柱再生期间临时储存血浆。单采柱的再生通过现有技术已知的甘氨酸/hcl、pbs和nacl溶液的组合进行。此外，de 4338858 c1没有公开允许血浆流在其再生期间绕过单采柱而转向的旁路管线。
16.欧洲专利申请ep 3 020 726 a1公开了柠檬酸盐溶液在使用磷酸胆碱及其衍生物的亲和色谱法纯化crp中的用途。结合缓冲液ph 8.0(0.1m tris、0.2m nacl、2mm cacl2)和现有技术中已知的洗脱缓冲液ph 8.0(edta)或再生溶液ph 2.8(甘氨酸-/hcl)用于该色谱法。
17.本发明的发明人发现，在用甘氨酸/hcl再生期间，特别是在用于亲和色谱法去除crp的单采柱再生期间，在基质颗粒(例如琼脂糖颗粒)周围形成蛋白质层。这可能是由于酸性蛋白质沉淀。如果待纯化的患者血液中含有高浓度的游离于细胞的dna/rna，则可能导致该效果增强。单采柱中蛋白质层的形成掩盖了结合位点并降低了单采材料的性能。原始状态不能通过已知的措施来恢复，例如用甘氨酸/hcl溶液进行进一步的再生尝试。迄今为止，该问题尚未在现有技术中描述。随着单采柱损伤的进展，患者的治疗时间增加，患者的痛苦时间也增加。此外，受损的单采柱往往不能再继续使用，从而大大增加了处理成本。
18.此外，蛋白质层或蛋白质-dna以及蛋白质-rna层会导致细孔堵塞，从而在恒定流速下增加系统压力。流量的进一步增加伴随着压力的进一步增加。这可能导致治疗中断。这些单采柱也不再适合进一步使用。
19.通常，在亲和色谱法中，使用的柱首先用结合缓冲液调整，该缓冲液对目标物质与基质底物材料上的配体之间的相互作用产生积极影响和促进作用。在施加样品并通过柱子后，结合的目标物质被冲出或洗脱。为了洗脱目标分子，使用专门基于结合机制的洗脱缓冲液通过改变ph、离子强度或极性来破坏目标物质与配体之间的相互作用，例如通过竞争性配体。洗脱完成后，用洗涤缓冲液或结合缓冲液再次洗涤柱子。洗脱是特定于亲和色谱类型的，因为它用于解除目标物质和配体之间的特定相互作用。
20.对于从血液或血浆中选择性去除致病物质，现有技术的治疗性单采基于亲和色谱法的原理，因为这种类型的分离是基于物质的特定可逆相互作用，例如蛋白质或蛋白质组，以及与载体基质偶联的特定配体。亲和色谱法纯化的优势在于其高选择性，允许在治疗性单采术期间从血液或血浆中靶向去除目标物质，而由于非特异性相互作用而不会或极少去除血浆中的其它成分。因此，亲和色谱法有目的地充分利用了生物分子或其个体结构的生物学功能。配体和目标分子之间的相互作用可以是静电或疏水相互作用、范德华力或氢键的结果。
21.德国专利申请de 100 65 241 a1公开了用于体外单采术的免疫吸附器及其制备方法。所公开的免疫吸附器旨在从患有免疫疾病的患者的血浆或全血中去除免疫活性物质，例如免疫球蛋白、抗体和免疫复合物。所公开的免疫吸附器是通过配体蛋白a与不同载体材料的共价结合来制备的。
22.从现有技术已知，蛋白a对多克隆和单克隆igg抗体的fc区显示出高亲和力。因此，由与基质底物材料结合的蛋白a组成的色谱柱适用于抗体的亲和色谱法纯化，即该色谱柱对抗体具有特异性，但对crp不具有特异性。因此，de 100 65 241 a1没有公开用于亲和色谱法去除crp的单采柱。
23.在de 100 65 241 a1中，为了将higg(实施例1d)吸附到蛋白a吸附器上，在标准循环中使用结合缓冲液ph 7.0和洗脱缓冲液ph 2.2(单采洗脱缓冲液：0.03-0.05m的柠檬酸盐，0.15m的nacl)。测试了公开的蛋白a吸附器在ph 2-14范围内对各种再生介质的化学稳定性(实施例13d)。作为再生介质尤其使用了0.1m氢氧化钠溶液(ph-值14)。用于再生，将各再生介质泵经柱子，然后用ph 7.0的结合缓冲液洗涤。随后，测定higg结合能力。higg结合能力的测定在此根据使用结合缓冲液ph 7.0和洗脱缓冲液ph 2.2的标准循环进行。此外，没有使用人血浆，而是使用溶解在ph 7.0的单采结合缓冲液(浓度8mg/ml)中的hγ-球蛋白溶液。de 100 65 241 a1中公开的再生是在单独的和额外的冲洗步骤中进行的，其中在用higg加载之后，蛋白质a吸附器在进行再生之前已经用ph 2.2的洗脱缓冲液和洗涤缓冲液处理。
24.对于治疗性单采，用于再生或还用于洗涤单采柱的附加冲洗步骤代表了再生时间的不利延长并且因此总治疗时间的延长。清洗步骤越多，再生循环包括的再生溶液或洗涤溶液越多，单采柱的总再生时间越长。特别是，如果将两个吸附器用于一次治疗，将血浆泵入一个吸附器，同时第二个吸附器再生，则不适合增加冲洗步骤和使用多种再生溶液，因为第二个吸附器的再生应在第一个吸附器饱和之前完成，以确保从血液或血浆中连续顺利地去除致病物质。
25.此外，de 100 65 241 a1仅测试了使用各再生介质的一次性处理。然而，对于治疗性单采术，再生是可重复的，即再生介质可以重复使用而不会显示对结合能力的不利影响，例如降低对于从血液或血浆待去除物质的结合能力。在治疗性单采术中，单采柱在单次疗程期间通常多次再生。
26.关于重复使用，de 100 65 241 a1(实施例14d)描述了higg结合能力与在附加再生步骤中重复使用0.5n的naoh的关联性。其中，根据使用结合缓冲液ph 7.0和洗脱缓冲液ph 2.2的标准循环，用人血浆(4.2ml/ml凝胶；6.5倍过量的higg；浓度9.8mg/ml)进行higg结合。在标准循环后的重复再生中，0.5n的naoh以2ml/min的流速泵经色谱柱2小时(相当于凝胶容量的80倍)。随后用水、ph 2.2的单采缓冲液和ph 7.0的单采缓冲液洗涤。公开了当使用0.5n的naoh时，higg结合能力在5个循环后已经下降至50％。在另一个实验中，公开了当在62.5ml吸附器中用0.5n的naoh再生7分钟时，在6个再生循环后仅观察到初始结合容量的83％。因此，de 100 65 241 a1教导了氢氧化钠溶液作为再生介质仅有限地可使用，因为在反复再生的情况下出现结合能力的降低。
27.欧洲专利申请ep 3 459 552 a1公开了一种“通用”血浆的提供，该血浆由来自不同血型a、b、ab和/或o的不同供体的血浆混合而成。“通用”血浆具有低水平的抗a和抗b抗体，因此旨在与所有血型兼容。从而通过免疫亲和色谱法纯化从血浆混合物中除去抗a抗体和抗b抗体。该基质具有等同于血型a和/或b的表位的寡糖基团。对于再生，没有对使用氢氧化钠例如1m naoh的处理的进一步解释。
28.根据ep 3 459 552 a1使用官能化基质进行免疫亲和色谱法纯化所基于的结合机制涉及特定的碳水化合物-蛋白质相互作用。因此，ep 3 459 552 a1没有公开用于亲和色谱法去除crp的单采柱，特别是用于从血液或血浆中体外去除crp的单采柱以及因此可用于治疗性单采的单采柱。此外，ep 3 459 552 a1还更多地涉及制备性血浆单采术领域，其中血浆是在捐赠期间获得的。这与治疗性单采术不同，后者将处理过的血浆直接返回给患者。
29.de 100 65 241 a1和ep 3 459 552 a1没有公开用于亲和色谱法去除crp的单采柱。关于用于亲和色谱法去除crp的单采柱，除了使用甘氨酸/hcl或edta溶液进行再生之外，在现有技术中没有使得在单采柱的载体材料上结合的待去除的分子(特别是crp)分离的其它化合物和方法是已知的。因此，存在对于能够防止结合位点的掩盖和单采术处理时间的增加和特别是确保顺畅流动的用途、方法和装置的需求。
30.因此，本发明的一个目的是提供能够防止结合位点的掩盖和单采术处理时间的增加和特别是确保顺畅流动的用途、方法和装置。
31.本发明的另一个目的是提供用于单采柱的简化再生的用途、方法和装置，所述单采柱特别是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，由此现有技术已知的装置和方法的所述缺点被最小化。换言之，本发明的目的是提供一种用于单采柱的简化再生的装置，特别是用于亲和色谱法去除crp的单采柱的简化再生装置，该装置可以在减少培训工作量的情况下操作，并且从而减少了人员工作量并降低了总体成本。
32.该目的由独立权利要求的教导解决。进一步的有利设计由说明书、实施例和所附权利要求给出。


技术实现要素：

33.如本文所用，术语“crp”等同于“c-反应蛋白”。在此，优选指人c-反应蛋白。c-反应蛋白(crp)是一种五聚体，其亚基各自与两个ca
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离子结合，借助它们可以与配体如磷酸胆碱或其衍生物结合。
34.如在本技术中使用的，关于crp的去除的术语“亲和色谱法”是指crp的去除通过crp与用于去除crp的单采柱的成分之间的特异性结合而发生。在这种情况下，也可以说“选择性去除crp”或“选择性crp单采术”。crp与单采柱成分之间的这种特异性结合基于crp蛋白的结构特性，包括例如crp与磷酸胆碱及其衍生物的特征性结合或crp与针对crp表位的抗体的结合。crp的选择性或分子特异性去除包括crp与单采柱中基质的亲和力高于与其它结构/分子的结合。此外，与其它在血液中存在的物质相比，cr也p以更高的亲和力与单采柱中的基质结合，即基质对crp具有特异性或基质对crp是特异性的。所述基质，优选用磷酸胆碱改性的固相，优选选择性地结合crp，即几乎只结合crp，而没有其它血液成分，例如ldl-胆固醇、抗体或尿毒症毒素。因此，如本文所公开的，“去除crp”优选意指选择性去除crp。然而，如在本技术中使用的关于去除crp的术语“选择性”并不意味着只去除crp。在此，对于本领域技术人员显而易见的是，在这样的亲和色谱法去除crp的情况下，其它物质可能不可避免地(无意地)与柱材料结合到一定程度并且因此也被去除到一定程度。一个实例是针对磷酸胆碱的抗体，因此它也可以与已用磷酸胆碱官能化的柱材料结合。另一种可能性是永远无法完全避免的生物液体成分与例如基质底物材料的非特异性结合。
35.如本文所用，再生是指包括基质底物材料和配体的单采柱的基质去除其上沉积的物质，再度回到(即再生到)治疗可用状态的过程。
36.如本文所用，在用于从样品(本文为诸如血液或血浆等生物液体)中去除物质的亲和色谱法方法中，术语“再生溶液”是指在将样品加载于柱材料并在待去除物质与柱材料的成功特异性结合之后加载的溶液，以便再次解除该特异性结合，并由此再次从柱材料释放(或洗脱)待去除物质。除了再生溶液之外，如本文所用，在用于从样品(在此生物液体，例如
血液或血浆)去除物质(在此选择性去除crp)的亲和色谱法方法中，术语“洗脱缓冲液”(也称为“洗脱溶液”)是指在将样品加载到柱材料并在待去除物质与柱材料成功特异性结合之后加载的溶液，以便再次解除该特异性结合，并由此再次从柱材料释放(或洗脱)待去除物质。与结合缓冲液相反，通过洗脱缓冲液在柱材料中创造不促使去除物质结合且相反阻止结合的条件。
37.与洗脱缓冲液相反，根据本发明的再生溶液在此同样去除沉积的物质，以使单采柱回到或再生到治疗可用状态。换言之，再生溶液既用于解除待去除物质与柱材料的特异性结合，以再次从柱材料中释放(或洗脱)待去除物质，又用于去除沉积的物质以使单采柱回到或再生到治疗可用状态。因此，再生溶液同时用于洗脱和用于再生。因此优选的是，当使用再生溶液时，待去除的物质(在此为crp)也被洗脱。因此优选的是，用再生溶液从用于待亲和色谱法去除crp的单采柱洗脱crp，从而使单采柱再次恢复到治疗可用状态。
38.如本文所用，在用于从样品(本文为诸如血液或血浆等生物液体)中去除物质的亲和色谱法方法中，术语“结合缓冲液”(也称为“结合溶液”)是指添加到样品中然后与样品一起加载到柱材料上以去除物质的溶液。通过所述结合缓冲液确保待去除的物质在柱材料上特异性结合的适当条件。
39.如本文所用，术语“生物液体”是指存在于哺乳动物且优选人类中的水溶液，例如脑脊液、腹膜液、胸膜液、腹水、血液、血浆、肝提取物和间质液。本发明优选涉及含有crp的生物液体。
40.从现有技术已知甘氨酸/hcl或edta溶液用于单采柱(特别是crp单采柱)的再生的用途。通过ph值跳跃式改变到酸性范围，结合的蛋白质变性，或者所吸附的待去除分子(在此特别是crp)与单采柱的载体材料之间的键将通过介导结合阳离子(特别是钙)的络合而解除。与加入edta相似，作为洗脱缓冲液，含柠檬酸盐的溶液适用于从单采柱中释放结合的crp。在现有技术中，已知没有化合物能够通过其它机制分离在单采柱的载体材料上结合的待去除的crp。
41.发明人为了测试本文所述的crp选择性基质底物材料对甘氨酸/hcl溶液的耐受性，使用7.5基质体积(mv)的甘氨酸/hcl缓冲液，然后是4mv的pbs溶液(ph 7.4)和随后4mv的nacl，进行200次再生循环，其中在再生循环之间不向crp-单采柱加载血浆。因此，在200个连续进行的再生循环之前和之后各测试一次crp结合能力。表明从7.4到2.8的反复ph-变化对所用crp单采柱的crp结合能力没有影响。使用甘氨酸/hclph 2.8作为再生溶液不会发生因为柱材料或吸附器的降解而降低crp结合能力。
42.crp的去除是在实验室规模上用含有crp选择性基质底物材料的柱子且在柱子上加载人血浆的情形下研究的。所使用的色谱柱含有0.5g基质和75ml(150基质体积)含有100、50或10mg/l的crp的人血浆，以1.2ml/min(相应于17ml/min单采柱规模)流通。用缓冲液(0.1m tris、0.2m nacl和2mm cacl2)洗涤基质，用洗脱缓冲液(edta、0.2m nacl和0.1m tris)洗脱crp，用甘氨酸/盐酸ph值2.8再生柱子。发现所使用的基质特异性且选择性地结合crp。当使用edta洗脱缓冲液时，可防止钙依赖性结合，crp被完全洗脱。当它用甘氨酸/hcl再生时，几乎没有检测到其它蛋白质。未观察到在柱的多次使用后crp结合能力的下降。
43.在循环中进行临床单采，包括用0.9％的nacl缓冲液预冲洗吸附器，用将会返回给患者的血浆加载吸附器，以及再生吸附器以使其为下一个循环做好准备。除血浆外，没有其
它所使用的溶液返回给患者。为了研究临床条件下血浆中crp的去除，将20ml基质底物装入柱中。然后用200ml 0.9％的nacl缓冲液对其进行预冲洗，然后以30ml/min的流速在5个循环(1l/循环)中通过2.5l初始浓度为100mg/l crp的人血浆。每次循环后，用35ml 0.9％的nacl、50ml甘氨酸/hcl缓冲液、80ml pbs和35ml 0.9％的nacl再生单采柱。所使用的基质含有用于来自血浆的人crp的磷酸胆碱配体，其特别适用于治疗性单采术。因此，所述基质非常选择性地结合crp，并且仅观察到非常低的与其它血浆蛋白的非特异性蛋白结合。crp通过配体和crp之间的静电相互作用以高度特异性的方式与磷酸胆碱及其衍生物结合。
44.在用于从血浆中选择性去除crp的单采疗法中，一个疗程中以6至12个循环处理平均6000ml血浆。包括单采柱的再生，处理6000ml血浆通常需要大约4-5小时。使用现有技术已知的再生溶液甘氨酸/hcl缓冲液进行再生。与血液中的初始浓度相比，由于crp单采术导致的其它血浆蛋白的最小损失可归因于治疗期间吸附器的改变的加载负载和再生，并且与其它体外方法相比更少。血浆蛋白与吸附器基质的非特异性结合可以忽略不计。已经表明，患者因此可以不受限地接受crp单采术治疗，因为失血最少，并且迄今没有报道任何副作用。
45.在从血液或血浆中去除crp的治疗性单采术中，血浆在通过单采术柱后返回患者体内。可重复使用的吸附器只能用于同一患者。然而，当在治疗性单采中使用单采柱从循环血液或血浆中去除crp时，本发明的发明人已经发现，在用甘氨酸/hcl再生期间，在基质颗粒(例如琼脂糖颗粒)周围形成蛋白质层，特别是当待纯化的患者血液中含有高浓度的游离于细胞的dna/rna时，则可能导致该效果增强。单采柱中蛋白质层的形成掩盖了结合位点并降低了单采材料的性能。通过已知的措施，例如用甘氨酸/hcl溶液进行进一步的再生尝试，无法恢复原始状态。
46.随着单采柱损伤的进展，患者的治疗时间增加，患者的痛苦也增加。此外，受损的单采柱往往无法再继续使用，从而大大增加了处理成本。此外，蛋白质层或蛋白质-dna以及蛋白质-rna层会导致细孔堵塞，从而在恒定流速下增加系统压力。流量的进一步增加伴随着压力的进一步增加。这可能导致治疗中断。这些单采柱也不再适合进一步使用。
47.在治疗性单采术中，就此从个体患者的血液或血浆中去除待去除的物质(在此是crp)。血浆的组成就此对于相关患者来说是个体化的。就此，不同患者的血浆中自然含有不同浓度的游离于细胞的dna/rna。使用甘氨酸/hcl缓冲液再生crp单采柱因此会依赖于患者导致不同程度的上述问题，这些问题在甘氨酸/hcl缓冲液再生的情况下已显示。因此，无论血浆中游离于细胞的dna/rna的浓度如何，使用允许完全再生单采柱的再生溶液将是特别有利的。此外，对于再生来说，使用提高单采柱的可重复使用性的再生溶液将是特别有利的。
48.对于再生，也可以考虑一个接一个地使用不同再生溶液通过单采柱用于单采柱的再生。然而，冲洗步骤数量的增加或不同再生溶液数量的增加也会导致再生总持续时间的增加。因此，这也会影响治疗时间并增加患者的痛苦时间。虽然血液净化过程中的流速受到患者血流的限制，但原则上可以在再生过程中增加流速以加快过程，从而使单采柱可供进一步使用。然而，较高的流速会导致单采以及基质或色谱柱材料上的压力同时增加。取决于柱子材料，在一定压力以上，材料的形状和强度会发生变化，从而降低柱子材料的分离性能，从而使单采柱再生的流速取决于所使用的柱子材料的耐压性。大体积流速会压缩基质，
从而导致流速降低。因此，不可能以任意速率再生。然而，如果减小体积流速，压缩是可逆的。因此，再生时间主要取决于各个冲洗步骤的体积和流速，因此也取决于冲洗步骤的数量。
49.因此，使用用于再生的再生溶液将是特别有利的，当单独使用该再生溶液时，已经能够实现单采柱的完全再生。通过使用单一的再生溶液来再生单采柱，可以将冲洗步骤的数量减少到所需的最低限度。特别地，如果再生溶液用于洗脱待去除的物质(在此是crp)，并且同时用于将单采柱恢复到治疗可用状态，那将是有利的。
50.令人惊讶地发现已使用的单采柱，即在从血液中去除物质的治疗后的单采柱，可以借助碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)再生并以这种方式再生的单采柱仍可用于单采。主要是，使这样的单采柱再生，即由于它们的使用，其具有蛋白质沉积物和/或蛋白质-dna和蛋白质-rna沉积物，其不能再被现有技术中使用的再生溶液去除，并且这些单采柱因此变得无法使用。
51.因此，本发明涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)再生单采柱。换言之，本发明旨在使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)作为单采中的再生溶液。更换言之，本发明涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)作为单采柱的再生溶液。
52.更具体地，本发明涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱。因此，本发明优选涉及碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱。本发明特别优选涉及碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中单采柱是用于从血液或血浆中亲和色谱法去除crp的单采柱。
53.出人意料地发现，用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)进行碱性再生也可以再生单采柱中已经损坏的吸附器基质。如果仅使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)作为再生手段，则不会发生酸性蛋白质沉淀。这是恢复单采柱功能的一个重要方面。特别地，已经表明，使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)进行碱性再生可以在用于亲和色谱法去除crp的单采柱中再生已经损坏的吸附器基质。
54.此外有利的是，单采柱可以通过碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)作为储存剂储存。在优选实施方案中，碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)可用于储存用于亲和色谱法去除crp的单采柱。这使得可以尽可能高效地进行单采治疗，包括为单采柱的储存做准备，因为可以避免在处理后对单采柱进行耗时的洗涤步骤。碱金属氢氧化物溶液适用于单采柱的储存，特别是氢氧化钠溶液非常适合单采柱的储存，因为它的杀菌效果非常好。实质性杜绝了微生物的生长。
55.因此，本发明的另一方面涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于再生和储存单采柱(优选用于亲和色谱法去除crp的单采柱)。因此，本发明同样旨在使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于再生和储存单采柱。换言之，本发明还旨在使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)作为单采中的再生溶液和用于储存单采柱。更优选地，本发明旨在使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)作为用于亲和色谱法去除crp的单采中的再生溶液和用于储存用于亲和色谱法去除crp的单采柱。
56.与现有技术中已知的用于再生单采柱的方法相比，碱金属氢氧化物溶液(优选氢
氧化钠溶液)的特征在于它不是阳离子的螯合剂。假设碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)一方面降低了待释放物质与载体材料的结合亲和力，另一方面使可能结合的蛋白质变性并由此降低了与载体材料的结合。快速再生可使色谱柱在单采治疗期间恢复到可用状态。单采柱的再生可以在单采治疗过程中进行，但对单采治疗本身没有影响，因此不是诊断或治疗方法，而是单采柱的纯化方法，不涉及单采患者，即使在单采治疗期间发生单采柱的再生。
57.在本文所述的根据本发明的碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)再生单采柱(优选用于亲和色谱法去除crp的单采柱)的用途中可以在单采治疗期间进行单采柱的再生。优选地，在本文所述的根据本发明的碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于单采柱的再生的用途中，在去除目标化合物(特别是crp)期间发生单采柱的再生。因此，本发明的优选实施方案旨在使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于单采柱的再生，其中在单采治疗期间发生再生。
58.因此，本发明还涉及碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中所述再生在单采治疗期间完成。因此，本发明还涉及碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中所述单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中所述再生在用于从血液或血浆体外除去crp的单采治疗期间完成。在再生过程中，单采柱与体外循环系统分离。换言之，单采柱在再生过程中不与体外循环系统连接。换言之，单采柱在再生期间不与体外循环系统流体学连接。
59.因此，本发明还涉及碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中单采柱为用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中再生在用于从血液或血浆体外去除crp的单采治疗过程中完成，其中单采柱在再生过程中与体外循环系统分离。
60.因此，本发明优选涉及碱金属氢氧化物用于再生单采柱的用途，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中再生发生在用于从血液或血浆体外除去crp的单采治疗期间完成，其中在再生过程中单采柱不与体外循环系统连接。
61.优选地，碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中所述单采柱是在再生前血浆已经通过用于去除crp的单采柱时用于亲和色谱法去除crp的单采柱。
62.因此，优选使用碱金属氢氧化物溶液对单采柱进行再生，其中所述单采柱为用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中该单采柱含有crp。还优选碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中单采柱为用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中单采柱被crp饱和。
[0063]“在单采治疗期间”或“在体外去除目标化合物(特别是血液中的crp)期间”在本文中是指在同一单采装置中的治疗操作期间完成单采柱的再生。因此，可以中断目标化合物(特别是血液中的crp)的体外去除，并且可以使用相同的装置来再生单采柱。或者，可以进行单采柱的再生，而同时通过另一个单采柱继续体外去除目标化合物(特别是血液中的crp)。单采柱的再生在单采装置中完成。然而，术语“在单采治疗期间”并不意味着crp从血液中的再生和去除同时发生在同一个单采柱上。
[0064]
此外，如已经提到的，发明人认识到在用甘氨酸/hcl(蛋白质层)再生期间在单采柱中形成沉积物。如果待纯化的患者血液中含有高浓度的游离于细胞的dna/rna，则可以增强效果。单采柱中沉积物的形成导致基质不可逆地粘在一起，即不能通过已知措施恢复条件，例如用甘氨酸/hcl溶液进行进一步的再生尝试。在蛋白质沉积在单采柱的柱材料上直至在单采柱的柱材料上形成蛋白质层的情况下，不再可能用已知措施再生单采柱，例如用
甘氨酸/hcl溶液冲洗，因为蛋白质沉积物或蛋白质层不能再用传统的再生溶液去除。
[0065]
令人惊奇地发现，0.01m至1m碱金属氢氧化物溶液，优选0.04m至0.4m碱金属氢氧化物溶液允许再次优选完全地去除蛋白质沉积物。令人惊讶地发现，特别是0.01m至1m氢氧化钠溶液，优选0.04m至0.4m氢氧化钠溶液，允许再次优选完全地去除蛋白质沉积物。例如在12-14的ph范围内碱性再生溶液，与crp单采柱的再生的关联是在现有技术中未知的。
[0066]
因此，根据本发明的用途优选是指含有dna/rna的单采柱(游离dna或游离rna)，优选地是指在其上存在结合基质的dna或rna的单采柱，特别优选地是指其上dna或rna结合到基质的配体上的单采柱。
[0067]
因此，本发明的优选实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)来再生单采柱，优选用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中所述单采柱含有dna和/或rna沉积物，即在吸附器上或如本文中也提到的吸附器基质上。
[0068]
因此，本发明还涉及碱金属氢氧化物溶液用于再生单采柱的用途，其中所述单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中再生在用于从血液或血浆中体外去除crp的单采治疗期间完成，并且其中在再生期间将单采柱与体外循环系统分离，其中单采柱包含dna和/或rna沉积物，即在吸附器上或如本文所述在吸附器基质上包含。
[0069]
如本文所用，“游离dna”或“游离rna”分别是指位于细胞外的脱氧核糖核酸或核糖核酸。与单采柱配体结合的dna/rna也称为游离dna/游离rna，因为它也位于细胞外。
[0070]
令人惊奇地发现，使用碱金属氢氧化物溶液再生单采柱，优选用于亲和色谱法去除crp的单采柱，除了将单采柱恢复到治疗可用状态之外，还允许同时洗脱结合的crp。因此，优选使用碱金属氢氧化物溶液来再生单采柱，洗脱结合的crp，从而将单采柱恢复到治疗可用状态。特别优选使用碱金属氢氧化物溶液进行单采柱的再生，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中结合到单采柱上的crp被碱金属氢氧化物溶液洗脱。因此，特别优选使用碱金属氢氧化物溶液来再生单采柱，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中结合的crp被洗脱并且单采柱同时被带回治疗可用状态。
[0071]
使用碱金属氢氧化物溶液再生单采柱，优选单采柱用于亲和色谱法去除crp，以及同时洗脱结合的crp的可能性，可由此有利地放弃使用除根据本发明的碱金属氢氧化物溶液之外的其它再生溶液。因此，使用碱金属氢氧化物溶液来再生单采柱使得不需要用甘氨酸/hcl或edta进行额外的再生以从crp单采柱洗脱结合的crp。
[0072]
在优选的实施方案中，除了碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生之外，没有额外的再生溶液用于再生。在优选的实施方案中，除了用于再生单采柱的碱金属氢氧化物溶液之外，不使用额外的洗脱缓冲液来洗脱crp。因此，使用碱金属氢氧化物溶液来再生单采柱，优选用于亲和色谱法去除crp的单采柱是特别有利的，因为不必增加用于单采柱再生的冲洗步骤的数量并且不延长总再生时间。
[0073]
因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱为亲和色谱法去除crp的单采柱，其中不使用其它再生溶液。因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱为亲和色谱法去除crp的单采柱，其中不使用甘氨酸/hcl进行洗脱或再生。因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中在使用碱金属氢氧化物溶液前不使用洗脱缓冲液或其它用于洗脱结合的crp的再生溶液。然而在此并不排除在此之前和随后使用冲洗溶液或
中和溶液，例如nacl溶液或pbs溶液。
[0074]
单采柱的再生可以在单采治疗期间进行。在这种情况下，可以通过在引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)之前从单采装置的部分、特别是从单采柱中去除血浆来最小化血浆损失，为此目的可以使用冲洗溶液。碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)可以进一步通过中和溶液从单采柱中除去，以准备用于单采治疗。
[0075]
因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱为用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中在引入碱金属氢氧化物溶液之前引入冲洗溶液，并且其中在引入碱金属氢氧化物溶液之后引入冲洗溶液，或引入中和溶液然后引入冲洗溶液。
[0076]
因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱为用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中在引入碱金属氢氧化物溶液前先将冲洗溶液引入到单采柱中。冲洗溶液优选为氯化钠溶液，特别是生理氯化钠溶液或pbs溶液(磷酸盐缓冲盐水)。优选使用nacl溶液，特别优选生理nacl溶液作为冲洗溶液。
[0077]
因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱为用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中在引入碱金属氢氧化物溶液后引入冲洗溶液。冲洗溶液优选是氯化钠溶液，特别是生理氯化钠溶液或pbs溶液(磷酸盐缓冲盐水)。优选使用nacl溶液，特别优选生理nacl溶液作为冲洗溶液。
[0078]
因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中在引入碱金属氢氧化物溶液后引入中和溶液，随后引入冲洗溶液。冲洗溶液优选为氯化钠溶液，特别是生理氯化钠溶液或pbs溶液(磷酸盐缓冲盐水)。冲洗溶液优选为nacl溶液，特别优选为生理nacl溶液。中和溶液优选选自包含以下各项或由以下各项组成的组：pbs溶液或nacl溶液或柠檬酸盐溶液。特别优选地，所述中和溶液是柠檬酸盐溶液。
[0079]
特别优选地，冲洗溶液不是用于去除结合的crp的洗脱缓冲液。特别优选地，冲洗溶液更不是再生溶液。换言之，特别优选冲洗溶液不是甘氨酸/hcl缓冲液。进一步优选不使用碱金属氢氧化物溶液以外的再生溶液来再生单采柱。因此，优选在引入冲洗溶液之前和在引入碱金属氢氧化物溶液之后以及在随后引入冲洗溶液或中和溶液和冲洗溶液之后不引入其它的再生溶液。
[0080]
治疗性单采在循环中进行，其中在单采柱的加载和再生之间交替。优选碱金属氢氧化物溶液用作每个再生循环中的再生溶液。进一步优选碱金属氢氧化物溶液由此用作唯一的再生溶液。
[0081]
因此，优选重复使用碱金属氢氧化物溶液进行单采柱的再生，其中单采柱为亲和色谱法去除crp的单采柱。因此，优选使用碱金属氢氧化物溶液进行单采柱的再生，其中单采柱为亲和色谱法去除crp的单采柱，其中重复使用碱金属氢氧化物溶液对单采柱进行再生。因此，优选使用碱金属氢氧化物溶液进行单采柱的再生，其中单采柱为用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中在每个再生循环中使用碱金属氢氧化物溶液对单采柱进行再生。
[0082]
使用碱金属氢氧化物溶液(优选使用氢氧化钠溶液)用于再生单采柱(优选用于亲和色谱法去除crp的单采柱)的优点在于，使用碱金属氢化物溶液与使用甘氨酸/hcl缓冲液的现有技术相比，用于再生单采柱的冲洗步骤的数量不必增加，因为碱金属氢氧化物溶液可以有利地用于洗脱结合的crp并同时用于去除其它物质。另一个优点在于，使用碱金属氢
氧化物溶液再生单采柱，不再发生酸性蛋白质折叠，并且不会发生使用甘氨酸/hcl缓冲液再生单采柱时所显示的问题。因此，使用碱金属氢氧化物溶液再生单采柱显著提高了单采柱的重复使用性。已经表明，crp吸附器可以用氢氧化钠溶液以200次循环再生，而不会降低性能。
[0083]
因此，优选使用碱金属氢氧化物溶液再生单采柱，其中单采柱为亲和色谱法去除crp的单采柱，其中单采柱可以重复使用至少50次，优选至少100次，更优选至少150次，最优选至少200次。
[0084]
再生溶液
[0085]
用作再生溶液的甘氨酸-hcl溶液在现有技术中是已知的。甘氨酸/hcl溶液的ph值在2-3范围内，例如ph＝2.8。甘氨酸-盐酸溶液的浓度范围为0.1m到1m。用于制备甘氨酸-盐酸溶液或同义溶液使用甘氨酸-盐酸缓冲液，将15.01g甘氨酸溶于1升水中并添加25％盐酸。可以使用盐酸或氢氧化钠调节ph值。甘氨酸-hcl溶液的制备是本领域技术人员已知的。
[0086]“氢氧化钠溶液”在本文中是指在溶剂例如水或醇例如甲醇、乙醇、丙醇等中或在水和至少一种醇的溶剂混合物中包含氢氧化钠的溶液。优选地，它包括在水中的氢氧化钠或由其组成的溶液。因此，优选含水氢氧化钠溶液(也称为naoh
aq
)。
[0087]
氢氧化钠可以以各种纯度获得，优选纯度为98％，更优选99％，更优选99.5％，更优选99.9％，最优选99.99％。优选纯度为98％至100％。
[0088]
原则上，氢氧化钠溶液中的氢氧化钠可以以所有可用浓度存在(基于溶剂或溶剂混合物中的氢氧化钠)。通常，溶液是氢氧化钠水溶液。然而，优选氢氧化钠溶液中氢氧化钠的浓度在0.005mol/l至1.0mol/l的范围内，更优选在0.01mol/l至1.0mol/l之间，更进一步优选在0.02mol/l至0.80mol/l之间。更进一步优选在0.03mol/l至0.60mol/l之间，更进一步优选在0.04mol/l至0.50mol/l之间，更进一步优选0.05mol/l至0.40mol/l之间，更进一步优选在0.06mol/l至0.30mol/l之间，更进一步优选在0.07mol/l至0.20mol/l之间，更进一步优选在0.08mol/l至0.10mol/l之间。
[0089]
本发明的一个优选实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于单采柱的再生，其中碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠在溶液中的浓度范围为0.01-1.0mol/l。
[0090]
本发明的另一个优选实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于单采柱的再生，其中碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)在溶液中的浓度范围为0.05-0.20mol/l，优选0.05-0.10mol/l，更优选0.07-0.10mol/l。
[0091]
碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)的碱性ph值不受限制。优选地，碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)具有ph 7至14，更优选7.5至14，更优选8.0至14.0，更优选8.5至14，更优选9.0至14.0，更优选9.5至14.0，更优选10.5至14.0，更优选11至14.0，更优选11.5至14.0，更优选12至14.0，更优选12.5至14.0，甚至更优选13至14。特别优选地，氢氧化钠溶液具有12至13.7的ph值。
[0092]
因此，本发明的一个实施方案是使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于单采柱的再生，其中碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)具有在12至14范围内的ph值。
[0093]
同样优选使用碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生，其中单采柱是用于亲和色
谱法去除crp的单采柱，其中碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)具有在12至14范围内的ph值，更优选12至13.7的ph值。
[0094]
如本文所用，术语“碱氢氧化物溶液”或“碱金属氢氧化物溶液”是指“氢氧化锂溶液”、“氢氧化钠溶液”、“氢氧化钾溶液”或上述两种或三种溶液的混合物。
[0095]“氢氧化锂溶液”在本文中是指在溶剂例如水或醇例如甲醇、乙醇、丙醇等中，或在水和至少一种醇的溶剂混合物中包含氢氧化锂的溶液。优选地，它包括在水中的氢氧化锂或由其组成的溶液。
[0096]“氢氧化钾溶液”在本文中是指在溶剂例如水或醇例如甲醇、乙醇、丙醇等中或在水和至少一种醇的溶剂混合物中包含氢氧化钾的溶液。优选地，它包括在水中的氢氧化钾或由其组成的溶液。
[0097]
原则上，氢氧化锂溶液中的氢氧化锂或氢氧化钾溶液中的氢氧化钾可以以所有可用浓度存在(基于溶剂或溶剂混合物中的氢氧化锂或基于溶剂或溶剂混合物中的氢氧化钾)。但是，氢氧化锂溶液中的氢氧化锂或氢氧化钾溶液中的氢氧化钾的浓度优选为0.005至1.0mol/l，更优选为0.01至1.0mol/l，更优选0.02mol/l至0.80mol/l，还更优选0.03mol/l至0.60mol/l，更进一步优选0.04mol/l至0.50mol/l，更进一步优选0.05mol/l至0.40mol/l，更进一步优选0.06mol/l至0.30mol/l，更进一步优选0.07mol/l至0.20mol/l，更进一步优选0.08mol/l至0.10mol/l。
[0098]
如果使用上述三种碱金属氢氧化物溶液中的两种，这两种碱金属氢氧化物溶液的累积浓度应在0.005mol/l至1.0mol/l的范围内，更优选在0.01mol/l至1.0mol/l之间，更进一步优选在0.02mol/l至0.80mol/l之间，更进一步优选在0.03mol/l至0.60mol/l之间，更进一步优选在0.04mol/l至0.50mol/l之间，更进一步优选在0.05mol/l至0.40mol/l之间，更进一步优选0.06mol/l至0.30mol/l之间，更进一步优选0.07mol/l至0.20mol/l之间，更进一步优选0.08mol/l至0.10mol/l之间。这意味着，例如，溶液中氢氧化钾的浓度为例如0.06mol/l，而同一溶液中的氢氧化钠浓度为例如0.08mol/l，导致累积的碱金属氢氧化物浓度为0.14mol/l的溶液。如果所有上述三种碱金属氢氧化物都用在一种溶液中，例如0.04mol/l的氢氧化锂、0.02mol/l的氢氧化钾和0.05mol/l的氢氧化钠，则同样适用，因此在溶液中的累积碱金属氢氧化物浓度溶液为0.11mol/l。
[0099]
因此，本发明的一个实施方案涉及使用选自包括以下各项或由以下各项组成的组的碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生：氢氧化钠溶液、氢氧化锂溶液和/或氢氧化钾溶液。
[0100]
然而，特别优选使用氢氧化钠溶液来再生单采柱。
[0101]
此外，碱金属氢氧化物溶液能够再生不能再通过常规再生方法去除的已经形成蛋白质沉积物的吸附器。
[0102]
因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中再生在通过常规再生方法不再能够去除蛋白质沉积物情况下完成。因此，优选碱金属氢氧化物溶液用于单采柱的再生的用途，其中单采柱是用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中当蛋白质沉积物不再能够通过诸如甘氨酸-hcl或edta的再生剂去除的情况下完成再生。
[0103]
单采柱
[0104]
原则上如何设计或构造单采柱(或盒或筒)是现有技术的一部分，并且尤其可以从ep 0237659b1获得。根据本发明使用的盒、柱或筒(作为用于选择性去除目标化合物特别是crp的装置)的确切尺寸在此很大程度上取决于根据本发明的装置的使用目的。单采柱通常包括外壳，例如，以盒或筒的形式，其通过至少一个入口和至少一个出口与体外循环系统流体学连接并且包含用于亲和色谱法或吸附去除目标化合物(特别是crp)的基质。
[0105]
本文中的“目标化合物”是指通过单采法从血液中去除的物质，即在单采过程中应该与基质结合的物质。特别优选地，通过单采从血液或血浆中去除的目标化合物，在本文中是crp。
[0106]
用于目标化合物(特别是crp)的亲和色谱法(或吸附)去除的基质包含基质底物材料(柱材料)，在其上再度结合具有特异性结合目标化合物特别是crp的性质的化合物(配体)。根据本发明的一个优选实施方案，基质被整合到或固定在用于亲和色谱法去除目标化合物特别是crp的单采柱中，使得它不会随血浆流冲出柱外。这分别取决于实施形式，例如以装置入口和出口处的过滤器的形式来实现。
[0107]
根据本发明的用途特别在用于再生以亲和色谱法去除crp的单采柱中使用。
[0108]
原则上，所有惰性色谱或柱材料都适合作为用于生产基质的基质底物材料(柱材料)，它们特别是不与血液或血浆反应或改变或污染血液或血浆而导致血液或血浆在接触基质后不能再返回给患者。因此，根据本发明的合适的基质底物材料包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯树脂、琼脂糖、交联琼脂糖如(separation-pharmacia-agarose)、丙烯酸珠、纤维素基质、陶瓷基质、玻璃珠和/或固相二氧化硅或这些物质的混合物和/或衍生物。优选地，基质底物材料选自包括以下各项或由以下各项组成的组：琼脂糖(agarose)和琼脂糖(sepharose)。特别优选地，基质底物材料是琼脂糖(agarose)。固相二氧化硅基质实际上可以包含几乎任何形式的颗粒状二氧化硅，包括无定形二氧化硅，例如胶体二氧化硅、硅胶、沉淀二氧化硅和烟熏或热解法二氧化硅；微晶二氧化硅如硅藻土；和结晶二氧化硅如石英。
[0109]
虽然血液净化过程中的流速受到患者血流的限制，但原则上可以在再生过程中增加流速以加速该过程，从而使单采柱可供进一步使用。然而，较高的流速会导致单采柱上的压力同时增加，从而导致基质或柱材料上的压力增加。取决于柱子材料，在一定压力以上，材料的形状和强度会发生变化，并由此降低柱子材料的分离性能，从而使单采柱再生的流速取决于所使用的柱子材料的耐压性。
[0110]
在本文中发现使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)不仅允许更高的压力，而且甚至可以使用这样的高压，使得能够仅以数分钟或数秒净化单采柱。特别地，碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)与琼脂糖及其衍生物的组合适用于快速再生。因此，本发明的一个实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于再生单采柱，其中单采柱包含琼脂糖及其衍生物。特别优选琼脂糖或交联琼脂糖，例如快速的再生时间可以保证患者的治疗时间，从而大大减少痛苦的时间。
[0111]
基质底物材料
[0112]
根据本发明，具有特异性结合目标化合物(特别是crp)的性质的与基质底物材料结合的化合物(配体)选自包括以下各项或由以下各项组成的组：脂质、溶血磷脂、溶血磷脂
酰胆碱、肽、具有带电氨基酸的肽、含有argproarg序列的肽、磷酸胆碱、磷酸胆碱衍生物、dna、dna衍生物、rna、rna衍生物、l-核糖核酸适体例如(由l-核糖单元组成的rna样分子)、糖苷、糖类和适体。
[0113]
在一些实施方案中，所述结合的化合物优选不是糖苷或糖类。根据本发明，所述结合的化合物不是蛋白质。因此，与具有特异性结合目标化合物(特别是crp)的性质的基质底物材料结合的化合物(配体)优选选自包括以下各项或由以下各项组成的组：脂质、溶血磷脂、溶血磷脂酰胆碱、肽、具有带电氨基酸的肽、含有序列argproarg的肽、磷酸胆碱、磷酸胆碱衍生物、dna、dna衍生物、rna、rna衍生物、l-核糖核酸适体如(由l-核糖单元组成的rna样分子)和适体。
[0114]
在本文所述的碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于再生单采柱的根据本发明的用途中，因此优选涉及crp单采柱。
[0115]
因此，本发明的一个实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)来再生单采柱，其中单采柱是crp单采柱。此外，本发明的另一个实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱。
[0116]
此外，本发明的另一个实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)来再生单采柱，其中单采柱是crp单采柱并且再生在从血液去除crp期间完成。
[0117]
此外，本发明的另一个实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱，其中再生在从血液去除crp期间完成。
[0118]
crp的ca
2
依赖性配体
[0119]
用于从生物体液(例如从血液或血浆)中亲和色谱法去除crp，可以使用含有磷酸胆碱和/或磷酸乙醇胺或其衍生物的柱材料，经此允许crp与所述官能化柱材料的ca
2
依赖性结合。
[0120]
为此目的，将磷酸胆碱、磷酸乙醇胺或其衍生物固定在柱材料上。这通常通过有机接头基团完成，通过所述有机接头基团使磷酸胆碱、磷酸乙醇胺或其衍生物吸附或更优选共价地与柱材料结合。这产生了所谓的“官能化柱材料”(官能化基质底物材料)，其中负责crp的ca
2
依赖性结合的化学基团暴露于外部，因此存在于生物液体中的crp能够接触到所述化学基团的。
[0121]
换言之，如本文所用，术语“官能化柱材料”是指用于亲和色谱的柱材料，其具有官能化学基团(配体)。在此，功能性化学基团可以通过吸附或离子相互作用但优选通过共价键与柱材料连接。当然，重要的是官能团化学基团(配体)以这样的方式连接到柱材料，即官能团是活性的和暴露的，从而保持其功能性。因此，与色谱柱材料相连的基团(此处：ω-膦酰氧基烷基铵基团和/或ω-烷氧基-羟基-磷酰氧基基团)可能与样品中的目标化合物(此处为crp)相互作用或结合(在此：生物体液如血液或血浆)。
[0122]
分别根据磷酸胆碱、磷酸乙醇胺或其衍生物是经铵基团还是经磷酸根基团通过有机接头连接到柱材料上，区别用ω-膦酰氧基烷基铵基团官能化(通过铵基团连接)的柱材料和用ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团官能化(通过磷酸根基团连接)的柱材料。
[0123]
因此，本发明的一个优选实施方案是使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)来再生单采柱，其中单采柱包含用至少一个ω-膦酰氧基烷基铵基团和/或用至少一个
ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团官能化的基质底物材料。
[0124]
与柱材料的连接(任选地通过有机接头)在下式(i)和(ii)中通过虚线或者在铵基的氮原子上或磷酸根基团的氧原子上显示。
[0125]
如本文所用，术语“ω-膦酰氧基烷基铵基团”可与“ω-膦酰氧基烷基铵”同义使用并描述具有以下通式的化合物(i)
[0126][0127]
其中
[0128]
n选自2和3；
[0129]
r1和r2彼此独立地选自：-h、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h
11
、-c6h
13
，或者r1和r2与它们所连接的氮原子一起可以形成选自以下各项的杂环：
[0130][0131]
其中一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
[0132]
因此，本发明的一个实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)来再生单采柱，其中单采柱包含用至少一个以下通式(i)的ω-膦酰氧基烷基铵基团官能化的基质底物材料：
[0133][0134]
其中
[0135]
n选自2和3；
[0136]
r1和r2彼此独立地选自：-h、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h
11
、-c6h
13
，或者r1和r2与它们所连接的氮原子一起可以形成选自以下各项的杂环：
[0137]
(6-氨基己酰基-氨基)丙基-二乙基-铵基]乙基磷酸氢盐，2-[1-[2-[2-(6-氨基己酰基-氨基))乙氧基]乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙基磷酸氢盐，2-[4-[2-[2-[3-(6-氨基己酰氨基)丙酰氨基]乙氧基]乙基]吗啉-4-鎓-4-基]乙基磷酸氢盐，2-[1-[2-[2-[6-(6-氨基己酰氨基)己酰氨基]乙氧基]乙基]吡咯烷-1-鎓-1-基]乙基磷酸氢盐，2-[2-烯丙氧基乙基(二甲基)铵基]乙基磷酸氢盐，2-[2-烯丙氧基乙基(二乙基)铵基]乙基磷酸氢盐，2-[4-(2-烯丙氧基乙基)吗啉-4-鎓-4-基]乙基磷酸氢盐，2-[1-(2-烯丙氧基乙基)哌啶-1-鎓-1-基]乙基磷酸氢盐、2-[2-[2-(6-氨基己酰氨基)乙氧基]乙基二甲基-铵基]乙基磷酸氢盐、2-[2-[2-[3-(6-氨基己酰氨基)丙酰氨基]乙氧基]乙基-二甲基-铵基]乙基磷酸氢盐、2-[3-叠氮丙基(二甲基)铵基]乙基磷酸氢盐、2-[二甲基-[2-[2-(丙-2-炔氧基羰基氨基)乙氧基]乙基]铵基]乙基磷酸氢盐，2-[2-[2-(烯丙氧基羰基氨基)乙氧基]乙基二甲基-铵基]乙基磷酸氢盐，2-[2-[2-[6-(烯丙氧基羰基氨基)己酰氨基]乙氧基]乙基二甲基-铵基]乙基磷酸氢盐，2-[2-(6-氨基己酰氨基)乙基-二甲基-铵基]乙基磷酸氢盐，2-[二甲基-[3-[6-(丙-2-炔氧基羰基氨基)己酰氨基]丙基]铵基]乙基磷酸氢盐和2-[3-(6-氨基己酰氨基)丙基-二甲基-铵基]乙基磷酸氢盐。
[0153]
如本文所用，术语“ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团”可以与“ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基”同义使用并描述了以下通式(ii)的化合物
[0154][0155]
其中
[0156]
n选自2和3；
[0157]
r1、r2和r3彼此独立地选自：-h、-ch3、-c2h5、
–
c3h7、
–
c4h9、
–
c5h
11
、
–
c6h
13
，
[0158]
或r1和r2与它们所连接的氮原子一起可以形成选自以下各项的杂环：
[0159][0160]
和
[0161]
r3选自：-h、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h
11
、-c6h
13
，且优选-h；
[0162]
其中一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
[0163]
优选的“ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基”包括通式(ii)的化合物
[0164][0165]
其中
[0166]
n选自2和3；
[0167]
r1、r2和r3彼此独立地选自：-h、-ch3、-c2h5、
–
c3h7,
[0168]
或r1和r2与它们所连接的氮原子一起可以形成选自以下各项的杂环：
[0169][0170]
且r3＝h。
[0171]
在本发明的范围内，特别优选ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团是ω-三烷基铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团。
[0172]
因此，特别优选的ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团包括通式(ii)的化合物
[0173][0174]
其中
[0175]
n＝2；
[0176]
r1、r2和r3选自：-h、-ch3、-c2h5，特别优选选自-ch3和-c2h5。
[0177]
如果ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团是ω-三甲基铵乙氧基-羟基-磷酰氧基基团或ω-三甲基铵丙氧基-羟基-磷酰氧基基团，则也是特别优选的。
[0178]
含有如上所述的ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基基团并且适合于相应柱材料的官能化的优选化合物包括例如：对氨基苯基磷酸胆碱(appc)、4[[羟基[2-(三甲基铵基)乙氧基]膦酰基]氧基]重氮苯(对重氮苯基磷酸胆碱)或对硝基苯基6-(o-磷酸胆碱)羟基己酸酯。
[0179]
因此，优选实施方案涉及使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)用于再生单采柱，其中单采柱包含用至少一种相应于以下通式(ii)的组的ω-铵烷氧基-羟基-磷酰氧基官能化的基质材料：
[0180][0181]
其中
[0182]
n选自2和3；
[0183]
r1、r2和r3彼此独立地选自：-h、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h
11
、-c6h
13
，
[0184]
或r1和r2与它们所连接的氮原子一起可以形成选自以下各项的杂环：
[0185][0186]
且
[0187]
r3选自：-h、-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-c5h
11
、-c6h
13
，且优选-h；
[0188]
其中一个或多个氢原子可以被氟原子取代。
[0189]
本发明的另一方面涉及再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱的方法，其包括以下步骤：
[0190]
(i)将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)引入单采柱中，用于单采柱的再生。
[0191]
所述碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)可以通过中和溶液从单采柱中除去，以准备用于单采治疗的单采柱。因此，根据本发明的方法可以包括引入中和溶液的步骤(ii)。
[0192]
因此，本发明的一个实施方案涉及一种再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱的方法，其包括以下步骤：
[0193]
(i)将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)引入单采柱中，用于单采柱的再生；和
[0194]
(ii)引入中和溶液。
[0195]
因此，本发明的一个实施方案涉及一种再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱的方法，其包括以下步骤：
[0196]
(i)将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)引入单采柱中，用于单采柱的再生；
[0197]
(ii')在步骤(i)之后停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)和
[0198]
(ii)引入中和溶液。
[0199]
单采柱的再生可以在单采治疗期间进行。在这种情况下，可以通过在引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)之前从单采装置的部分、特别是从单采柱中去除血浆来最小化血浆损失，为此目的可以使用冲洗溶液。因此，根据本发明的方法可以包括步骤(i')
冲洗优选含有血浆的单采柱。
[0200]
因此，本发明的一个实施方案涉及一种再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱的方法，其包括以下步骤：
[0201]
(i')将冲洗溶液引入优选含有血浆的单采柱中；
[0202]
(i)将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)引入单采柱中，用于单采柱的再生；
[0203]
(ii')在步骤(i)之后停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)；和
[0204]
(ii)引入中和溶液。
[0205]
冲洗溶液
[0206]
冲洗溶液可以但不是必须用于单采柱的再生，而是除了上述功能外，还具有从单采柱置换血浆或用于中和单采柱基质的任务。作为冲洗溶液，可以使用氯化钠溶液，特别是生理氯化钠溶液或pbs溶液(磷酸盐缓冲盐水)。优选地，nacl溶液，特别优选生理nacl溶液用作冲洗溶液。
[0207]
如本文所用，术语“nacl溶液”(氯化钠溶液)包括含有氯化钠(即nacl，也称为食盐)作为主要成分的水溶液。如本文所用，“主要成分”是指nacl溶液中氯化钠的摩尔浓度大于nacl溶液中所有其它化合物的相应摩尔浓度，但不包括水。优选地，nacl溶液包含0.1至5重量％的氯化钠，特别优选0.9重量％。优选地，冲洗溶液是这样的nacl溶液。生理nacl溶液(pbs溶液)被理解为包含水和0.9重量％氯化钠(nacl)的氯化钠溶液。
[0208]
中和液
[0209]
如本文所用，术语“中和溶液”是指用于将ph范围调节为6.5至7.6、优选7.30至7.50、更优选7.35至7.45的水溶液。
[0210]
原则上，所有的水溶液都可以认为是允许在医学领域使用的中和溶液。优选地，水溶液的ph≤7，即水溶液可以具有中性ph或ph《7。优选的中和溶液选自包括以下各项或由以下各项组成的组：pbs溶液或nacl溶液或柠檬酸盐溶液。特别优选地，中和溶液是柠檬酸盐溶液。因此，本发明的另一方面涉及使用柠檬酸盐溶液用于中和具有柱材料的单采柱，其中柱材料存在于碱性介质中。因此，根据本发明的方法可以包括步骤(ii)引入中和溶液，其中所述中和溶液是pbs、nacl或柠檬酸盐溶液，优选柠檬酸盐溶液。
[0211]
此外，本发明的一个实施方案涉及一种再生用于亲和色谱法去除crp的单采柱的方法，其包括以下步骤：
[0212]
(i)将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)引入单采柱中，用于单采柱的再生；
[0213]
(ii')在步骤(i)之后停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)；和
[0214]
(ii)引入pbs溶液或nacl溶液或柠檬酸盐溶液。
[0215]
如本文所用，术语“柠檬酸盐溶液”包括含有至少一种柠檬酸盐化合物的水溶液。
[0216]
如本文所用，术语“柠檬酸盐”涉及柠檬酸根阴离子，即柠檬酸的盐。优选地，所述柠檬酸盐溶液含有至少一种柠檬酸盐化合物，其选自包括以下各项或由以下各项组成的组：柠檬酸、柠檬酸二氢钠、柠檬酸氢二钠、柠檬酸三钠、柠檬酸三钠二水合物、柠檬酸二氢钾、柠檬酸氢二钾、柠檬酸三钙、柠檬酸二氢锂、柠檬酸氢二锂、柠檬酸三锂、柠檬酸二氢铵、柠檬酸氢二铵、柠檬酸三铵、二柠檬酸三钙(柠檬酸钙)、二柠檬酸三镁(柠檬酸镁)和/或柠
檬酸偏酯。
[0217]
由柠檬酸、柠檬酸三钠、d-葡萄糖和水组成的柠檬酸盐溶液也称为“酸性柠檬酸葡萄糖溶液(acd溶液)”。根据本发明使用的柠檬酸盐溶液的优选变体涉及含有介于22.9mm和38.0mm之间的柠檬酸、介于44.9mm和74.8mm之间的柠檬酸三钠、介于74.2mm和123.6mm之间的d葡萄糖和水的acd溶液。根据本发明使用的柠檬酸盐溶液的特别优选的变体涉及含有38mm柠檬酸、74.8mm柠檬酸三钠、123.6mm的d葡萄糖和水的acd溶液。该柠檬酸盐溶液也称为“acd-a溶液”。
[0218]
由柠檬酸、柠檬酸三钠、磷酸氢钠、d葡萄糖和水组成的柠檬酸盐溶液也称为“柠檬酸盐-磷酸盐-葡萄糖溶液(cpd)”。由柠檬酸、柠檬酸三钠、磷酸氢钠、d葡萄糖、腺嘌呤和水组成的柠檬酸盐溶液也称为“具有腺嘌呤的柠檬酸盐-磷酸盐-葡萄糖溶液(cpda)”。
[0219]
优选地，柠檬酸盐溶液具有2-40％，优选4％的浓度，并且具有在6.4-7.5范围内的ph。优选使用80ml/min的流速。与pbs溶液相比，使用柠檬酸盐溶液的优点是减少了中和时间并减少了所需的冲洗量。
[0220]
装置
[0221]
本发明的另一方面涉及一种用于从患者的血液中体外去除crp的单采装置(1)，其中该单采装置(1)被配置为耐受碱金属氢氧化物溶液，例如氢氧化钠溶液。当然，只有与碱金属氢氧化物溶液接触的单采装置的那些部分，即储存碱金属氢氧化物溶液或碱金属氢氧化物溶液流过的那些部分，必须对所使用的碱金属氢氧化物溶液具有耐受性。例如，细胞分离器和旁路管线不与碱金属氢氧化物溶液接触，因此不必对所使用的碱金属氢氧化物溶液具有耐受性。
[0222]
如本文所用，术语“耐受”是指产品性能不发生变化，例如在生物相容性和性能方面。
[0223]
化学耐受性通常是指材料对化学品暴露的抵抗力。如果材料的机械、物理和化学特性保持不变或即使在与待测化学物质接触较长时间后仅受到非常缓慢的侵蚀，则该材料具有化学耐受性。如果材料的特征性能在对于使用目的可接受的有限时间段内或在使用条件的特定限制内保持不变，则该材料具有特定的化学耐受性。另一方面，化学不稳定的材料是在很短的时间内或比的使用目的允许的速度更快地失去其特征性能的材料。因此，如本文所用，耐受还优选意指与碱金属氢氧化物溶液、优选与氢氧化钠溶液接触的单采装置的部分的材料的特征性能在至少20小时的接触时间内保持不变。通常，使用目的的可接受时间段介于4小时和8小时之间。
[0224]
因此，与碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)接触的部件，必须由耐受碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)的材料制成。合适的材料包括但不限于：不锈钢、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)和聚碳酸酯(pc)。优选不锈钢、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。在此，被认为耐受碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)的材料包括但不限于不锈钢、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)和聚碳酸酯(pc)。耐受碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)的优选材料选自不锈钢、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。
[0225]
换言之，本发明的另一方面涉及一种用于从患者血液中体外去除crp的单采装置
(1)，其中所述单采装置可连接到患者的血液循环，并且其中所述单采装置(1)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。即，单采装置与碱金属氢氧化物溶液接触的部件的机械、物理和化学性质在单采装置用于单采治疗的操作时间内不会改变。
[0226]
对于单采柱的再生，可以使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)。碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)以其反应性为人所知，然而，这在很大程度上取决于碱金属氢氧化物溶液中的碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠溶液中的氢氧化钠的浓度。此外，碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)中的其它化合物影响碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠(或解离形式的氢氧化钠)的反应性。
[0227]
因此，碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)会侵蚀材料。例如，强碱如碱金属氢氧化物溶液优选氢氧化钠与玻璃反应，这会导致玻璃组分溶解。同样存在由有机聚合物制成的材料，它们在室温或更高温度下在碱金属氢氧化物溶液优选氢氧化钠的存在下不耐受。
[0228]
根据本发明的实施方案涉及一种用于从患者血液中体外去除crp的单采装置(1)，其中该单采装置可连接到患者的血液循环。血液通过根据本发明的单采装置(1)的体外循环系统(2)的一部分被泵送到细胞分离器(7)，用于将血液分离成血浆和细胞成分。通过细胞分离器(7)的第一出口，分离的血浆通过血浆管线(8a)被引导至单采柱(4)，用于从血浆中亲和色谱法去除crp。在从患者的血浆中去除crp后，这种经过处理的血浆通过血浆管线(8b)与血液中的细胞成分汇合。此外，根据本发明的单采装置(1)包括绕过单采柱(4)从血浆管线(8a)引向血浆管线(8b)的旁路管线(12)。此外，根据本发明的单采装置(1)包括至少一条再生管线(14)，其沿流动方向在旁路管线(12)之后接入血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)。单采装置(1)被设计为针对碱氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0229]
即，与碱金属氢氧化物溶液接触的单采装置的部分对所使用的碱金属氢氧化物溶液具有耐受性。
[0230]
本发明的一个实施方案涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(1)，其包括：
[0231]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0232]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)，
[0233]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0234]
至少一个用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)，
[0235]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4)的血浆管线(8a)、用于从单采柱(4)到节点(p1)的经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，用于从细胞分离器(7)到节点(p1)的被分离的细胞成分的细胞管线(9)和从节点(p1)出发的静脉管线(6)，
[0236]
用于将至少一个液体容器(f)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少一条连接管线(11)，
[0237]
其特征在于，
[0238]
从血浆管线(8a)分支并接入血浆管线(8b)的旁路管线(12)，
[0239]
直接从单采柱(4)分出或从血浆管线(8b)沿流动方向在旁路管线(12)的接入处之前分出的废液管线(13)，以及
[0240]
沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)的至少一条再生管线(14)，其中单采装置(1)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0241]
优选地，单采装置(1)还包括用于控制单采装置(1)的中央处理单元(10)。
[0242]
本发明的一个实施方案涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(1)，其包括：
[0243]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0244]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)，
[0245]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0246]
至少一个用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)，
[0247]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4)的血浆管线(8a)、用于从单采柱(4)到节点(p1)的经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，用于从细胞分离器(7)到节点(p1)的被分离的细胞成分的细胞管线(9)和从节点(p1)出发的静脉管线(6)，
[0248]
用于将至少一个液体容器(f1)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少一条连接管线(11)，
[0249]
其特征在于，
[0250]
从血浆管线(8a)分支并接入血浆管线(8b)的旁路管线(12)，
[0251]
直接从单采柱(4)分出或从血浆管线(8b)沿流动方向在旁路管线(12)的接入处之前分出的废液管线(13)，
[0252]
至少一条再生管线(14)从至少一个液体容器(f1)或至少一条连接管线(11)分支出来，并沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)，以及
[0253]
至少一条第二再生管线(14)从至少一个液体容器(f2)分支出来，其中第二再生管线(14)与动脉管线(5)或细胞分离器(7)没有连接，并且沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)，
[0254]
其中，单采装置(1)被设计为针对碱氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0255]
优选地，单采装置(1)还包括用于控制单采装置(1)的中央处理单元。
[0256]
优选地，单采装置(1)因此包括至少两个再生管线(14',14”)，它们彼此独立地沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')，其中再生管线(14',14”)中的至少一个从至少一个液体容器(f1)或至少一条连接管线(11)分出。
[0257]
本发明的一个实施方案涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(1)，其包括：
[0258]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0259]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)，
[0260]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0261]
至少一个用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)，
[0262]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到
单采柱(4)的血浆管线(8a)、用于从单采柱(4)到节点(p1)的经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，用于从细胞分离器(7)到节点(p1)的被分离的细胞成分的细胞管线(9)和从节点(p1)出发的静脉管线(6)，
[0263]
用于将至少一个液体容器(f1)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少一条连接管线(11)，
[0264]
其特征在于，
[0265]
从血浆管线(8a)分支并接入血浆管线(8b)的旁路管线(12)，
[0266]
直接从单采柱(4)分出或从血浆管线(8b)沿流动方向在旁路管线(12)的接入处之前分出的废液管线(13)，以及
[0267]
至少一条再生管线(14)从至少一个液体容器(f1)或至少一条连接管线(11)引出，并沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)，其中至少一条再生管线(14)具有用于液体容器(f2)的至少一个附加连接，其中单采装置(1)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0268]
优选地，所述单采装置(1)还包括用于控制所述单采装置(1)的中央处理单元，
[0269]
如上所述，使用术语“耐受”是指只有与碱金属氢氧化物溶液接触的单采装置的那些部分相对于所使用的碱金属氢氧化物溶液是必须耐受的或是耐受的。单采装置的其余部分可以但不必对所使用的碱金属氢氧化物溶液具有耐受性。
[0270]
耐受性意味着根据din en iso 10993-1至-12标准系列的生物相容性不会改变。din en iso 10993-1至-12标准系列包括iso 10993-1风险管理方法内的评估和测试、iso 10993-2动物保护要求、iso 10993-3遗传毒性、致癌性和生殖毒性测试，iso 10993-4与血液相互作用的测试的选择，iso 10993-5体外细胞毒性测试，iso 10993-6植入后局部效应测试，iso 10993-7环氧乙烷灭菌残留物，iso 10993-8生物测试参考材料的选择和适用性，iso 10993-9识别和量化可能的降解产物的框架，iso 10993-10刺激和皮肤过敏测试，iso 10993-11全身毒性测试，iso 10993-12样品制备和参考材料。这可以通过测试提取物来完成。对于所获得的提取物的定性分析，该标准建议将气相色谱法(gc)或(高效)液相色谱法(lc或hplc)与质谱法(ms)结合使用。用于进一步分析，建议借助离子对色谱法(ipc)鉴定典型提取的化合物，或借助电感耦合血浆(icp)鉴定可提取的金属离子。细胞毒性测试、血液相容性测试和可提取成分测试是根据din en iso 10993从许多可能的测试方法中选择的。细胞相容性测试检查产品是否对细胞有毒性/有害影响。该测试是在直接和/或间接接触下进行的，可以可靠地识别有毒物质。体外血液相容性测试可在产品对患者造成伤害之前及早发现不良材料特性。在简单的静态或复杂的动态系统中使用人体血液进行测试。生物材料和医疗器械会在体内引发非特异性异物反应。局部组织反应测试确定用于评估替代材料的适用性和价值的参数。
[0271]
因此优选地，如本文所述，根据本发明的单采装置被配置为对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)具有耐受性，其中如果根据din en iso 10993-1至-12标准系列的生物相容性没有改变，则存在对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)的耐受性，。
[0272]
因此优选地，如本文所述，根据本发明的单采装置被配置为对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)具有耐受性，其中如果与碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)接触的部件由耐受碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)的材料制成，则存在对碱金属氢氧化物
溶液(优选氢氧化钠溶液)的耐受性，其中所述耐受碱金属氢氧化物(优选耐氢氧化钠)的材料选自包括以下各项或由以下各项组成的组：不锈钢、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)和/或聚碳酸酯(pc)，优选不锈钢、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)和/或聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。
[0273]
优选地，血浆管线由不锈钢制成或由选自包括以下各项或由以下各项组成的组的聚合物制成：聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)和聚碳酸酯(pc)。特别优选地，血浆管线由不锈钢制成或由选自包括以下各项或由以下各项组成的组的聚合物制成：聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。
[0274]
优选地，用于容纳再生溶液的液体容器由不锈钢制成或由选自包括以下各项或由以下各项组成的组的聚合物制成：(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)和聚碳酸酯(pc)。特别优选地，用于容纳再生溶液的液体容器由不锈钢制成或由选自包括以下各项或由以下各项组成的组的聚合物制成：(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。
[0275]
进一步优选地，单采柱的外壳由不锈钢制成或由选自包括以下各项或由以下各项组成的组的聚合物制成：(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)和聚碳酸酯(pc)。特别优选地，单采柱的外壳由不锈钢制成或由选自包括以下各项或由以下各项组成的组的聚合物制成：不锈钢、聚丙烯(pp)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙烯(pe)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)。
[0276]
如上所述，根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置(1)可连接到患者的血液循环。从患者身上的血管接入点(通常是静脉接入点)，通过本发明的体外循环系统(2)的一部分将血液泵送到细胞分离器(7)。体外循环系统(2)将血液从患者体内引出并流向细胞分离器(7)的部分将血液从患者体内引出，从而远离患者的心脏，因此参考人体的血管命名法被称为“动脉管线”(5)。
[0277]
患者的血液通过细胞分离器(7)的入口引入细胞分离器(7)，并在那里由其分离成血浆(有时也简称为“血浆(plasma)”)和血液的细胞成分。在此，必须考虑到血浆和细胞成分的分离不完全，而是仅优选总血浆的10-90％与细胞成分分离。通过细胞分离器(7)的第一出口，经分离的血浆通过血浆管线(8a)被引导至单采柱(4)，用于从血液(或血浆)中亲和色谱法去除crp。在患者血浆中的crp去除或减少后，现在经处理过的血浆(也称为“经贫化的血浆”)通过血浆管线(8b)导向节点(p1)。通过细胞分离器(7)的第二个出口和连接管线(所谓的细胞管线(9))，血液中的细胞成分从单采柱(4)旁通过并引向节点(p1)。在那里，细胞成分与经贫化的血浆汇合。在细胞成分与经贫化的血浆汇合之后，现在经处理的血液通过本发明的体外循环系统(2)的另一部分返回给患者。将经处理的血液从体外循环系统(2)的点(p1)引导回患者的体外循环系统(2)部分将血液引导至患者并因此也引导至患者的心脏，因此参考人体的血管命名法被称为“静脉管线”(6)。
[0278]
在本发明的替代实施方案中可能的是，细胞成分也可以在与血浆分离后通过细胞分离器上的第二出口和后续管线直接返回给患者，并且仅将经处理的血浆输经静脉管线送到患者体内。
[0279]
为了能够防止体外循环系统中的血液凝固或能够冲洗或预冲洗体外循环系统(例
如用生理盐水溶液)，根据本发明的单采装置包括至少一个管线(所谓的连接管线(11))，其能够连接至少一个液体容器(f)并因此能够供给包含在该至少一个液体容器中的液体(例如抗凝剂或生理盐水溶液)接入体外循环系统。在这种情况下，也指用于连接至少一个液体容器(f)的连接管线(11)与体外循环系统流体学连接，即来自液体容器的液体经连接管线(11)可以被引入体外循环系统。在本发明的优选实施方案中，至少一条连接管线(11)在细胞分离器(7)之前接入体外循环系统(2)，即进入动脉管线(5)，或者直接进入细胞分离器(7)。
[0280]
对本领域技术人员来说显而易见的是，液体容器(f)本身不必是根据本发明的单采装置的一部分，因为这些通常是一次性物品，例如。以普通输液袋的形式，由操作人员(如主治医师或护士)根据具体应用连接到连接管线。
[0281]
根据本发明，存在用于连接液体容器的单条连接管线(11)是可能的。然而，也可以设想存在单条连接管线(11)，两个或三个或优选更多的液体容器可以连接到该连接管线上。同样地，根据本发明的单采装置的实施方案具有两条、优选地三条或优选地更多条连接管线(11',11”,11”'等)，分别用于连接至少一个液体容器是可能的，其中优选地，这两条、优选地三条或优选地更多条连接管线可以彼此独立地接入动脉管线(5)中或直接接入细胞分离器(7)中。“彼此独立”在本文中是指，例如在根据本发明的具有两条连接管线(11',11”)的单采装置的实施方案中，一条连接管线(11')可以接入动脉管线(5)和另一条连接管线(11”)可以直接接入细胞分离器(7)，而且两条连接管线(11',11”)都可以进入动脉管线(5)或两条连接管线(11',11”)可以直接接入细胞分离器(7)。
[0282]
根据本发明的实施方案，特别优选的是，根据本发明的单采装置(1)具有两条连接管线(11',11”)，每条用于连接至少一个液体容器，其中连接管线(11',11”)彼此独立地接入动脉管线(5)或直接接入细胞分离器(7)。因此，这两条连接管线(11',11”)都接入动脉管线(5)中，或者两条连接管线(11',11”)直接接入细胞分离器(7)中，或者特别优选地，一条连接管线(11')接入动脉管线(5)，另一条连接管线(11”)直接进入细胞分离器(7)。因此，这两条连接管线(11',11”)可以连接到不同的液体容器。特别优选的是，这两条连接管线之一(例如11')连接到含有生理盐溶液(例如nacl溶液)的液体容器，而这两条连接管线中的第二条(例如11”)连接到例如含有柠檬酸盐溶液的液体容器。
[0283]
因此，特别优选的是，单采装置(1)具有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11')和用于连接液体容器(f2)的连接管线(11”)并且管线(11')接入动脉管线(5)或细胞分离器(7)，连接管线(11”)接入动脉管线(5)或细胞分离器(7)或连接管线(11')并因此最终也接入动脉管线(5)或细胞分离器(7)。
[0284]
根据本发明的单采装置的一个显著优点在于，纯化能力自然受限的单采柱可以在连续操作期间被再生，即不必停止血液排放和血液引入或细胞分离器。为此目的，存在允许血浆流绕过单采柱(4)的转向的旁路管线(12，也称为“分流器”)。该旁路管线(12)能够使单采柱(4)与血浆流暂时切断，从而实现单采柱(4)的再生，而不必中断根据本发明的装置中的血液或血浆的流动。所述旁路管线从所述血浆管线(8a)分支出来，其中血浆管线(8a)中分支出旁路管线的点称为点(p2)，并且优选地接入血浆管线(8b)中，其中旁路管线(12)接入血浆管线(8b)中的点称为点(p6)。在一个同样可能的实施方案中，旁路管线(12)不接入血浆管线(8b)，而是接入细胞管线(9)，其中旁路管线(12)接入细胞管线(9)中的点称为点
(p3)。
[0285]
单采柱再生所需的再生溶液经再生管线(14)送入体外循环系统(2)，其中再生管线(14)或者直接接入单采柱(4)或者(沿流动方向)在单采柱(4)之前但(沿流动方向)在旁路管线的分支处或之后，即点(p2)之后接入血浆管线(8a)。
[0286]
为了在通过单采柱(4)后从系统中去除再生溶液(并且不输送给患者)，存在从血浆管线(8b)分支出来的废液管线(13)，其中血浆管线(8b)中从其分支的废液管线(13)的点称为点(p4)。在旁路管线(12)接入细胞管线(9)的实施方案中，点(p4)优选地位于从单采柱(4)到点(p1)的区域中。在旁路管线(12)接入血浆管线(8b)的实施方案中，点(p4)优选地位于从单采柱(4)到点(p6)的区域中。所述废液管线(13)当然可以与例如收集容器连接。碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)特别优选作为根据本发明的再生溶液。
[0287]
除了再生溶液之外，还可以使用冲洗溶液。冲洗溶液可以但不是必须用于再生单采柱(4)，而是具有主要任务，在使用再生溶液之前，将从点p2至单采柱(4)的区域中的血浆管线(8a)中的、单采柱(4)中的以及从单采柱(4)至点p4的血浆管线(8b)中的血浆置换，且流通经过单采柱(4)后经废液管线(13)丢弃。优选地，生理nacl溶液或pbs溶液用作冲洗溶液。甚至更优选地，如果使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)作为再生溶液，则使用生理nacl溶液作为冲洗溶液。
[0288]
优选地，单采装置(1)包括至少一条再生管线(14)，其沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接引向单采柱(4)。优选地，单采装置(1)包括至少一条再生管线(14)，其在从血浆管线(8a)处的旁路管线(12)的分支直到单采柱(4)的区域中接入体外循环系统(2)。优选地，单采装置(1)包括至少一条再生管线(14)，其在从点(p2)到单采柱(4)的区域中接入体外循环系统(2)。
[0289]
根据本发明的实施方案优选地，根据本发明的单采装置(1)具有至少两条连接管线(11)，分别将至少一个液体容器连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)。
[0290]
此外，单采装置(1)的实施方案是优选的，其中单采装置(1)具有至少两条连接管线(11)，分别将至少一个液体容器(f)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)，并且其中每个液体容器(f)都有一条再生管线(14)，所述再生管线从各液体容器(f)或它们的连接管线(11)引出并且各自引向血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)。
[0291]
此外可能的是，至少两条连接管线(11)在它们的接入之前合并，即汇合为一条管线。也有可能的是，再生管线(14)在它们的接入之前合并，即汇合为一条管线。
[0292]
如果在本技术中描述，装置特征从装置中的第一位置到装置中的第二位置的区域内或者接入该区域或者从该区域分支出来，这应当这样理解，即第一位置和第二位置以及位于其间的部分都被该区域包围。这可以通过下面的实例来说明：“再生管线(14)在点(p2)到单采柱(4)的区域内接入体外循环系统(2)”的表述是指再生管线(14)接入体外循环系统(2)的区域，该区域不仅包括点(p2)和单采柱(4)之间的部分，还包括点(p2)本身以及单采柱(4)。这意味着再生管线(14)可以接入点(p2)，或接入单采柱(4)，或者甚至接入位于点(p2)和单采柱(4)之间的血浆管线(8a)部分。
[0293]
点(p1)是体外循环系统(2)中血浆管线(8b)与静脉管线(6)合并的节点。点(p2)是体外循环系统(2)中的节点，旁路管线(12)从血浆管线(8a)于此分支。点(p3)是体外循环系统(2)中的节点，旁路管线(12)于此接入细胞管线(9)。点(p4)是体外循环系统(2)中废液管
线(13)从血浆管线(8b)分支出来的节点。点(p5)是体外循环系统(2)中再生管线(15)接入连接管线(11)的节点。点(p6)是体外循环系统(2)中的节点，旁路管线(12)于此接入血浆管线(8b)。
[0294]
根据本发明的一个优选实施方案，连接管线(11)接入动脉管线(5)中。根据本发明的另一优选实施方案，连接管线(11)直接接入细胞分离器(7)中。
[0295]
如已经描述的，根据本发明的单采装置包括至少一个管线(所谓的再生管线(14))，其能够供给再生溶液(例如碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液)或冲洗溶液或中和溶液进入体外循环系统，优选在单采柱(4)之前不久或直接接入单采柱(4)。在本文中，还指用于连接至少一个液体容器(f)的再生管线(14)与体外循环系统流体学连接，即来自液体容器的液体可以经再生管线被引入体外循环系统。
[0296]
根据本发明的优选实施方案，再生管线(14)在点(p2)之后，即在点(p2)和单采柱(4)之间接入血浆管线(8a)中。根据本发明的另一个优选实施方案，再生管线(14)在点(p2)处接入血浆管线(8a)中。根据本发明的另一个优选实施方案，再生管线(14)直接接入单采柱(4)中。
[0297]
对本领域技术人员显而易见的是，用于连接到再生管线本身的液体容器(f)不必是根据本发明的单采装置的一部分，因为它们通常是一次性使用的物品，例如以普通输液袋的形式，由操作人员(如主治医师或护士)根据具体应用连接到连接管线。
[0298]
根据本发明，可以存在用于连接液体容器(f)的单独的再生管线(14)。在此，例如可以设想单独的液体容器，例如可将装有氢氧化碱溶液(优选氢氧化钠溶液)的输液袋连接到再生管线(14)。然而，还可以想到的是，能够连接液体容器的再生管线(14)的末端位于空间接近能够连接液体容器的连接管线(11)的末端，从而液体容器(具有至少两个连接选项或相应的适配器)可以连接到连接管线(11)和再生管线(14)，例如用于装有nacl溶液或柠檬酸盐溶液的输液袋。
[0299]
根据本发明，单条再生管线(14)的存在是可能的并且特别优选的是1或2条再生管线。此外，具有两条、三条或更多条再生管线(14',14”,14”'等)的根据本发明的单采装置的实施方案是可能的，在这种情况下，这两条、三条或更多条再生管线可以在从血浆管线(8a)处的旁路管线(12)的分支(即从点p2)到单采柱(4)的区域中，彼此独立地流入体外循环系统(2)。“彼此独立”在本文中例如是指在根据本发明的具有两条再生管线(14',14”)的单采装置的实施方案中，一条再生管线(14')在点(p2)和单采柱(4)之间接入血浆管线(8a)而另一条再生管线(14”)直接接入单采柱(4)，但这两条再生管线(14',14”)也可以在点(p2)和单采柱(4)之间接入血浆管线(8a)。一条再生管线(14')也可以接入另一再生管线(14”)中。然而，当存在两条或更多条再生管线(14',14”,14”'等)时，特别优选所有再生管线(14',14”,14”'等)在点(p2)到单采柱(4)的区域中的相同点处接入体外循环系统(2)，甚至更优选所有再生管线(14',14”,14”'等)在点(p2)处接入体外循环系统(2)。
[0300]
根据本发明，如果连接管线(11)和再生管线(14)使用相同的液体源是特别有利的，因为这不仅节省了空间，而且还最小化了根据本发明单采装置的操作和维护所需的努力。通过这种方式，也可以对现有的单采系统进行修改或补充，而无需连接单独的额外大型设备。因此，在本发明的优选实施方案中，再生管线(14)从连接管线(11)分支出来，其中连接管线(11)中再生管线(14)的分支点称为点(p5)。
[0301]
因此根据本发明的一些实施方案优选，引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)的至少一条再生管线(14)从至少一条连接管线(11)中的点(p5)出发。
[0302]
在实施方案中，其中存在多于一条连接管线(11',11”,11”'等)并且再生管线(14)与多条连接管线(11',11”,11”'等)连接，分支点的命名(p5',p5”,p5”'等)基于连接管线的命名(11',11”,11”'等)。即，举例来说，再生管线(14)接入或连接到两条现有连接管线(11',11”)，再生管线(14)接入连接管线(11')的点被称为点(p5')且再生管线(14)接入连接管线(11”)的点被称为点(p5”)。
[0303]
一种单采装置(1)是优选的，其中单采装置(1)具有两条连接管线(11',11”)，分别将液体容器(f1,f2)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)，其中两条再生管线(14',14”)从两个液体容器(f1,f2)或两条连接管线(11',11”)引出并引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)。
[0304]
还特别优选实施方案，其中再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)并且从至少一条连接管线(11)中的点(p5)出发，具有至少一个用于液体容器的附加连接(见图5)。包含碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)的输液袋可以优选地连接到该附加连接。
[0305]
在优选实施方案中，单采装置(i)还包括至少一条再生管线(14)，其从至少一个液体容器(f1)或至少一条连接管线(11)引出并沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后流向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)，其中至少一条再生管线(14)具有至少一个用于液体容器(f2)的附加连接。包含碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)的输液袋可以优选地连接到该附加连接。
[0306]
在优选实施方案中，单采装置(i)还包括至少一条第二再生管线(14)，其从至少一个液体容器(f2)引出并且其中所述第二再生管线(14)不具有与动脉管线(5)或细胞分离器(7)的连接并沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)。具有碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)的输液袋可以优选地连接到该第二再生管线(14)。
[0307]
在连接管线多于再生管线的实施方案中，其中每条再生管线建立与至少一条连接管线的连接，可能的是每条再生管线连接到一条连接管线并且多余的连接管线仅与动脉管线或细胞分离器连接，或者众多的连接管线汇合在再生管线上，即多条连接管线连接到一条再生管线上。混合形式也是可能的。
[0308]
在点(p5)之后的连接管线(11)和再生管线(14)部分中调节流速有多种可能性。例如，这可以通过在点(p5)之后的连接管线(11)和再生管线(14)的部分中的可单独控制的泵来完成。另一种可能性是泵位于点(p5)之前的连接管线(11)中，其中点(p5)之后的流速分布由再生管线(14)和连接管线(11)的直径确定，或者可以通过适当的方式(夹子、阀门)进行调节(例如通过改变相应的管线直径)。当溶液(例如柠檬酸盐溶液)必须经连接管线(11)接入系统(例如用于血液抗凝)并且必须同时经再生管线(14)到达单采柱(例如作为中和溶液)时，流速的调节当然特别重要。通过这种机制例如经连接管线(11)的溶液进料可以保持恒定(例如用于恒定的抗凝)，即使在用碱金属氢氧化物溶液优选氢氧化钠溶液再生后用于中和单采柱的分相溶液经再生管线(14)分支。
[0309]
与其它系统相比，最多8个、优选7个、进一步优选6个、最优选5个泵足以用于单采
装置(1)。
[0310]
在具有多条连接管线(11',11”,11”'等)和多条再生管线(14',14”,14”'等)的本发明的实施方案中，有可能每条连接管线与再生管线之一相连，再生管线依次接入血浆管线(8a)或在点(p2)之后直接接入单采柱(4)。在此，每条再生管线可以独立于其它再生管线接入血浆管线(8a)或在点(p2)之后的点处直接接入单采柱(4)。然而，优选所有再生管线在点(p2)之后的相同点处接入血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4)，甚至更优选直接接入单采柱(4)并且最优选在点处(p2)。一个这样的示例性实施方案可以依据图4来解释：在此，单采装置(1)具有第一连接管线(11')，其首先引入动脉管线(5)，且其次从其于点(p5')分出第一再生管线(14')。单采装置(1)还具有第二连接管线(11”),其首先直接引向细胞分离器(7),且其次从其于点(p5”)处分出第二再生管线(14”)。在该实施方案中，两条再生管线(14',14”)在点(p2)处进入体外循环系统(2)。
[0311]
因此，优选一种单采装置(1)，其中单采装置(1)具有两条连接管线(11',11”)，分别将至少一个液体容器(f)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)，并且其中引向血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)的至少一条再生管线(14)在点(p5')处与连接管线(11')连接并在点(p5”)到与连接管线(11”)连接。
[0312]
因此，特别优选单采装置(1)的实施方案，其中单采装置(1)具有两条连接管线(11',11”)，分别将至少一个液体容器(f1,f2)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)，并且其中至少一条引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)的再生管线(14)在点(p5')处与连接管线(11')连接并在点(p5”)与连接管线(11”)连接，并且其中再生管线(14')从液体容器(f1)或从液体容器(f1)引出的连接管线(11')引向单采柱(4)或引向血浆管线(8a)且再生管线(14”)从液体容器(f2)或从液体容器(f2)引出的连接管线(11”)引向单采柱(4)或引向血浆管线(8a)或引入再生管线(14')。
[0313]
因此特别优选的是，单采装置(1)具有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11')和用于连接液体容器(f2)的连接管线(11”)，并且连接管线(11')接入动脉管线(5)或细胞分离器(7)，连接管线(11”)接入动脉管线(5)或细胞分离器(7)或接入连接管线(11')并因此最终也接入动脉管线(5)或接入细胞分离器(7)，并且再生管线(14')从液体容器(f1)或从连接管线(11')引向单采柱(4)或引向血浆管线(8a)，再生管线(14”)从液体容器(f2)或从连接管线(11”)引向单采柱(4)或引向血浆管线(8a)或引入再生管线(14')。
[0314]
因此特别优选的是单采装置(1)的实施方案，其中单采装置(1)具有用于将液体容器(f1)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的连接管线(11')和用于将液体容器(f2)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的连接管线(11”)，并且其中再生管线(14')从液体容器(f1)或连接管线(11')引出并沿流动方向在旁路管线(12)的分支后引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)和再生管线(14”)从液体容器(f2)或连接管线(11”)引出并沿流动方向在旁路管线(12)的分支后引入血浆管线(8a)或引入再生管线(14')或直接引入单采柱(4)。
[0315]
根据一个实施方案优选的单采装置(1)是，其中单采装置(1)具有两条连接管线(11',11”)，分别用于将至少一个液体容器连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)，并且其中引向血浆管线(8a)或直接引向单采柱(4)的至少一条再生管线(14)在点(p5')处与连接管线(11')且在点(p5”)与连接管线(11”)建立连接。这应理解为再生管线(14)是一侧的连接管线(11',11”)与另一侧的血浆管线(8a)或单采柱(4)之间的连接元件。因此，来自连接到
两条连接管线(11',11”)之一的液体容器(f)的液体可以经再生管线(14)在点(p2)后流入血浆管线(8a)或直接流入单采柱(4)。
[0316]
具有两条(或甚至更多)连接管线的实施方案理想地适用于使用不同的再生溶液来再生单采柱(4)并连续引入到单采柱(4)中。例如，这种装置非常适合首先引入nacl溶液以置换单采柱中所含的血浆，然后引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)以有效和快速地再生吸附器，最后在血浆再次被引入单采柱之前，重新用nacl溶液置换单采柱中所含的碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)。
[0317]
在根据本发明的单采装置的实施方案中，其中旁路管线(12)引向血浆管线(8b)中的点(p6)，优选的是点(p6)(沿流动方向)位于点(p1)之前(见图1-2)。
[0318]
根据本发明的一个优选实施方案，连接管线接入动脉管线中。根据本发明的另一优选实施方案，连接管线直接接入细胞分离器中。
[0319]
根据本发明的优选实施方案，再生管线(14)在点(p2)之后，即在点(p2)和单采柱(4)之间接入血浆管线(8a)中。根据本发明的另一个优选实施方案，再生管线(14)直接接入单采柱(4)中。
[0320]
为了减少系统的死体积，根据本发明特别优选的是，在根据本发明的单采装置(1)中至少一条再生管线(14)在点(p2)处接入体外循环系统(2)中。在其中存在多于一条再生管线(14',14”,14”'等)的实施方案中，特别优选所有存在的再生管线(14',14”,14”'等)在点(p2)处接入体外循环系统(2)，或在点(p2)处接入血浆管线(8a)。
[0321]
因此，本发明还涉及根据本发明的单采装置(1)，其中旁路管线(12)从血浆管线(8a)中的点(p2)引向血浆管线(8b)中的点(p6)。废液管线(13)从血浆管线(8b)的点(p4)引出，并且至少一条再生管线(14)在点(p2)处引入血浆管线(8a)。
[0322]
为了进一步减少系统的死体积，甚至更优选的是，不仅再生管线(14)在点(p2)处接入血浆管线(8a)并且旁路管线(12)也在该处从血浆管线(8a)分支，而且废液管线(13)从血浆管线(8b)分支的同一点还接入旁路管线(12)。换言之优选的是，旁路管线(12)接入血浆管线(8b)的点(p6)与废液管线(13)从血浆管线(8b)分支的点(p4)重合，即当p4＝p6(也参见图2)。
[0323]
因此，本发明还涉及根据本发明的单采装置(1)，其中旁路管线(12)从血浆管线(8a)中的点(p2)引向血浆管线(8b)中的点(p6)，废液管线(13)从血浆管线(8b)中的点(p4)引出，并且至少一条再生管线(14)在点(p2)接入血浆管线(8a)，并且其中点(p6)与点(p4)是同一的。
[0324]
在根据本发明的装置中安装了细胞分离器，其将(经动脉管线)提供给它的患者血液分离成血浆和细胞成分，并经相应的管线(即血浆管线和细胞管线)继续传送这些部分。在此如已经提到的，必须考虑到通过所使用的细胞分离器将血浆和细胞成分的分离不完全，而是优选地仅将总血浆的10％至90％与细胞成分分开。在使用离心细胞分离器的情况下，优选70％至90％，更优选80％至87％的总血浆与细胞成分分离。在使用膜细胞分离器的情况下，优选10％至30％，更优选13％至25％，还更优选15％至20％的总血浆与细胞成分分离。
[0325]
可与本发明相关使用的可能类型的细胞分离器包括离心细胞分离器、膜细胞分离器例如具有半透膜的膜细胞分离器和具有旋转膜的膜细胞分离器。
[0326]
因此，本发明还涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置，其中细胞分离器(7)为离心细胞分离器或膜细胞分离器。
[0327]
在本技术中，根据本发明的单采装置的一个或多个部件相对于根据本发明的单采装置的另一部件的位置由术语“之前”或“之后”(或“流动方向
…
之前”和“流动方向
…
之后”)，这是指根据本发明的单采装置中血液或血浆的一般流动方向。因此，与根据本发明的装置的部件相关的“之前”意味着逆着血液或血浆的一般流动方向，并且关于根据本发明的装置的部件的“之后”因此意味着在血液或血浆的一般流动方向上。优选地，单采装置中的流动方向不反转或不被用于产生和调节流动的装置反转。
[0328]
根据本发明，根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置包括用于从血液或血浆中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)，其作用是结合在患者血液或血浆中存在的并导经通过单采柱(4)的crp。
[0329]
泵
[0330]
根据本发明，在根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置中提供用于在体外循环系统中产生和调节血液(或血浆)流动的装置。为此，通常使用一个或多个泵或泵系统，其使得血液(或血浆或还有再生溶液或抗凝溶液)能够可控地流过体外循环系统并能够流体学连接根据本发明的装置的部件。
[0331]
根据本发明，体外循环系统和与其流体学连接的根据本发明的装置的部件内的优选流动方向，从血液进入根据本发明的装置的患者身上的通道流经体外循环系统的动脉管线到达体外循环系统的静脉管线并到达经处理的血液返回给患者的患者身上的通道。
[0332]
在体外循环系统中使用的根据本发明的用于产生和调节流动的装置优选是蠕动泵(也称为软管泵)、活塞泵、气动泵、液压泵或其它本领域技术人员已知泵类型。因此，术语“用于产生和调节流量的装置”和术语“泵”在本文中可以作为同义词使用。
[0333]
根据本发明，在体外循环系统中使用的用于产生和调节血液(或血浆或再生溶液或抗凝溶液)流动的装置优选与在根据本发明的装置中的血液(或血浆或再生溶液或抗凝溶液)没有直接的物理接触。这出于卫生原因是特别有利的并且防止复杂的机械部件例如泵被血液污染，当然也防止血液被所使用的用于产生流动的装置污染。
[0334]
在本发明的一个特别优选的实施方案中，用于产生和调节体外循环系统中的流动的装置因此是一个或多个蠕动泵。
[0335]
用于产生和调节体外循环系统中的流动的装置(即一个或多个泵)的确切位置对于本发明来说不是必需的。仅使用一个泵的本发明的实施方案是可能的，其中泵位于根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的动脉管线区域中，即在细胞分离器之前。根据本发明，如果提供了多个用于在体外循环系统中产生和调节流动的装置，即几个泵，则优选地这些装置可以彼此独立地控制和调节(例如通过cpu；例如通过中央处理器)。分别根据具体应用，可能希望或需要体外循环系统内的不同流速。还可以想象，在特定应用期间在根据本发明的装置的不同部件中需要不同的流速。
[0336]
根据本发明，用于产生和调节流量的多个装置(即泵)也可以集成在根据本发明的单采装置中。因此，用于产生和调节流动的装置可以位于动脉管线(5)中和/或血浆管线(8a)中和/或血浆管线(8b)中和/或静脉管线中(6)中和/或在旁路管线(12)中和/或在细胞管线(9)中和/或在连接管线(11)中和/或在连接管线(11'、11”、11”'等)中和/或在再生管
线(14)和/或再生管线(14'、14”、14”'等)中。如上所述，根据本发明的一个实施方案，其中再生管线(14)在点(p5)从连接管线(11)分支，优选用于产生和调节(无机盐溶液)流的装置被置于点(p5)之前的连接管线(11)中。
[0337]
根据本发明的另一实施方案，其中再生管线(14)在点(p5)从连接管线(11)分支，优选地，一个用于产生和调节流量的装置被置于点(p5)之后的连接管线(11)中和一个用于产生和调节流量的装置被设置在再生管线(14)中。
[0338]
此外，单采装置(1)优选具有至少一个颗粒过滤器，其沿流动方向被设置在单采柱(4)之后的血浆管线(8b)或静脉管线(6)中。
[0339]
此外，单采装置(1)优选具有至少一个气泡捕集器，其沿流动方向被设置在单采柱(4)之后的血浆管线(8b)或静脉管线(6)中。
[0340]
在离心机作为细胞分离器(7)的情况下，单采装置(1)优选具有至少一个血浆容器，其沿流动方向设置在离心机(7)之后和单采柱(4)之前的血浆管线(8a)中。
[0341]
在进一步的实施方案中，根据本发明的用于从血液或血浆中体外去除crp的单采装置可以包括一个或多个压力传感器，其用于测量或监测根据本发明的装置的特定部分中的压力。这不仅用于监测和调整根据本发明的单采装置的操作参数，而且有利的是在发生故障(例如，装置的管或过滤器堵塞)的情况下可以停止操作，以避免对患者造成不良后果。根据本发明的装置中的确切操作模式和安装位置是现有技术的一部分并且是本领域技术人员已知的。在本发明的优选实施方案中，至少一个压力传感器布置在根据本发明的单采装置的动脉管线中以及至少一个压力传感器布置在根据本发明的单采装置的静脉管线中。在本发明的另一个优选实施方案中，这种压力传感器集成在用于产生和调节用于根据本发明的单采装置的体外循环系统中的流动的装置中。
[0342]
优选naoh溶液的压力或压力范围为-200至200毫巴；压力差；吸附器前后：最大值300毫巴。
[0343]
为了能够在体外循环系统的节点处控制系统中的流动方向，即在多条管线彼此汇合或分叉的点处，优选地提供确定溶液(例如血液、血浆或再生溶液)流动的装置。在此可以是阀门、多路阀、夹子或以截止阀、止回阀、压力阀、方向阀或本领域技术人员已知的其它阀类型，其允许特定的方向的流动并阻止另一个方向。优选地，这种用于调节流量的装置(例如阀)位于点(p1)和/或点(p2)和/或点(p3)和/或点(p4)和/或点(p5)和/或在点(p6)。此外，例如，有可能将两个或更多个阀串联连接以实现更复杂的流量调节。
[0344]
还特别优选的是，用于调节流量的装置(例如阀门)可以被电子控制，即它们的工作可以通过中央处理单元来实现。
[0345]
因此，本发明还涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置，其中在点(p1)、(p2)、(p4)、(p5)、(p6)、(p7)和(p8)处提供电子控制阀。
[0346]
根据本发明，还可以设想阀不直接位于分支点(p1、p2、p4、p5、p6、p7和p8)，而是位于上游和/或下游管线中，并且就此控制体外循环系统中溶液的流动。软管夹也可用于此目的。特别优选这些阀门或软管夹是电子控制的。
[0347]
本发明的另一个优点是，与在单个装置中实现单采法和单采柱的再生的事实有关，整个装置可以通过单个中央处理单元(cpu)来控制。因此，在单采过程中的不同项目，例如使血浆通过单采柱的正常操作，以及使血浆通过旁路管线从单采柱旁引流并用再生溶液
冲洗单采柱的再生操作，可由单个处理单元或其中的软件控制。这促进了许多过程的自动化，从而减少了人员操作失误的空间。另一方面，在现有技术的装置中，必须组合不同的复杂系统(用于将血液分离成血浆和细胞成分的主要系统；以及用于单采和再生的次要系统)，其中必须单独控制每个系统。
[0348]
因此，本发明还涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置，其中整个装置仅由一个中央处理单元控制。
[0349]
本发明的另一方面涉及一种用于从患者血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其中所述单采装置包含至少两个单采柱，并且其中所述单采装置(ii)被配置为耐受碱氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)。
[0350]
换言之，本发明的另一方面涉及一种用于从患者血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其中该单采装置包含至少两个单采柱，其中所述单采装置可连接到患者的血液循环，并且其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0351]
本发明的另一方面涉及一种单采装置，其中至少一个另外的单采柱(4”)优选第二单采柱(4”)与旁路管线连接，或者旁路管线包括至少一个另外的单采柱(4”)优选第二单采柱。优选地，至少一个另外的单采柱(4”)优选第二单采柱(4”)包括在旁路管线中。因此，如本文所述的用于从血液中体外去除crp的根据本发明的单采装置可以包含至少一个另外的单采柱(4”)优选第二单采柱(4”)，其中所述至少一个另外的单采柱(4”)优选第二单采柱(4”)被包括在旁路管线中。当旁路管线(12)的一段旁路管线(12')接入第二单采柱(4”)而旁路管线(12)的另一段旁路管线(12”)在单采柱(4”)出口引出，则单采柱(4”)被包括在旁路管线中。
[0352]
因此，本发明的另一方面是一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其包括：
[0353]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0354]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)，
[0355]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0356]
用于从血浆中亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)，
[0357]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4')的血浆管线(8a)、用于从单采柱(4')到节点(p1)的经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，用于从细胞分离器(7)到节点(p1)的被分离的细胞成分的细胞管线(9)和从节点(p1)出发的静脉管线(6)，
[0358]
用于将至少一个液体容器(f)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少一条连接管线(11)，
[0359]
其特征在于，
[0360]
从血浆管线(8a)分支并接入血浆管线(8b)的旁路管线(12)，并且所述旁路管线(12)包括第二单采柱(4”)，
[0361]
废液管线(13)直接从单采柱(4')引出或沿流动方向在旁路管线(12)的汇入处之前从血浆管线(8b)引出，以及
[0362]
至少一条再生管线(14)沿流动方向在旁路管线(12)的分支之后引向血浆管线
(8a)或直接接入单采柱(4')，和
[0363]
其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联，这两个单采柱(4',4”)只能交替操作，即不能同时用于去除crp，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0364]
优选地，所述单采装置(ii)还包括用于控制单采装置(ii)的中央处理单元。
[0365]
因此，本发明的另一方面是一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其包括：
[0366]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0367]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)，
[0368]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0369]
用于从血浆中亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)，
[0370]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4')的血浆管线(8a)、用于从单采柱(4')到节点(p1)的经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，用于从细胞分离器(7)到节点(p1)的被分离的细胞成分的细胞管线(9)和从节点(p1)出发的静脉管线(6)，
[0371]
用于将至少一个液体容器(f1)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少一条连接管线(11)，
[0372]
其特征在于，
[0373]
从血浆管线(8a)分支并接入血浆管线(8b)的旁路管线(12)，并且所述旁路管线(12)包括第二单采柱(4”)，
[0374]
废液管线(13)直接从单采柱(4')引出或沿流动方向在旁路管线(12)的汇入处之前从血浆管线(8b)引出，以及
[0375]
至少一条再生管线(14)，其从至少一个液体容器(f1)或至少一条连接管线(11)引出，并沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')，以及
[0376]
至少第二再生管线(14)，其从至少一个液体容器(f2)引出，其中第二再生管线(14)与动脉管线(5)或细胞分离器(7)没有连接并且沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')，
[0377]
其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联，这两个单采柱(4',4”)只能交替操作，即不能同时用于去除crp，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0378]
优选地，所述单采装置(ii)还包括用于控制单采装置(ii)的中央处理单元。
[0379]
优选地，单采装置(ii)因此包括至少两个再生管线(14',14”)，它们彼此独立地沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')，其中再生管线(14',14”)中的至少一个从至少一个液体容器(f1)或至少一个连接管线(11)引出。
[0380]
因此，本发明的另一方面是一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其包括：
[0381]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0382]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)，
[0383]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0384]
用于从血浆中亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)，
[0385]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4')的血浆管线(8a)、用于从单采柱(4')到节点(p1)的经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，用于从细胞分离器(7)到节点(p1)的被分离的细胞成分的细胞管线(9)和从节点(p1)出发的静脉管线(6)，
[0386]
用于将至少一个液体容器(f1)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少一条连接管线(11)，
[0387]
其特征在于，
[0388]
从血浆管线(8a)分支并接入血浆管线(8b)的旁路管线(12)，并且所述旁路管线(12)包括第二单采柱(4”)，
[0389]
废液管线(13)直接从单采柱(4')引出或沿流动方向在旁路管线(12)的汇入处之前从血浆管线(8b)引出，以及
[0390]
至少一条再生管线(14)从至少一个液体容器(f1)或至少一条连接管线(11)引出并沿流动方向在旁路管线(12)的分支处或之后引向血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')，其中至少一条再生管线(14)具有至少一个用于液体容器(f2)的附加连接，
[0391]
其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联，这两个单采柱(4',4”)只能交替操作，即不能同时用于去除crp，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0392]
优选地，单采装置(ii)还包括用于控制单采装置(ii)的中央计算单元(10)。
[0393]
将根据本发明的单采装置(1)的上述实施方案转移到根据本发明的单采装置(ii)。单采装置(1)的旁路管线(12)用作单采装置(ii)中的血浆管线。
[0394]
借助根据本发明的这种单采装置(ii)，与现有技术装置相比，可以在相同的治疗时间内更有效地从血液中去除crp。通过使用两个并联的单采柱，其只能交替用于crp的去除，一个单采柱可以通过根据本发明的单采装置用于从血液中去除crp，而第二单采柱可以用另一个单采柱替换，或者第二单采柱可以在正在进行的单采疗程中再生。因此，借助单采装置也可以实现高临床通量。此外，根据本发明的单采装置的使用不受死体积的限制。通常，过大的单采柱以及串联连接的单采柱由于其大的死体积而严重限制了它们用于单采的用途。此外，单采装置的容量以及由此串联连接的单采柱的容量或数量受到人体血液流速的限制。此外，由于死体积大，即使具有并联连接并同时使用的单采柱的单采装置不能有效地且对患者无风险地用于从血液中去除crp。
[0395]
如本文所述，根据本发明的单采装置(ii)，其特征在于第二单采柱与第一单采柱(4')并联连接。本文中的“并联”是指在体外循环系统(2)内彼此相邻存在的多个循环，即，例如第一单采柱(4')与用于分离血浆的血浆管线(8a)和用于经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)构成体外循环系统(2)的第一循环系统，以及第二单采柱(4”)与旁路管线(12)的旁路管线段(12')和旁路管线(12)的旁路管线段(12”)构成体外循环系统(2)的第二循环系统。“并联”也指两个单采柱不串联，即不是一个接一个，从而将第一单采柱的流出物引入第二单采柱。由于单采柱的并联布置，它们的容量也不会相加。
[0396]
与此不同的是单采柱的串联连接，这不是根据本发明的。“串联”是指在体外循环系统(2)的仅一个循环中存在多个单采柱，即，例如第一单采柱(4')和第二单采柱(4”)与血浆一起管线(8a)和血浆管线(8b)仅形成体外循环系统(2)的一个循环，即串联连接或布置。
[0397]
根据本发明，相互并联或并联布置的这两个单采柱(4',4”)只能交替操作。“交替”是指分离的血浆通过单采柱(4')或通过单采柱(4”)但不同时通过两个单采柱(4',4”)。在此上下文中操作的“交替”是指治疗性去除crp。两个单采柱(4'和4”)不能同时用于去除crp。当然，这两个单采柱中的一个可以再生，另一个同时用于crp去除。仅排除用于去除crp的两个单采柱的同时治疗操作。
[0398]
因此以下状态是可能的。血浆通过一个单采柱以去除crp。同时，第二单采柱准备好使用，并且可以将血浆转导向这第二单采柱。一旦第一单采柱的容量耗尽或第一单采柱出现其它问题或第二单采柱已用于crp去除且必须更换或再生，或者第二个单采柱在第一个单采柱去除crp期间被再生。
[0399]
在本发明的实施方案中，具有两个单采柱的单采装置(ii)因此被配置为使得单采柱只能交替操作。
[0400]
因此，根据根据本发明的单采装置(ii)的一个实施方案，血浆可以同一时间仅通过第一单采柱(4')或仅通过第二单采柱(4”)。在根据本发明的装置的进一步实施方案中，单采装置因此被设计成使得血浆可同一时间仅通过第一单采柱(4')或仅通过第二单采柱(4”)。
[0401]
在这两个单采柱(4',4”)交替操作期间，或者没有血浆通过单采柱(4')或者没有血浆通过单采柱(4”)。由此提供了可能性，在单采装置操作期间从单采装置更换两个单采柱之一。在此上下文中的“更换”是指用新的单采柱替换这两个单采柱之一或将这两个单采柱之一再生。这两个单采柱之一的再生可以例如通过用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)冲洗来进行。对于单采柱的再生，优选使用碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)。在此上下文中，“在操作期间”是指从血液中去除crp的过程仍在进行。
[0402]
因此，如本文所述，根据本发明的单采装置(ii)的一个实施方案涉及一种单采装置，其中第一单采柱(4
′
)在第二单采柱(4
″
)的操作期间是可更换的，并且第二单采柱(4”)在第一单采柱(4')的操作期间是可更换的。
[0403]
还可以想到的实施方案是，其中第一单采柱(4')在第二单采柱(4”)的操作期间是可再生的并且第二单采柱(4”)在第一单采柱(4')的操作期间是可再生的。
[0404]
因此，在本发明的一个实施方案中，单采装置(ii)被设计成使得第一单采柱(4')在第二单采柱(4”)是可更换的或可再生的和第二单采柱(4”)在第一单采柱(4')的操作期间是可更换的或可再生的。
[0405]
还优选用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)的实施方案，其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联连接，并且这两个单采柱(4',4”)在同一时间只能交替操作，并且其中第一单采柱(4')在第二单采柱(4”)的操作期间是可更换或可再生的，并且第二单采柱(4”)在第一单采柱(4')的操作期间是可更换或可再生的，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0406]
还优选用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)的实施方案，其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联连接和这两个单采柱(4',4”)不能同时用于crp的去除，并且其
中单采柱(4',4”)之一同时通过另一个单采柱可再生用于去除crp，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0407]
因此，根据本发明的一个实施方案，单采装置(ii)被配置为使得第一单采柱(4
′
)在第二单采柱(4”)的操作期间是可更换的，并且单采柱被设计为它是可再生的，并且第二单采柱(4”)在第一单采柱(4')的操作期间是可更换的，并且被设计为使得单采柱(4”)是可再生的。
[0408]
与第一单采柱(4')并联的第二单采柱(4”)可以并入旁路管线中，即旁路管线(12)由旁路管段(12')和旁路管线段(12”)组成，其中第二单采柱(4”)位于所述旁路管线段之间。因此优选的是一种单采装置(ii)，其特征在于旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支并接入第二单采柱(4')，且旁路管线(12”)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)引出接入血浆管线(8b)。
[0409]
还优选用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)的实施方案，
[0410]
其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联连接，且这两个单采柱(4',4”)不能同时用于去除crp(即只能交替操作)，其中所述单采装置(1)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0411]
根据本发明的一个实施方案，特别优选地，根据本发明的单采装置(ii)具有两条连接管线(11',11”)，分别连接至少一个液体容器(f)，其中连接管线(11',11”)彼此独立地接入动脉管线(5)或直接接入细胞分离器(7)。因此，这两条连接管线(11',11”)都接入动脉管线(5)中，或者这两条连接管线(11',11”)直接都接入细胞分离器(7)中，或者特别优选地，一条连接管线(11')接入动脉管线(5)，另一条连接管线(11”)直接接入细胞分离器(7)。这允许将这两条连接管线(11',11”)连接到不同的液体容器。
[0412]
根据本发明的另一个实施方案，单采装置(ii)包含废液管线(13')，该废液管线(13')直接从单采柱(4')引出或从血浆管线(8b)沿流动方向在旁路管线的旁路管线段(12”)汇入血浆管线(8b)之前引出和废液管线(13”)，该废液管线直接从单采柱(4”)引出或沿流动方向在汇入血浆管线(8b)之前从旁路管线段(12”)引出。
[0413]
因此，本发明还涉及用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其包括：
[0414]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0415]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)
[0416]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0417]
用于从血浆中亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)，
[0418]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4')的血浆管线(8a)、从单采柱(4')到点(p1)的用于经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，
[0419]
用于从细胞分离器(7)到点(p1)的分离细胞成分的细胞管线(9)，以及从点(p1)开始的静脉管线(6)，
[0420]
用于将至少一个液体容器(f)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少一条连接管线(11)，
[0421]
其特征在于，
[0422]
旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支并接入第二单采柱(4')和
旁路管线(12”)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)开始接入血浆管线(8b)，
[0423]
废液管线(13')直接从单采柱(4')引出或沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12”)的汇入口之前从血浆管线(8b)引出，废液管线(13”)，其直接从单采柱(4”)引出或沿流动方向在旁路管线的旁路管线段(12”)的汇入口之前从血浆管线(8b)引出，和废液管线(13”)其直接从单采柱(4”)引出或沿流动方向在进入血浆管线(8b)的汇入口之前从旁路管线段(12”)引出，
[0424]
和
[0425]
至少一条再生管线(14)，其沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12')的分支之后接入血浆管线(8a)或引向旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4')或单采柱(4”)，和
[0426]
其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联连接，且这两个单采柱(4',4”)不能同时用于crp的去除，即只能交替操作，其中单采装置(ii)被设计为针对碱氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0427]
根据本发明的另一实施方案，单采装置(ii)还包含至少一条再生管线(14)，其从至少一个液体容器(f)或至少一条连接管线(11)引出，并且引入血浆管线(8a)或旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)。根据本发明的另一实施方案，单采装置(ii)还包括至少一条再生管线(14)，其在点(p2)和单采柱(4')的区域中接入旁路管线段(12')或在点(p2)和单采柱(4”)的区域中接入血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)。
[0428]
在本发明的一个特别优选的实施方案中，单采装置(ii)包括一条废液管线(13
′
)，其直接从单采柱(4
′
)引出或沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12”)的汇入口之前从血浆管线(8b)引出，和至少一条再生管线(14)，其从至少一个液体容器(f)或至少一条连接管线(11)引出并引向旁路管线段(12')或接入血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)。
[0429]
在本发明的一个特别优选的实施方案中，单采装置(ii)包括废液管线(13')，其直接从单采柱(4')引出或沿流动方向在旁路管线的旁路管线段(12”)的汇入口之前从血浆管线(8b)引出，废液管线(13”)，其直接从单采柱(4”)引出或沿流动方向在旁路管线的旁路管线段(12')的汇入口之前从旁路管线的旁路管线段(12”)引出，和至少一条再生管线(14)，其从至少一个液体容器(f)或至少一条连接管线(11)引出并引向血浆管线(8a)或旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)。
[0430]
此外，根据本发明的单采装置(ii)的实施方案是可能的，其中至少一条再生管线(14)引向点(p7)并且管线(15')从点(p7)通到点(p2)或接入血浆管线(8a)，且管线(15”)从点(p7)接入血浆管线(8a)(见图7)。
[0431]
在用于冲洗溶液的至少一条再生管线(14)接入点(p2)和单采柱(4')之间的血浆管线(8a)的情况下，或者在至少一条再生管线(14)接入点(p2)和单采柱(4”)之间的旁路管线(12)的旁路管线段(12')的情况下，冲洗溶液可仅用于单采柱(4')或仅用于单采柱(4”)。再生管线(14)因此或者对单采柱(4')是选择性的或者对于单采柱(4”)是选择性的。
[0432]
同样地，具有两条、三条或更多条再生管线(14',14”,14”'等)的根据本发明的单采装置(ii)的实施方案是可能的，其中这两条、三条或更多条再生管线可以彼此独立地接
入血浆管线(8a)[即从点(p2)到单采柱(4')]或接入旁路管线段(12')[即从点(p2)到单采柱(4”)]或接入单采柱(4')或接入单采柱(4”)。“彼此独立”在本文中首先是指在根据本发明的具有两条再生管线(14',14”)的单采装置的实施方案中，一条再生管线(14')在点(p2)和单采柱(4')之间接入血浆管线中(8a)，另一条再生管线(14”)直接接入单采柱(4”)，然而这两条再生管线(14',14”)也可以在点(p2)和单采柱(4')之间接入血浆管线(8a)。另一种可能性是，一条再生管线(14')在点(p2)处接入体外循环系统(2)，而另一条再生管线(14”)在点(p2)和单采柱(4”)之间接入旁路管线(12)的旁路管线段(12')。还可以设想，一条再生管线(14')在点(p2)处接入体外循环系统，而另一条再生管线(14”)接入单采柱(4”)。再生管线(14')也可以接入另一再生管线(14”)中。然而，当存在两条或多条再生管线(14',14”,14”'等)时，优选所有再生管线(14',14”,14”'等)在点(p2)处进入体外循环系统(2)，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0433]
进一步优选的是，一条再生管线(14')在点(p2)和单采柱(4')之间接入旁路管线(12)的旁路管线段(12')和另一再生管线(14”)在点p2和单采柱(4”)之间接入旁路管线(12)的旁路管线段(12')。更优选的是，再生管线(14')接入单采柱(4')并且另一再生管线(14”)接入单采柱(4”)。在此，再生管线(14')对第一单采柱(4')有选择性，而再生管线对第二单采柱(4”)有选择性。
[0434]
根据本发明的一个特别优选的实施方案，单采装置(ii)因此还包括用于对第一单采柱(4')选择性的冲洗溶液的再生管线(14')，和/或进一步包括用于对第二单采柱(4”)选择性的冲洗溶液的再生管线(14”)。
[0435]
如上所述，单采柱再生所需的再生溶液可经再生管线(14)送入体外循环系统(2)，并由此除了冲洗溶液外还使用再生溶液(如碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液)。冲洗溶液可以但不是必须用于再生第一单采柱(4')和/或单采柱(4”)，但除了上述功能之外，它的任务是在使用再生溶液之前，置换从点(p2)到单采柱(4')的区域管线(8a)中的血浆以及从单采柱(4')到点(p8)的血浆管线(8b)中的血浆或从点(p2)到血液成分柱(4”)的区域中的旁路管线(12)的旁路管线段(12')中的血浆以及从单采柱(4”)到点(p8)的旁路管线(12)的旁路管线段(12”)中的血浆，所述冲洗溶液在通过这两个单采柱(4',4”)之一之后经废液管线(13',13”)丢弃。
[0436]
由此可以设想，并联连接的单采柱(4',4”)不仅可以交替操作，而且可以交替再生。
[0437]
如本文所述，根据本发明的单采装置(ii)，在第二单采柱(4”)的操作期间，第一单采柱(4')可以是可更换的或可再生的，并且在第一单采柱(4')的操作期间，第二单采柱(4”)可以是可更换的或可再生的。
[0438]
换言之，优选单采装置(ii)，其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联连接，并且这两个单采柱(4',4”)仅可交替操作，且其中第一单采柱(4')在第二单采柱(4”)的操作期间是可更换的或可再生的，并且第二单采柱(4”)在第一单采柱(4')的操作期间是可更换的或可再生的，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0439]
此外，可以设想本发明的实施方案，其中单采装置具有用于每个液体容器(f)的再生管线(14)，该再生管线从各自液体容器(f)或它们的连接管线(11)引出并且分别引入血
浆管线(8a)或引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4')或直接引入单采柱(4”)。
[0440]
本发明的一个特别优选的实施方案涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其包括：
[0441]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0442]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)
[0443]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0444]
用于从血浆中亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)，
[0445]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4')的血浆管线(8a)、从单采柱(4')到点(p1)的用于经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，
[0446]
用于从细胞分离器(7)到点(p1)的分离细胞成分的细胞管线(9)，以及从点(p1)开始的静脉管线(6)，
[0447]
至少一条连接管线(11)，其用于将至少一个液体容器(f)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)，
[0448]
其特征在于，
[0449]
旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支并接入第二单采柱(4')和旁路管线(12”)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)引出接入血浆管线(8b)，
[0450]
废液管线(13')直接从单采柱(4')引出或沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12')的汇入口之前从血浆管线(8b)引出，废液管线(13”)，其直接从单采柱(4”)引出或沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12')的汇入口之前从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)引出，且每个液体容器(f)包含一条再生管线(14)，其从各液体容器(f)或它们的连接管线(11)引出并沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12')的分支之后流向血浆管线(8a)或旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)，和
[0451]
其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联连接，且这两个单采柱(4',4”)不能同时用于去除crp，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0452]
此外，优选单采装置(ii)的实施方案，其中单采装置(ii)具有各自用于连接至少一个液体容器(f)到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的至少两条连接管线(11)，并且其中每个液体容器(f)都有一条再生管线(14)，所述再生管线从各液体容器(f)或它们的连接管线(11)引出并分别引入血浆管线(8a)或引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4')或直接引入单采柱(4”)。
[0453]
根据本发明的一些实施方案，优选至少一条再生管线(14)引向血浆管线(8a)或引向旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)，从至少一条连接管线(11)引出的点(p5)开始。
[0454]
优选单采装置(ii)，其中所述单采装置(ii)具有各自用于连接液体容器(f1、f2)之一到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的两条连接管线(11',11')，并且两条再生管线(14',14”)从两个液体容器(f1、f2)或两条连接管线(11',11”)引出并引入血浆管线(8a)或引入
旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入血液成分柱(4')或直接引入血液成分柱(4”)。
[0455]
特别优选的实施方案是，其中引入血浆管线(8a)或引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4')或直接引入单采柱(4”)并从至少一条连接管线(11)中的点(p5)出发的再生管线(14)，具有至少一个用于液体容器的附加连接(图10)。例如，可以将包含碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)的输液袋连接到该附加连接件。
[0456]
在具有多条连接管线(11',11”,11”'等)和多条再生管线(14',14”,14”'等)的本发明的实施方案中可能的是，每条连接管线与相应的再生管线连通，再生管线又在点(p2)之后接入血浆管线(8a)或旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)。在此，每条再生管线可以独立于其它再生管线接入血浆管线(8a)或接入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4')或直接进入单采列(4”)。然而，优选所有再生管线直接接入单采柱(4',4”)，优选在体外循环系统(2)中的点(p2)处。可以依据图10来解释这样的示例性实施方案。在此，单采装置(ii)具有第一连接管线(11')，其首先引向动脉管线(5)，其次从该连接管线于点(p5')处分出第一再生管线(14')。所述单采装置(ii)还具有第二连接管线(11”)，其首先直接引入细胞分离器(7)，其次从该连接管线于点(p5”)处分出第二再生管线(14”)。在该实施方案中，这两条再生管线在点(p2)处都进入体外循环系统(2)。
[0457]
因此，优选一种单采装置(ii)，其中所述单采装置(ii)各自用于连接至少一个液体容器(f)到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的两条连接管线(11',11”)，并且其中至少一条再生管线(14)，其引向血浆管线(8a)或引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引向单采柱(4')或直接引入单采柱(4”)，其在点(p5')处与连接管线(11')连接，在点(p5”)处与连接管线(11”)连接。
[0458]
因此，特别优选单采装置的实施方案，其中单采装置(ii)具有各自用于连接液体容器(f1、f2)之一到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的两条连接管线(11',11')，并且其中至少一条再生管线(14)，其引入血浆管线(8a)或引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4')或直接引入单采柱(4”)，且在点(p5')处与连接管线(11')连接，在点(p5”)处与连接管线(11”)连接，并且其中再生管线(14')从液体容器(f1)或从液体容器(f1)引出的连接管线(11')引向单采柱(4')或单采柱(4”)或血浆管线(8a')或血浆管线(8a”)和再生管线(14”)从液体容器(f2)或从液体容器(f2)引出的连接管线(11”)引向单采柱(4')或单采柱(4”)或血浆管线(8a)或旁路管线(12)的旁路管线段(12')或引入再生管线(14')。
[0459]
因此特别优选的是，单采装置(ii)具有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11')和用于连接液体容器(f2)的连接管线(11”)，连接管线(11')接入动脉管线(5)或细胞分离器(7)，连接管线(11”)接入动脉管线(5)或细胞分离器(7)或接入连接管线(11')并因此最终也接入动脉管线(5)或接入细胞分离器(7)，并且再生管线(14')从液体容器(f1)或从连接管线(11')引向单采柱(4')或引向单采柱(4”)或引向血浆管线(8a)或引向血浆管线(8a”)并且再生管线(14”)从液体容器(f2)或从连接管线(11”)引向单采柱(4')或引向单采柱(4”)或引向血浆管线(8a')或引向旁路管线(12)的旁路管线段(12')或引入再生管线(14')。
[0460]
因此，特别优选单采装置(ii)的实施方案，其中单采装置(ii)具有用于将液体容器(f1)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的连接管线(11')和用于将液体容器(f2)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)的连接管线(11”)，并且其中再生管线(14')从液体容器(f1)或连接管线(11')引出并引入血浆管线(8a)或引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4')或直接引入单采柱(4”)和再生管线(14”)从液体容器(f2)或连接管线(11”)引出并引入血浆管线(8a)或引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或引入再生管线(14')或直接引入单采柱(4')或直接引入单采柱(4”)。
[0461]
因此，本发明还涉及一种根据本发明的单采装置(ii)，其中血浆管线(8a)和旁路管线(12)的旁路管线段(12')从点(p2)分叉，并且血浆管线(8b)和旁路管线(12)的旁路管线段(12”)血浆管线(8b)汇合在点(p6)处，并且废液管线(13')从血浆管线(8b)的点(p4)引出且废液管线(13”)从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)的点(p8)引出，并且至少一条再生管线(14)在点(p2)处接入体外循环系统(2)。
[0462]
本发明的一个优选实施方案涉及一种用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)，其包括：
[0463]
用于血液的体外循环系统(2)，
[0464]
用于在体外循环系统(2)中产生和调节血液流动的装置(3)
[0465]
用于将血液分离成血浆和细胞成分的细胞分离器(7)，
[0466]
用于从血浆中亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)，
[0467]
其中体外循环系统(2)包括到细胞分离器(7)的动脉管线(5)、从细胞分离器(7)到单采柱(4')的血浆管线(8a)、从单采柱(4')到点(p1)的用于经贫化crp的血浆的血浆管线(8b)，
[0468]
用于从细胞分离器(7)到点(p1)的分离细胞成分的细胞管线(9)，以及从点(p1)开始的静脉管线(6)，
[0469]
至少一条连接管线(11)，用于将至少一个液体容器(f)连接到动脉管线(5)或细胞分离器(7)，
[0470]
其特征在于
[0471]
旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支并接入第二单采柱(4')和旁路管线(12”)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)开始接入血浆管线(8b)，
[0472]
废液管线(13')直接从单采柱(4')引出或沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12')的汇入口之前从血浆管线(8b)引出，废液管线(13”)，其直接从单采柱(14”)或沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12')的汇入口之前从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)引出，其中血浆管线(8a)和旁路管线(12)的旁路管线段(12')从点(p2)分叉，血浆管线(8b)和旁路管线(12)的旁路管线段(12”)在点(p6)汇合，并且
[0473]
至少一条再生管线(14)，其沿流动方向在旁路管线(12)的旁路管线段(12')之后引向血浆管线(8a)或引向旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)，和
[0474]
废液管线(13')从血浆管线(8b)的点(p4)引出，废液管线(13”)从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)的点(p8)引出，以及
[0475]
至少一条再生管线(14)在点(p2)处接入体外循环系统(2)，并且
[0476]
其中第二单采柱(4”)与第一单采柱(4')并联，这两个单采柱(4',4”)不能同时用于去除crp，即只能交替使用，其中所述单采装置(ii)被设计为针对碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)是耐受的。
[0477]
为了进一步减少系统的死体积，更优选的是，不仅再生管线(14)在血浆管线(8a)与旁路管线段(12)的旁路管线(12')分叉的点(p2)处接入体外循环系统，而且废液管线(13'、13”)在血浆管线(8b)与旁路管线(12)的旁路管线段(12”)分支的同一点(p6)汇合。换言之，优选在血浆管线(8b)和旁路管线(12)的旁路管线段(12”)汇合的点(p6)、废线(13”)分支的点(p8)与废液管线(13')分支的点(p4)重合，即当p8＝p4＝p6(见图8)。
[0478]
因此，本发明还涉及一种根据本发明的单采装置(ii)，其中，血浆管线(8b)和旁路管线(12)的旁路管线段(12”)在点(p6)汇合，废液管线(13”)从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)的点(p8)引出，废液管线(13')从血浆管线(8b)的点(p4)引出，并且至少一条再生管线(14)在点(p2)处接入体外循环系统(2)，其中点(p6)、点(p4))和点(p8)是同一的。
[0479]
根据本发明，根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置(ii)的实施方案包括用于从血液或血浆中亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)，其功能是结合存在于患者血液或血浆中的并引导通过单采柱(4')或(4”)的crp。
[0480]
方法
[0481]
本发明的另一方面还涉及一种用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，该方法能够在连续操作期间进行再生并且其特征在于以下步骤：
[0482]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0483]
(b)开始将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液，
[0484]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0485]
(d)停止引入再生溶液，
[0486]
(e)开始引入中和溶液，
[0487]
(f)停止引入中和溶液并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4),
[0488]
(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0489]
本发明的另一方面还涉及一种用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，该方法能够在连续操作期间进行再生并且包括以下步骤：
[0490]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0491]
(b)开始将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液，
[0492]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0493]
(d)停止引入再生溶液，
[0494]
(e)开始引入中和溶液，
[0495]
(f)停止引入中和溶液。
[0496]
本发明的另一方面还涉及一种用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采
柱(4)的再生方法，该方法能够在连续操作期间进行再生并且包括以下步骤：
[0497]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0498]
(b)开始将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液，
[0499]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0500]
(d)停止引入再生溶液，
[0501]
(e)开始引入中和溶液，
[0502]
(f)停止引入中和溶液并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4),
[0503]
(g)关闭废液管线(13)。
[0504]
本发明的另一方面还涉及一种用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，该方法能够在连续操作期间进行再生并且包括以下步骤：
[0505]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0506]
(b)开始将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液，
[0507]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0508]
(d)停止引入再生溶液，
[0509]
(e)开始引入中和溶液，
[0510]
(f)停止引入中和溶液并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)。
[0511]
根据步骤(a)的术语“停止将
…
分离的血浆引入”可以分别根据本发明的实施方案，理解为是指使用软管夹、控制元件、阀门和/或软管泵来阻止血浆进一步流入血浆管线(8a)或进入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或进入单采柱(4')或(4”)。
[0512]
根据步骤(d)的术语“停止引入再生溶液”可以分别根据本发明的实施方式，理解为是指使用软管夹、控制元件、阀门和/或蠕动泵来阻止再生溶液进一步流入血浆管线(8a)或单采柱(4)。在此，应理解在仅使用一种再生溶液的实施方案中，停止引入该再生溶液。在连续引入多种再生溶液的实施方案中，这意味着停止引入最后使用的再生溶液，因此也停止引入任何再生溶液。
[0513]
根据步骤(e)的术语“关闭废液管线(13)”可以分别根据本发明的实施方案，理解为是指使用软管夹、控制元件、阀门和/或软管泵来阻止从单采柱(4)流出的进一步的液流。在此，应理解在仅使用一种再生溶液的实施方案中，停止引入该再生溶液。在连续引入多种再生溶液的实施方案中，应理解的是停止引入最后使用的再生溶液，因此也停止引入任何再生溶液。
[0514]
通过根据步骤(e)“将流出单采柱(4)的液体流进一步引入”，分离的血浆在流通单采柱(4)之后再度流入血浆管线(8b)并从那里进一步通过静脉(6)。根据本发明的实施方案，软管夹、控制元件、阀门和/或软管泵可用于改变流出单采柱(4)的液体流的流动方向。
[0515]
此外，本发明涉及一种在如本文所述的单采装置(1)中再生用于亲和色谱法去除
crp的单采柱(4)的方法，其中该方法能够在连续操作期间通过从单采模式切换到再生模式，其中在单采模式中，通过细胞分离器(7)从血液中分离出来的血浆经血浆管线(8a)被引入单采柱(4)中，并且流出单采柱(4)的液体流经血浆管线(8b)被引入静脉管线(6)；
[0516]
其中，所述再生方式的特征在于以下步骤：
[0517]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0518]
(b)开始将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液，
[0519]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0520]
(d)停止引入再生溶液，
[0521]
(e)开始引入中和溶液，
[0522]
(f)停止引入中和溶液并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4),
[0523]
(e)关闭废液管线(13)。
[0524]
优选步骤(e)关闭废液管线(13)并切换到单采模式。进一步优选的是步骤(e)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)中并由此再次切换到单采模式。
[0525]
对于上述这两种方法，所述再生溶液优选为碱金属氢氧化物溶液，优选为氢氧化钠溶液。
[0526]
此外优选的方法是，其中步骤(c)在总容量为x的再生溶液已被引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)之后开始，其中x相应于再生管线(14)沿流动方向在旁路管线(12)分支后接入体外循环系统(2)的点与从体外循环系统(2)接出废液管线(13)的点之间的装置容量的至少75％。在此，所述再生溶液例如为碱氢氧化物溶液，优选为氢氧化钠溶液。
[0527]
此外优选的方法是，其中步骤(e)在将容量为y的血浆引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)之后开始，其中y相应于在再生管线(14)沿流动方向在旁路管线(12)的分支之后接入体外循环系统(2)的点与从体外循环系统(2)接出废液管线(13)的点之间的装置容量的至少90％。
[0528]
如本文所用，“在连续操作期间”是指为了执行根据本发明的用于再生单采柱(4)的方法，血液抽取和供应以及细胞分离器的操作不必被停止。换言之，在根据本发明用于单采柱(4)的再生方法中，连续获取的血浆经旁路管线(12)绕过单采柱(4)与细胞成分汇合，并被供给病人。在再生期间，单采柱因此与血液抽取和供应或血液循环脱离。在发生血浆转向流经旁路管线(12)期间，通常工作能力降低的单采柱(4)被再生。因此，患者的循环不会受到压力，因为连续抽取的血液会立即返回患者体内。
[0529]
因此，如本文所用，“在连续操作期间”并不意味着必须中断连续的血浆抽取以实施本发明的用于再生单采柱(4)的方法。此外，这也不意味着在单采柱的再生过程中会发生crp-贫化。
[0530]
因此，在上述方法和本文一般公开的方法中，优选再生溶液的引入包括单一再生溶液的引入或多种再生溶液的连续引入。
[0531]
对于本领域技术人员而言，吸附器或整个系统的初始冲洗步骤必须在执行根据本
发明的方法之前发生是完全明确的。这与整个管道系统的预填充有关。为此，在某些情况下，系统上可能会存在其它连接，从而可以冲洗整个系统。在患者与管道系统分离后，吸附器有可能被储存，以便再次用于同一患者的进一步治疗。
[0532]
换言之，本发明还涉及根据本发明用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法能够在操作期间进行再生并且其特征在于以下步骤：
[0533]
(a)将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，
[0534]
(b)将至少一种再生溶液从液体容器经由再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液，优选钠氢氧化物溶液，
[0535]
(c)将离开血浆单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0536]
(d)停止引入再生溶液，
[0537]
(e)开始引入中和溶液，
[0538]
(f)将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入单采柱(4)并停止引入中和溶液，
[0539]
(g)关闭废液管线(13)。
[0540]
优选步骤(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0541]
如本文所用，术语“转”是指所讨论的液体流动方向的改变。在治疗/处理模式期间，分离的血浆经血浆管线(8a)流入单采柱(4)。在离开单采柱(4)后，经贫化的血浆通过血浆管线(8b)流入静脉管线(6)。
[0542]
通过根据步骤(a)所述分离的血浆的“转”流向，分离的血浆不再流过单采柱(4)，而是被转入旁路管线(12)而绕过它。
[0543]
如本文所用，根据步骤(b)的术语“引”可以理解为表示，分别根据本发明的实施方案，至少一种再生溶液的供给(使用或操作软管夹、控制元件、阀和/或软管泵)进入血浆管线(8a)或进入单采柱(4)。
[0544]
通过根据步骤(c)流出单采柱(4)的液体流的“转”流向，所述流出的液体不再流入血浆管线(8b)而是直接流入废液管线(13)。根据本发明，优选废液管线(13)直接或立即从单采柱(4)或在单采柱(4)之后分支，以使再生单采柱(4)所需的再生溶液的体积最小化。在本发明的意义中，废液管线(13)也可以从血浆管线(8b)分支，因此不必直接从单采柱分支。
[0545]
通过根据步骤(d)所述分离的血浆的“转”流向，分离的血浆此后再次流过单采柱(4)并且不再流入旁路管线(12)。在某些实施方案中，在旁路管线(12)中提供泵，由此在根据步骤(d)转向之后存在于旁路管线(12)中的血浆被泵送到血浆管线(8b)中并通过静脉管线(6)。在此，优选地存在于旁路管线中的血浆被来自再生管线(14)的nacl溶液置换。优选地，在此涉及0.9％的nacl溶液。还可以设想，可以将单独的液体容器连接到旁路管线(12)，通过该旁路管线提供所述nacl溶液用于置换。
[0546]
因此，特别优选单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)再生方法，其特征在于如下步骤：
[0547]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0548]
(b)开始将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0549]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0550]
(d)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0551]
(e)停止引入再生溶液并过渡到经由至少一条再生管线(14)将冲洗溶液引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0552]
(f)停止引入冲洗溶液并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，并由此将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)；
[0553]
(g)关闭废液管线(13)。
[0554]
优选步骤(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0555]
或者，特别优选用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0556]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0557]
(b)开始将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0558]
(c)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0559]
(d)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0560]
(e)停止引入再生溶液并过渡到经由至少一条再生管线(14)将冲洗溶液引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0561]
(f)关闭废液管线(13)；
[0562]
(g)停止引入冲洗溶液和停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)并由此将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)。
[0563]
优选步骤(f)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0564]
在上述这两种方法中，除了再生溶液之外，还使用了冲洗溶液。冲洗溶液优选是生理相容的并且主要用于将血浆从血浆管线(8a)自点p2、从单采柱(4)和从血浆管线(8b)直至点p4置换。冲洗溶液对单采柱(4)的再生作用较少或根本没有作用。仅当血浆已经从单采装置(1)的用再生溶液冲洗的部分中基本上至完全置换时，才引入再生溶液以再生单采柱(4)。在进行再生之后，冲洗溶液首先再次被送入已经用再生溶液冲洗过的单采装置(1)的部分中(即沿流动方向从点p2经单采柱(4)到点p4)，直到再生溶液通过废液管线(13)完全排出。只有这样，旁路管线(12)才关闭，血浆再次引经单采柱(4)。在上述这两种方法中，步骤(c)和(d)可以互换，即可以任意顺序进行，也可以同时进行，也可以合并为一个步骤。然而，优选在步骤(c)之前执行步骤(d)。
[0565]
在该方法中，冲洗溶液优选为生理nacl溶液或pbs溶液，再生溶液为碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)。
[0566]
因此，特别优选单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)再生方法，其特征在于如下步骤：
[0567]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0568]
(b)开始将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0569]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0570]
(d)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0571]
(e)停止引入再生溶液并过渡到将中和溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0572]
(f)停止引入中和溶液并过渡到经由至少一条再生管线(14)将冲洗溶液引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0573]
(g)停止引入冲洗溶液和停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)并由此将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)；
[0574]
(h)关闭废液管线(13)。
[0575]
优选步骤(h)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0576]
或者，特别优选用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0577]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0578]
(b)开始将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0579]
(c)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0580]
(d)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0581]
(e)停止引入再生溶液并过渡到将中和溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0582]
(f)停止引入中和溶液并过渡到经由至少一条再生管线(14)将冲洗溶液引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0583]
(g)关闭废液管线(13)；
[0584]
(h)停止引入冲洗溶液并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)并由此将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)。
[0585]
优选步骤(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0586]
在上述这两种方法中，步骤(c)和(d)是可互换的，即可以以任何顺序进行，也可以
同时进行，也可以合并在一个步骤中。然而，优选在步骤(c)之前执行步骤(d)。
[0587]
根据本发明的方法的优选实施方案用于在不损失血浆的情况下更有效地执行该方法。通过同时转向分离的血浆和平行引入冲洗溶液到单采柱(4)，血浆没有损失或没有显著损失。此外，优选实施方案的优点是完全避免了再生溶液与血浆的混合。这确保了没有再生溶液进入患者，另一方面，患者的血浆不会损失。
[0588]
这是通过步骤(b)至(e)的顺序来确保的。如果有的话，血浆的稀释只能通过冲洗溶液进行。另一方面，完全避免了血浆与再生溶液的混合。
[0589]
根据步骤(b)的冲洗溶液的体积优选相应于单采柱(4)的基质体积的3至4倍。
[0590]
最低限度地，根据步骤(b)的冲洗溶液的体积相应于从点p2至单采柱(4)的血浆管线(8a)的容量加上单采柱(4)的基质体积和加上从单采柱(4)至点p4的血浆管线(8b)的容量。
[0591]
步骤(c)的再生溶液容量优选为单采柱(4)的基质体积的2至100倍。
[0592]
根据步骤(e)的冲洗溶液的体积优选相应于单采柱(4)的基质体积的2至4倍。
[0593]
至少根据步骤(e)的冲洗溶液的体积相应于从点p2到单采柱(4)的血浆管线(8a)的容量加上单采柱(4)的基质体积和加上从单采柱(4)到点p4的血浆管线(8b)的容量。
[0594]
根据这个甚至更优选的实施方案，很大程度上避免了血浆的稀释并且完全防止了与再生溶液的混合。用户在使用单采装置(1)时不会遇到太多复杂性。在替代实施方案中，方法步骤因此也可以手动操作，而不会出现对用户来说太复杂的情况。
[0595]
如本文所用，“单采柱的基质体积”是指柱内固相的体积，其又包含基质底物材料和与其结合的具有特异性结合crp特性的化合物。与此不同的是“单采柱的死体积”，即柱内可用于流动相(例如血浆)的空间。“单采柱的死体积”是单采柱外壳所包围的容量与膨胀的基质所占据的体积(即“单采柱的基质体积”)之差。
[0596]
本发明的另一方面涉及用于在单采装置(ii)中的第二单采柱(4”)的连续操作期间用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4')的再生方法，其包括以下步骤：
[0597]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆通过血浆管线(8a)引入单采柱(4')，并停止引入分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')接入单采柱(4”)，
[0598]
(b)开始将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，其中至少一种再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0599]
(c)开始将流出血液单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)转入废液管线(13”)，
[0600]
(d)开始将中和溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0601]
(e)停止引入中和溶液，
[0602]
(f)开始通过旁路管线(12)的旁路管线段(12')将经分离的血浆引入单采柱(4”)并停止将经分离的血浆经血浆管线(8a)接入单采柱(4')，
[0603]
(g)关闭废液管线(13”)并开始将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')。
[0604]
优选的是，步骤(a)从血浆流过单采柱(4”)出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，并由此停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路部分(12')引入单采柱(4”)。
[0605]
优选的是，步骤(f)开始经旁路管线(12)的旁路管线段(12')将经分离的血浆引入单采柱(4”)并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，由此停止经血浆管线(8a)将经分离的血浆引入到单采柱(4')。
[0606]
如本文所用，“在连续操作期间”是指为了执行本发明的用于再生单采柱(4')或再生单采柱(4”)的方法，不需要停止采血供血和细胞分离器的操作。因此，患者的循环不会受到压力，因为连续抽取的血液会立即返回给患者。
[0607]
换言之，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于在单采装置(ii)，包括以下步骤：
[0608]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并停止引入分离的血浆经旁路管线(12)的旁路管线段(12')进入单采柱(4”)，
[0609]
(b)将至少一种再生溶液经至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，其中至少一种再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0610]
(c)将流出血液单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)转入废液管线(13”)，
[0611]
(d)开始将中和溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0612]
(e)停止引入中和溶液，
[0613]
(f)将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，并停止将经分离的血浆经血浆管线(8a)引入到单采柱(4')
[0614]
(g)关闭废液管线(13”)并将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')。
[0615]
优选步骤(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')，并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)并由此停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)。
[0616]
优选步骤(f)将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)并由此停止将经血浆管线(8a)引入单采柱(4')。
[0617]
此外，本发明涉及一种在单采装置(ii)中用于亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)的再生方法，其中该方法能够在连续操作期间进行再生，其特征在于以下步骤：
[0618]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')，并停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0619]
(b)开始将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0620]
(c)开始将流出单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)引入废
液管线(13”)，
[0621]
(d)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0622]
(e)停止引入再生溶液并过渡到将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”),
[0623]
(f)开始将冲洗溶液引入血浆管线(8a)经过单采柱(4')，并由此将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0624]
(g)关闭废液管线(13”)，
[0625]
(h)开始将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')，
[0626]
(i)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0627]
(j)停止引入再生溶液并过渡到将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0628]
优选步骤(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，从而停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)。
[0629]
优选步骤(g)关闭废液管线(13”)并将流出单采柱(4”)的液体流转入静脉管线(6)。
[0630]
在上述这两种方法中，除了再生溶液之外，还使用冲洗溶液。冲洗溶液优选是生理可接受的并且主要用于置换血浆管线(8a)中的或从点p2起的旁路管线(12)的旁路管线段(12')中的、单采柱(4')或单采柱(4”)中的以及旁路管线(12)的旁路管线段(12”)至p3点和血浆管线(8b)至p4点中的血浆。冲洗溶液较少或不用于再生单采柱(4')或单采柱(4”)。因此，使用冲洗溶液可以最大限度地减少甚至完全防止血浆损失。仅当血浆已经从单采装置(ii)的待再生溶液冲洗的部分中基本上至完全置换时，才引入再生溶液以再生单采柱(4')或单采柱(4”)。再生完成后，冲洗溶液首先再次被引入已用再生溶液冲洗的单采装置(ii)的部分(即沿流动方向从点p2通过单采柱(4”)直至点p8)或通过单采柱(4')直至点p4)，直到再生溶液通过废液管线(13',13”)完全排出。
[0631]
在这些本方法中，冲洗溶液优选为生理盐水或pbs溶液(磷酸盐缓冲液)或生理盐水与pbs溶液依次或同时的组合，再生溶液为碱金属氢氧化物溶液，优选为氢氧化钠溶液。
[0632]
此外，本发明涉及一种在单采装置(ii)中用于亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)的再生方法，其中该方法能够在连续操作期间进行再生，其特征在于以下步骤：
[0633]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')，并停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0634]
(b)开始将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0635]
(c)开始将流出单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)引入到废液管线(13”)中，
[0636]
(d)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，其中再生溶液是碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，
[0637]
(e)停止引入再生溶液并过渡到将中和溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”),
[0638]
(f)停止引入中和溶液并过渡到将中和溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”),
[0639]
(g)开始将冲洗溶液引入血浆管线(8a)经过单采柱(4')，并由此将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0640]
(h)关闭废液管线(13”)，
[0641]
(i)开始将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')，
[0642]
(i)停止引入冲洗溶液并过渡到将再生溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0643]
(j)停止引入再生溶液并过渡到将冲洗溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0644]
优选步骤(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，从而停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)。
[0645]
优选步骤(h)关闭废液管线(13”)并将流出单采柱(4”)的液体流转入静脉管线(6)中。
[0646]
在上述这两种方法中，步骤(c)和(d)可以互换，即可以以任意顺序进行，也可以同时进行，也可以合并为一个步骤。然而，优选在步骤(c)之前执行步骤(d)。
[0647]
根据本发明的方法的优选实施方案用于在不损失血浆的情况下有效地执行该方法。通过同时转向分离的血浆和平行引入冲洗溶液到单采柱(4”)，血浆没有损失或没有显著损失。此外，优选实施方案的优点是完全避免了再生溶液和血浆的混合。这确保了没有再生溶液进入患者，另一方面，患者的血浆不会损失。
[0648]
这是通过步骤(b)至(e)的顺序来确保的。如果有的话，血浆的稀释只能通过冲洗溶液进行。另一方面，完全避免了血浆与再生溶液的混合。
[0649]
根据步骤(b)的冲洗溶液的体积优选相应于单采柱(4”)的基质体积的3至4倍。最低限度地，根据步骤(b)的冲洗溶液的体积相应于从点p2至单采柱(4”)的旁路管线(12)的旁路管线段(12')的容量加上单采柱(4”)的基质体积并加上从单采柱(4”)直至点(p3)的旁路管线(12)的旁路管线段(12')的容量。
[0650]
根据步骤(f)的冲洗溶液的体积优选相应于单采柱(4')的基质体积的3至4倍。最低限度地，根据步骤(b)的冲洗溶液的体积相应于从点(p2)至单采柱(4')的血浆管线(8a')的容量加上单采柱(4')的基质体积并加上从单采柱直至点(p4)的血浆管线(8b)的容量。
[0651]
根据步骤(d)的再生溶液的体积优选为单采柱(4”)的基质体积的2至100倍。
[0652]
根据步骤(i)的再生溶液的体积优选相应于单采柱(4')的基质体积的2至100倍。
[0653]
根据步骤(e)的冲洗溶液的体积优选相应于单采柱(4”)的基质体积的2至4倍。
[0654]
根据步骤(e)的冲洗溶液的体积至少相应于从点p2至单采柱(4”)的旁路管线(12)
的旁路管线段(12')的容量加上单采柱(4”)的基质体积并加上从单采柱(4')至点p3的旁路管线(12)的旁路管线段(12')的容量。
[0655]
根据步骤(j)的冲洗溶液的体积优选相应于单采柱(4')的基质体积的2至4倍。
[0656]
根据步骤(e)的冲洗溶液的体积至少相应于从点p2至单采柱(4')的血浆管线(8a)的容量加上单采柱(4')的基质体积，并且加上从单采柱(4')至点p4的血浆管线(8b)的容量。
[0657]
在一个优选的具体实施方案中，冲洗溶液为盐水溶液或生理盐水溶液或pbs溶液(磷酸盐缓冲液)或盐水溶液和pbs溶液依次或同时的组合，再生溶液为碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)。
[0658]
此外，一个优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0659]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0660]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0661]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0662]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0663]
(e)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0664]
(f)停止盐溶液的引入并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)并由此将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)；
[0665]
(g)关闭废液管线(13)。
[0666]
优选步骤(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0667]
或者，优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0668]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0669]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0670]
(c)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0671]
(d)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)中，
[0672]
(e)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0673]
(f)关闭废液管线(13)；
[0674]
(g)停止盐溶液的引入并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)。
[0675]
优选步骤(f)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0676]
此外，一个优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0677]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0678]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0679]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0680]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0681]
(e)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将柠檬酸盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0682]
(f)停止引入柠檬酸盐溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0683]
(g)停止盐溶液的引入并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)；
[0684]
(h)关闭废液管线(13)。
[0685]
优选步骤(h)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0686]
或者，优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0687]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0688]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0689]
(c)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0690]
(d)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0691]
(e)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将柠檬酸盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0692]
(f)停止引入柠檬酸盐溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0693]
(g)关闭废液管线(13)；
[0694]
(h)停止盐水的引入和停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)。
[0695]
优选步骤(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流引入静脉管线(6)中。
[0696]
在上述四种方法中，步骤(c)和(d)可以互换，即可以任意顺序进行，也可以同时进
行，也可以合并为一个步骤。
[0697]
优选地，根据本发明的再生方法以这样一种方式进行，即首先用冲洗溶液(例如盐水溶液或生理盐水溶液)将血浆从单采柱(4)中置换出来，并返回患者体内直至几乎只有盐溶液被返回。然后才将盐水引入废液管线(13)，并且将再生溶液，例如碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，沿流动方向在旁路管线(12)之后引入血浆管线(8a)，其置换了盐水，使单采柱(4)再生，被完全引入废液管线(13)并被丢弃。在单采柱(4)已经用数个单采柱体积的再生溶液再生后，再次引入冲洗溶液，例如盐水溶液或生理盐水溶液，直到再生溶液完全从单采装置(1)中被置换出来并丢弃。然后才同时或直接依序关闭废液管线(13)，将冲洗溶液返回给患者，关闭旁路管线(12)和将血浆通过血浆管线(8a)重新引入单采柱(4)，其中步骤的顺序可以互换。
[0698]
另一个优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(1)中用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0699]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0700]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0701]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0702]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0703]
(e1)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0704]
(e2)停止盐水溶液的引入并过渡到将pbs溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0705]
(e3)停止引入pbs溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0706]
(f)停止盐溶液的引入并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)；
[0707]
(g)关闭废液管线(13)。
[0708]
优选步骤(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0709]
另一个优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(1)中用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0710]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0711]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0712]
(c)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0713]
(d)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0714]
(e1)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0715]
(e2)停止盐水溶液的引入并过渡到将pbs溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0716]
(e3)停止引入pbs溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0717]
(f)关闭废液管线(13)；
[0718]
(g)停止盐溶液的引入和停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)。
[0719]
优选步骤(f)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0720]
另一个优选的具体实施方案涉及一种用于在单采装置(1)中亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0721]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0722]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0723]
(c)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0724]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0725]
(e1)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将柠檬酸盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0726]
(e2)停止引入柠檬酸盐溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0727]
(e3)停止盐水溶液的引入并过渡到将pbs溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0728]
(e4)停止引入pbs溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0729]
(f)停止盐水的引入并停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)；
[0730]
(g)关闭废液管线(13)。
[0731]
优选步骤(g)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0732]
另一个优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(1)中用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4)的再生方法，其中该方法的特征在于以下步骤：
[0733]
(a)开始将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)，
[0734]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0735]
(c)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0736]
(d)开始将流出单采柱(4)的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13)，
[0737]
(e1)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)并过渡到将柠檬酸盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4),
[0738]
(e2)停止引入柠檬酸盐溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0739]
(e3)停止盐水溶液的引入并过渡到将pbs溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0740]
(e4)停止引入pbs溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)，
[0741]
(f)关闭废液管线(13)；
[0742]
(g)停止盐溶液的引入和停止将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆转入旁路管线(12)，从而将来自血浆管线(8a)的经分离的血浆引入单采柱(4)。
[0743]
优选步骤(f)关闭废液管线(13)并将流出单采柱(4)的液体流进一步引入静脉管线(6)。
[0744]
在上述四种方法中，步骤(c)和(d)可以互换，即可以任意顺序进行，也可以同时进行，也可以将它们组合在一个步骤中。
[0745]
因此，本发明涉及用于在单采装置(ii)中用于亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)的再生方法，其中该方法能够在连续操作期间进行再生，并且其特征在于以下步骤：
[0746]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')，并停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0747]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0748]
(c)开始将流出单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)引入到废液管线(13”)中，
[0749]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4”)，
[0750]
(e)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4”)，
[0751]
(f)开始将盐水溶液经由单采柱(4')引入血浆管线(8a)，从而将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0752]
(g)关闭废液管线(13”)，
[0753]
(h)开始将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')，
[0754]
(i)停止引入冲洗溶液并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4'),
[0755]
(j)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐水溶液经
由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0756]
优选步骤(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，从而停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)。
[0757]
优选步骤(g)关闭废液管线(13”)并将流出单采柱(4”)的液体流转入静脉管线(6)中。
[0758]
因此，本发明涉及用于在单采装置(ii)中用于亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)的再生方法，其中该方法能够在连续操作期间进行再生，并且其特征在于以下步骤：
[0759]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')，并停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0760]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0761]
(c)开始将流出单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)引入到废液管线(13”)中，
[0762]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4”)，
[0763]
(e)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4”)，
[0764]
(f)开始将盐水溶液经由单采柱(4')引入血浆管线(8a)，从而将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0765]
(g)关闭废液管线(13”)，
[0766]
(h)开始将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')，
[0767]
(i)停止引入冲洗溶液并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(13)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4'),
[0768]
(j)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将柠檬酸盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4'),
[0769]
(k)停止引入柠檬酸盐溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0770]
优选步骤(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，从而停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)。
[0771]
优选步骤(g)关闭废液管线(13”)并将流出单采柱(4”)的液体流转入静脉管线(6)中。
[0772]
优选地，根据本发明的再生方法以这样一种方式进行，即首先用冲洗溶液(例如盐水溶液或生理盐水溶液)将血浆从单采柱(4”)置换直至几乎只有盐溶液通过。然后优选将盐水溶液引入废液管线(13”)，并且将再生溶液，例如碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)沿流动方向于点p2处引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')，其置换盐溶液，再生单
采柱(4”)，完全引入废液管线(13”)并丢弃。在用数个单采柱体积的再生溶液对单采柱(4”)进行再生后，再次引入冲洗溶液，例如盐水溶液或生理盐水溶液，直到再生溶液完全从单采装置(ii)被置换出来并丢弃。然后才同时或直接依序关闭血浆管线(8a)，将冲洗溶液返回给患者，将血浆通过旁路管线(12)的旁路管线段(12')重新引入单采柱(4”)。
[0773]
另一个优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(ii)中用于亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)的再生方法，其中该方法能够在连续操作期间进行再生，并且其特征在于以下步骤：
[0774]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')，并停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0775]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0776]
(c)开始将流出单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入到废液管线(13”)中，
[0777]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0778]
(e1)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接接入单采柱(4”)，
[0779]
(e2)停止盐水溶液的引入并过渡到将pbs溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0780]
(e3)停止引入pbs溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0781]
(f)开始将盐水溶液经由单采柱(4')引入血浆管线(8a)，从而将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0782]
(g)关闭废液管线(13”)，
[0783]
(h)开始将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')，
[0784]
(i)停止引入冲洗溶液并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4'),
[0785]
(j)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0786]
优选步骤(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，从而停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)。
[0787]
优选步骤(g)关闭废液管线(13”)并将流出单采柱(4”)的液体流转入静脉管线(6)中。
[0788]
另一个优选的具体实施方案涉及用于在单采装置(ii)中用于亲和色谱法去除crp的两个单采柱(4',4”)的再生方法，其中该方法能够在连续操作期间进行再生，并且其特征在于以下步骤：
[0789]
(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引
入单采柱(4')，并停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0790]
(b)开始将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0791]
(c)开始将流出单采柱(4”)的液体流从旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入到废液管线(13”)中，
[0792]
(d)停止盐水溶液的引入并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0793]
(e1)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0794]
(e2)停止盐水溶液的引入并过渡到将pbs溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0795]
(e3)停止引入pbs溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入旁路管线(12)的旁路管线段(12')或直接引入单采柱(4”)，
[0796]
(f)开始将盐水溶液经由单采柱(4')引入血浆管线(8a)，从而将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)，
[0797]
(g)关闭废液管线(13”)，
[0798]
(h)开始将流出单采柱(4')的液体流从血浆管线(8b)转入废液管线(13')，
[0799]
(i)停止引入冲洗溶液并过渡到将碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4'),
[0800]
(j)停止引入碱金属氢氧化物溶液(优选氢氧化钠溶液)，并过渡到将柠檬酸盐溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4'),
[0801]
(k)停止引入柠檬酸盐溶液并过渡到将盐水溶液经由至少一条再生管线(14)引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4')。
[0802]
优选步骤(a)从通过单采柱(4”)的血浆流出发，开始将经分离的血浆经由血浆管线(8a)引入单采柱(4')并将经贫化crp的血浆引入静脉管线(6)，从而停止将经分离的血浆经由旁路管线(12)的旁路管线段(12')引入单采柱(4”)。
[0803]
优选步骤(g)关闭废液管线(13”)并将流出单采柱(4”)的液体流转入静脉管线(6)中。
[0804]
在所有上述方法中，将碱金属氢氧化物溶液引入其中的单采装置的部分对所使用的碱金属氢氧化物溶液，特别是所使用的氢氧化钠溶液具有耐受性。
具体实施方式
[0805]
应用实施例：
[0806]
如本文所用，术语“基质体积”(也缩写为mv)是指包含在吸附器内的基质体积。
[0807]
如本文所用，术语“吸附器容量”(也缩写为av)是指吸附器外壳的容量。
[0808]
实施例1：带有旁路管线和单采柱的单采
[0809]
准备：
[0810]
根据附图7，将合适的管道系统置入单采装置(1)中以从患者的血液中体外去除
crp，其中血浆离心机作为细胞分离器(7)。将具有0.9％的nacl溶液的5l袋和具有acd-a溶液(酸-柠檬酸盐-葡萄糖溶液)的500ml袋和/或具有0.08m氢氧化钠溶液的2000ml袋和/或具有甘氨酸/hcl的2000ml袋和/或2000ml袋的pbs溶液连接到连接管线或再生管线上。将两个3l废液袋连接到废液管线(13)上(例如，通过三通阀)。
[0811]
动脉(5)和静脉(6)管线通过适配器彼此连接。同样，吸附器前后的血浆管线(8a和8b)用适配器(之间没有吸附器)连接，从而形成封闭系统。
[0812]
通过用1l的0.9％的nacl溶液的预冲洗(200ml/min)将整个系统充满nacl溶液；存在的空气被置换到第一个废液袋中。然后将摇晃过的crp-吸附器(mv20ml，av 30ml)而不是适配器插入血浆管线(8a和8b)中。该吸附器用1l的nacl溶液(100ml/min)预冲洗。nacl也被引入第一个废液袋中。
[0813]
作为准备的最后一步，血浆离心机预装了0.9％的nacl溶液和1:15稀释的acd-a溶液。所需容量由血浆离心机(7)中管道系统、到血浆离心机的连接管线(11)以及血浆离心机与p2之间的血浆管线的容量组成。被置换的nacl经由p4/p6被引入第一个废液袋中。
[0814]
单采：
[0815]
1.准备完成后，切换到第二个废液袋。将患者连接动脉(5)和静脉(6)管线。在单采开始时，将血液引入离心机(60-80ml/min)。在整个治疗过程中，acd-a经由连接管线(11)以1:15的比例(1ml acd-a每15ml血液)混合到血液中。
[0816]
经此置换的nacl经由p2、旁路管线(12)和p4/p6被引导至第二废液袋。开始血浆分离，经过从血浆离心机到节点p4/6的管道相对应的容量后，切换系统，使血浆流入静脉管线(6)，并流回患者体内。3分钟后达到约30ml/min的恒定血浆，可以开始第一个循环。
[0817]
2.关闭旁路管线(12)，使血浆通过吸附器(加载)。在此存在于血浆管线(8a和8b)和吸附器中的nacl经由p4/p6被引入第二个废液袋，其体积量直至由血浆管线(8a和8b)加上av的容量组成的体积量。然后用50-100mv(1000至2000ml)的血浆加载吸附器。之后，再生开始。
[0818]
3.再生
[0819]
变体a-甘氨酸/hcl和pbs溶液
[0820]
为此，血浆经由旁路管线(12)再返回患者体内。
[0821]
现在经由再生管线(14)和血浆管线(8a和8b)用0.9％的nacl(30ml/min)冲洗吸附器。为此所需的体积量由av和血浆管线(8a和8b)的容量计算得出。血浆管线(8a和8b)和吸附器中的血浆也返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成的体积量。随后切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0822]
在下一步中，用3mv(60ml)0.9％的nacl和之后用4mv(80ml)甘氨酸/hcl对其进行再生(100ml/min)。随后用4mv(80ml)pbs中和。之后，用0.9％的nacl冲洗(100ml/min)。为此所需的体积量由av、再生管线(14)和血浆管线(8a和8b)的容量计算得出。
[0823]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。
[0824]
变体b-氢氧化钠溶液和pbs溶液
[0825]
为此，血浆经由旁路管线(12)再返回患者体内。
[0826]
现在经由再生管线(14)和血浆管线(8a和8b)用0.9％的nacl(30ml/min-40ml/min)冲洗吸附器。为此所需的体积量由av和血浆管线(8a和8b)的容量计算得出。存在于血
浆管线(8a和8b)和吸附器中的血浆也返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成的体积量。随后切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0827]
在下一步中，用3mv(60ml)0.9％的nacl预冲洗，然后用5mv0.08m的naoh(ph 12.6；流速为80ml/min)进行再生。随后用6mv的pbs溶液中和。然后用4mv0.9％的nacl(流速为80ml/min)置换pbs。
[0828]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。如有必要，必须分别更换装有氢氧化钠溶液或pbs溶液的袋子。
[0829]
变体c-氢氧化钠溶液和柠檬酸盐溶液
[0830]
为此，血浆经由旁路管线(12)再返回患者体内。
[0831]
现在经由再生管线(14)和血浆管线(8a和8b)用0.9％的nacl(30ml/min-40ml/min)冲洗吸附器。为此所需的体积量由av和血浆管线(8a和8b)的容量计算得出。血浆管线(8a和8b)和吸附器中的血浆也返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成的体积量。随后切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0832]
在下一步中，用3mv(60ml)0.9％的nacl预冲洗，然后用5mv0.1m naoh(ph12.9；流速为80ml/min)再生。随后用4mv4％的柠檬酸盐溶液(ph 7；流速为80ml/min)中和。然后用3mv0.9％的nacl(流速为80ml/min)置换柠檬酸盐。
[0833]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。如有必要，必须分别更换装有氢氧化钠溶液或柠檬酸盐溶液的袋子。
[0834]
变体d-氢氧化钠溶液和氯化钠溶液
[0835]
为此，血浆经由旁路管线(12)再返回患者体内。
[0836]
现在经由再生管线(14)和血浆管线(8a和8b)用0.9％的nacl(30ml/min-40ml/min)冲洗吸附器。为此所需的体积量由av和血浆管线(8a和8b)的容量计算得出。血浆管线(8a和8b)和吸附器中的血浆也返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成的体积量。随后切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0837]
在下一步中，用2mv(60ml)0.9％的nacl预冲洗，然后用5mv0.1m naoh(ph 12.9；流速为80ml/min)再生。然后用6mv0.9％的nacl(流速为80ml/min)置换氢氧化钠。
[0838]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。如有必要，必须更换装有氢氧化钠溶液的袋子。
[0839]
4.最后一次加载后，进行最后一次再生。同时关闭动脉管线(5)。经由连接管线(11)，使用0.9％的nacl(30ml/min)置换返回给病人的来自血浆离心机(7)经细胞管线(9)的血液以及来自直至p2的血浆管线和旁路管线(12)的剩余血浆。为此所需的体积量由血浆离心机(7)的容量、直至p2的血浆管线、旁路管线(12)、细胞管线(9)和动脉管线(6)的容量组成。然后可以将患者与单采装置分开。
[0840]
变体e-氢氧化钾溶液和pbs溶液
[0841]
变体b的实验程序。用nacl溶液冲洗后，用5mv0.08m的koh(ph13.2；流速为80ml/min)对其进行再生。
[0842]
变体f-氢氧化钾溶液和柠檬酸盐溶液
[0843]
变体c的实验程序。用nacl溶液冲洗后，用5mv0.1m的koh(ph13.4；流速为80ml/min)对其进行再生。
[0844]
变体g-氢氧化钾溶液和氯化钠溶液
[0845]
变体d的实验程序。用nacl溶液冲洗后，用5mv0.1m的koh(ph13.3；流速为80ml/min)对其进行再生。
[0846]
变体h-氢氧化锂溶液和pbs溶液
[0847]
变体b的实验程序。用nacl溶液冲洗后，用5mv0.08m的lioh(ph13.3；流速为80ml/min)对其进行再生。
[0848]
变体i-氢氧化锂溶液和柠檬酸盐溶液
[0849]
变体c的实验程序。用nacl溶液冲洗后，用5mv0.1m的lioh(ph13.5；流速为80ml/min)对其进行再生。
[0850]
变体j-氢氧化锂溶液和氯化钠溶液
[0851]
变体d的实验程序。用nacl溶液冲洗后，用5mv0.1m的lioh(ph13.5；流速为80ml/min)对其进行再生。
[0852]
5.储存
[0853]
变体a
[0854]
如果需要，现在可以将nacl-袋更换为装有储存液的袋子(例如，含有叠氮化钠的pbs)。吸附器经由再生管线用10mv储存液冲洗(进入第二个废液袋)。然后将吸附器取出、密封并储存。将管道系统从单采装置中取出并丢弃。
[0855]
变体b
[0856]
吸附器经由再生管线用10mv氢氧化钠溶液作为储存液冲洗(进入第二个废液袋)。然后将吸附器取出、密封并储存。将管道系统从单采装置中取出并丢弃。
[0857]
结果：
[0858]
对于根据变体a用甘氨酸/hcl-溶液进行的再生，观察到在基质颗粒(琼脂糖颗粒)周围形成蛋白质层。这可能是由于ph 2-3的极低ph值导致酸性蛋白质沉淀。如果待纯化的患者血液中含有高浓度游离于细胞的dna/rna，则会增强效果。已经表明，单采柱中蛋白质层的形成遮掩了结合位点并降低了单采材料的性能。原始状态不能通过已知的措施来恢复，例如用甘氨酸/hcl-溶液进行进一步的再生尝试。随着单采柱损伤的进展，患者的治疗时间增加，患者的痛苦时间也增加。此外，受损的单采柱往往无法再继续使用，从而导致治疗成本大幅增加。此外，蛋白质层或蛋白质-dna以及蛋白质-rna层会导致细孔堵塞，由此在保持恒定流速下系统压力的增加。流量的进一步增加伴随着压力的进一步增加。这可能导致治疗中断。这些单采柱也不再适合进一步使用。
[0859]
对于根据变体b、c、d、e、f、g、h、i和j分别用氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和氢氧化锂溶液进行的再生，已经发现，一方面，使用碱金属氢氧化物溶液进行碱性再生也可以再生已经损坏的吸附器基质。令人惊讶的是，当仅使用碱金属氢氧化物溶液进行再生，优选仅使用氢氧化钠溶液作为再生剂时，不会发生酸性蛋白质沉淀并因此上述使用甘氨酸/hcl溶液进行再生的缺点不会出现。pbs溶液(变体b)、柠檬酸盐溶液(变体c)或氯化钠溶液(变体d)用作中和溶液。与pbs溶液相比，使用柠檬酸盐溶液的优点是减少了中和时间并减少了所需的冲洗量。
[0860]
实施例2：交替使用并联的单采柱
[0861]
准备：
[0862]
根据附图13，将合适的管道系统置入单采装置(ii)中以从患者血液中体外去除crp，其中血浆离心机作为细胞分离器(7)。将具有0.9％的nacl-溶液的5l袋和具有acd-a溶液的500ml袋连接到连接管线上。将两个3l废液袋连接到废液管线(13)上(例如，通过三通阀)。
[0863]
动脉(5)和静脉(6)管线通过适配器彼此连接。同样地，在血浆管线(8a和8b)之前和吸附器之后用适配器(之间没有吸附器)连接，以及用适配器(之间没有吸附器)连接吸附器前后的旁路管线(12)的旁路管线段(12'和12”)，从而产生一个封闭系统。
[0864]
通过用1l的0.9％的nacl溶液的预冲洗(200ml/min)将整个系统充满nacl溶液；存在的空气被置换到第一个废液袋中。然后将摇晃过的crp-吸附器(mv20ml，av 30ml)而不是适配器插入旁路管线段(12'和12”)中和血浆管线(8a和8b)中。所述吸附器用1l的nacl溶液(100ml/min)预冲洗。nacl也被引入第一个废液袋中。
[0865]
作为准备的最后一步，血浆离心机预装了0.9％的nacl溶液和1:15稀释的acd-a溶液。所需容量由血浆离心机(7)中管道系统、到血浆离心机的连接管线(11)以及血浆离心机与p2之间的血浆管线的容量组成。被置换的氯化钠经由p8/p4/p6被引入第一个废液袋。
[0866]
单采：
[0867]
1.准备完成后，切换到第二个废液袋。将患者连接动脉(5)和静脉(6)管线。在单采开始时，将血液引入离心机(60-80ml/min)。在整个治疗过程中，acd-a经由连接管线(11)以1:15的比例(1ml acd-a每15ml血液)混合到血液中。
[0868]
经此置换的nacl经由p2、旁路管线段12'和p8/p4/p6被引导至第二废液袋。开始血浆分离，经过与从血浆离心机到节点p8/p4/p6的管道相对应的容量后，切换系统，使血浆流入静脉管线(6)，并流回患者。3分钟后达到约30ml/min的恒定血浆流，可以开始第一个循环。
[0869]
2.在节点(p2)和吸附器(4')之间的区域中的血浆管线(8a)被关闭，并且使血浆通过吸附器(4”)(加载)。在此存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器(4”)中的nacl经由p3/p4/p6被引入第二个废液袋，其体积量直至由旁路管线段(12'和12”)加上av的容量组成的体积量。然后用50-100mv(1000至2000ml)的血浆加载吸附器(4”)。然后用氯化钠溶液将血浆从吸附器(4”)中置换出来。
[0870]
3.切换到第二个吸附器，关闭在节点(p2)和吸附器(4”)之间区域中的旁路管段(12')。使血浆通过吸附器(4')(加载)。在此存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器(4')中的氯化钠溶液经由p8/p4/p6被引入第二个废液袋中，其体积量直至由血浆管线(8a和8b)加上av的容量组成的体积量。然后用50-100mv(1000至2000ml)的血浆加载吸附器(4')。然后用氯化钠溶液将血浆从吸附器(4')中置换出来输送给患者。
[0871]
4.在吸附器(4')用血浆加载期间，根据相应于实施例1的方法(变体a、b、c、d)同时再生吸附器(4”)。如果加载吸附器(4”)则可以再生吸附器(4')。
[0872]
5.最后一次加载后，进行最后一次再生。同时关闭动脉管线(5)。经由连接管线(11)，使用0.9％的nacl(30ml/min)置换返回给病人的来自血浆离心机(7)经细胞管线(9)的血液。为此所需的体积量由血浆离心机(7)的容量和细胞管线(9)与动脉管线(6)的容量组成。然后可以将患者与单采装置分开。
[0873]
对于用甘氨酸/hcl-溶液的根据变体a的再生，在吸附器基质上观察到蛋白质沉积
物，即使在用甘氨酸/hcl-溶液的较长再生阶段之后，蛋白质沉积物也不能从吸附器基质中溶解或去除。
[0874]
对于根据变体b、c和d的再生，没有观察到这种蛋白质沉积，并且根据变体b、c和d的再生吸附器在再生后显示出比根据变体a的吸附器更高的crp负载能力。
[0875]
借助naoh溶液再生用甘氨酸/hcl溶液再生过的吸附器
[0876]
根据变体a用甘氨酸/hcl溶液再生的吸附器，其在吸附器上具有明显的蛋白质沉积物，根据变体b使用氢氧化钠溶液再生。令人惊讶的是，发现所存在的蛋白质沉积物可以通过用浓度为0.1mol/l的氢氧化钠溶液冲洗而再次去除。
[0877]
因此，碱金属氢氧化物溶液也可用于再生已经存在蛋白质沉积物的吸附器。
[0878]
6.储存
[0879]
变体a
[0880]
如果需要，现在可以将氯化钠溶液袋更换为装有储存液的袋子(例如，含有叠氮化钠的pbs)。吸附器经由再生管线用10mv储存液冲洗(进入第二个废液袋)。然后将吸附器取出、密封并储存。将管道系统从单采装置中取出并丢弃。
[0881]
变体b
[0882]
吸附器经由再生管线用10mv氢氧化钠溶液作为储存液冲洗(进入第二个废液袋)。然后将吸附器取出、密封并储存。将管道系统从单采装置中取出并丢弃。
[0883]
实施例3：交替使用并联(4',4”)的单采柱和连续操作期间的再生
[0884]
准备：
[0885]
根据附图16，将合适的管道系统置入单采装置(ii)中以从患者血液中体外去除crp，其中血浆离心机作为细胞分离器(7)。将具有0.9％的nacl-溶液的5l袋和具有acd-a溶液(酸-柠檬酸盐-葡萄糖溶液)的500ml袋和/或0.08m氢氧化钠溶液的2000ml袋和/或甘氨酸/hcl的2000ml袋和/或一袋2000ml的pbs溶液连接到连接管线或再生管线上。将两个3l废液袋连接到废液管线(13)上(例如，通过三通阀)。
[0886]
动脉(5)和静脉(6)管线通过适配器彼此连接。同样地，吸附器前后的旁路管线段(12'和12”)与适配器(中间没有吸附器)连接，以及吸附器前后的血浆管线(8a和8b)与适配器(中间没有吸附器)连接，从而产生一个封闭系统。
[0887]
通过用1l的0.9％的nacl溶液的预冲洗(200ml/min)将整个系统充满nacl溶液；存在的空气被置换到第一个废液袋中。然后将摇晃过的crp-吸附器(mv20ml，av 30ml)而不是适配器插入旁路管线段(12'和12”)中和血浆管线(8a和8b)中。所述吸附器用1l的nacl溶液(100ml/min)预冲洗。nacl也被引入第一个废液袋中。
[0888]
作为准备的最后一步，血浆离心机预装了0.9％的nacl溶液和1:15稀释的acd-a溶液。所需容量由血浆离心机(7)中管道系统、到血浆离心机的连接管线(11)以及血浆离心机与p2之间的血浆管线的容量组成。被置换的氯化钠经由p8/p4/p6被引入第一个废液袋。
[0889]
单采：
[0890]
1.准备完成后，切换到第二个废液袋。将患者连接动脉(5)和静脉(6)管线。在单采开始时，将血液引入离心机(60-80ml/min)。在整个治疗过程中，acd-a经由连接管线(11)以1:15的比例(1ml acd-a每15ml血液)混合到血液中。
[0891]
经此置换的nacl经由p2、旁路管线段12'和p8/p4/p6被引导至第二废液袋。开始血
浆分离，经过与从血浆离心机到节点p8/p4/p6的管道相对应的容量后，切换系统，使血浆流入静脉管线(6)，并流回患者。3分钟后达到约30ml/min的恒定血浆流，可以开始第一个循环。
[0892]
2.关闭血浆管线(8a)，并且使血浆通过吸附器(4”)(加载)。在此存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器(4”)中的nacl经由p8/p4/p6被引入第二个废液袋，其体积量直至由旁路管线段(12'和12”)加上av的容量组成的体积量。然后用50-100mv(1000至2000ml)的血浆加载吸附器(4”)。然后用氯化钠溶液将血浆从吸附器(4”)中置换出来。
[0893]
3.切换到第二个吸附器，关闭在节点(p2)和吸附器(4”)之间区域中的旁路管段(12')。使血浆通过吸附器(4')(加载)。在此存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器(4')中的氯化钠溶液经由p8/p4/p6被引入第二个废液袋中，其体积量直至由血浆管线(8a和8b)加上av的容量组成的体积量。然后用50-100mv(1000至2000ml)的血浆加载吸附器(4')。然后用氯化钠溶液将血浆从吸附器(4')中置换出来输送给患者。
[0894]
再生
[0895]
变体a-甘氨酸/hcl和pbs溶液
[0896]
同时，现在用0.9％的nacl经再生管线(14)和旁路管线段(12'和12”)冲洗(30ml/min)吸附器(4”)。为此所需的容量是由av和旁路管线段(12'和12”)的容量计算得出的。存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器(4”)中的血浆也返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成。随后，切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0897]
在下一步中，用3mv(60ml)0.9％的nacl和之后用4mv(80ml)甘氨酸/hcl对其进行再生(100ml/min)。随后，用5mv的pbs中和。之后，用0.9％的nacl(100ml/min)冲洗。为此所需的体积量由av、再生管线(14)和血浆管线(8a和8b)的容量计算得出。
[0898]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。
[0899]
变体b-氢氧化钠溶液和pbs溶液
[0900]
同时，现在用0.9％的nacl经再生管线(14)和旁路管线段(12'和12”)冲洗(30ml/min-40ml/min)吸附器(4”)。为此所需的体积量由av和旁路管线段(12'和12”)的容量计算得出的。存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器中的血浆也被返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成的体积量。随后切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0901]
在下一步中，用3mv(60ml)0.9％的nacl预冲洗，然后用5mv0.08m的naoh(ph 12.6；流速为80ml/min)进行再生。随后用6mv的pbs溶液(ph 12.6；流速为80ml/min)中和。然后用4mv0.9％的nacl(流速为80ml/min)置换pbs。
[0902]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。如有必要，必须分别更换装有氢氧化钠溶液或pbs溶液的袋子。
[0903]
变体c-氢氧化钠溶液和柠檬酸盐溶液
[0904]
同时，现在用0.9％的nacl经再生管线(14)和旁路管线段(12'和12”)冲洗(30ml/min-40ml/min)吸附器(4”)。为此所需的体积量由av和旁路管线段(12'和12”)的容量计算得出的。存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器中的血浆也被返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成的体积量。随后切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0905]
在下一步中，用3mv(60ml)0.9％的nacl预冲洗，然后用5mv0.1m naoh(ph12.9；流速为80ml/min)再生。随后用4mv4％的柠檬酸盐溶液(ph 7；流速为80ml/min)中和。然后用3mv0.9％的nacl(流速为80ml/min)置换柠檬酸盐。
[0906]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。如有必要，必须分别更换装有氢氧化钠溶液或柠檬酸盐溶液的袋子。
[0907]
变体d-氢氧化钠溶液和nacl溶液
[0908]
同时，现在用0.9％的nacl经再生管线(14)和旁路管线段(12'和12”)冲洗(30ml/min-40ml/min)吸附器(4”)。为此所需的体积量由av和旁路管线段(12'和12”)的容量计算得出的。存在于旁路管线段(12'和12”)和吸附器中的血浆也被返回给患者，其体积量直至由av和75％的血浆管线(8a和8b)容量组成的体积量。随后切换p4/p6以将溶液引入第二个废液袋中。
[0909]
在下一步中，用2mv(60ml)0.9％的nacl预冲洗，然后用5mv0.1m naoh(ph 12.9；流速为80ml/min)再生。然后用6mv0.9％的nacl(流速为80ml/min)置换氢氧化钠。
[0910]
然后可以再次执行第2步(加载)，然后执行第3步。如有必要，必须更换装有氢氧化钠溶液的袋子。
[0911]
4.最后一次加载后，进行最后一次再生。同时关闭动脉管线(5)。经由连接管线(11)，使用0.9％的nacl(30ml/min)置换返回给病人的来自血浆离心机(7)经细胞管线(9)的血液。为此所需的体积量由血浆离心机(7)的容量和细胞管线(9)与动脉管线(6)的容量组成。然后可以将患者与单采装置分开。
[0912]
5.储存
[0913]
变体a
[0914]
如果需要，现在可以将氯化钠溶液袋更换为装有储存液的袋子(例如，含有叠氮化钠的pbs)。吸附器经由再生管线用10mv储存液冲洗(进入第二个废液袋)。然后将吸附器取出、密封并储存。将管道系统从单采装置中取出并丢弃。
[0915]
变体b
[0916]
吸附器经由再生管线用10mv氢氧化钠溶液作为储存液冲洗(进入第二个废液袋)。然后将吸附器取出、密封并储存。将管道系统从单采装置中取出并丢弃。
[0917]
结果：
[0918]
对于根据变体a用甘氨酸/hcl-溶液进行的再生，观察到在基质颗粒(琼脂糖颗粒)周围形成蛋白质层。这可能是由于ph 2-3的极低ph值导致酸性蛋白质沉淀。如果待纯化的患者血液中含有高浓度的游离于细胞的dna/rna，则会增强效果。已经表明，单采柱中蛋白质层的形成遮掩了结合位点并降低了单采材料的性能。原始状态不能通过已知的措施来恢复，例如用甘氨酸/hcl-溶液进行进一步的再生尝试。随着单采柱损伤的进展，患者的治疗时间增加，患者的痛苦时间也增加。此外，受损的单采柱往往无法再继续使用，从而导致处理成本大幅增加。此外，蛋白质层或蛋白质-dna以及蛋白质-rna层会导致细孔堵塞，由此在保持恒定流速下系统压力的增加。流量的进一步增加伴随着压力的进一步增加。这可能导致治疗中断。这些单采柱也不再适合进一步使用。
[0919]
对于根据变体b、c和d用氢氧化钠溶液进行的再生，已经表明，一方面，用氢氧化钠溶液进行碱性再生也可以再生已经损坏的吸附器基质。令人惊讶的是，已经表明，当仅使用
氢氧化钠溶液作为再生剂时，不会发生酸性蛋白质沉淀，并因此不会出现上述用甘氨酸/hcl溶液再生的缺点。pbs溶液(变体b)、柠檬酸盐溶液(变体c)或氯化钠溶液(变体d)用作中和溶液。与pbs溶液相比，使用柠檬酸盐溶液的优点是减少了中和时间并减少了所需的冲洗量。
[0920]
实施例4
[0921]
在患者身上使用后(重复加载和再生)显示，一些吸附器的去除性能降低。这是因为结合位点被沉淀(变性)蛋白质部分掩盖，这是由基质的酸性再生(ph 2.8的甘氨酸/hcl)引起的。使用naoh进行再生会导致这种变性蛋白质复合物的减少，从而提高去除性能。
[0922]
从先前用于患者的吸附器中取出基质。一部分基质仅用pbs冲洗(对照)，其它基质先用不同浓度的naoh再生一次。煮沸以这种方式处理的基质并将上清液施加到凝胶上。图11显示了凝胶中的蛋白质(考马斯染色)。
[0923]
图11显示，即使使用最低naoh浓度进行一次再生，粘附在基质上的蛋白质也明显减少。经此更少的结合位点被遮掩，去除性能再次提高。下表显示了去除性能。作为附加对照，基质用标准甘氨酸/hcl溶液再生一次。再生后两种基质的sds-page分析。m＝分子量标记；k＝对照(用pbs冲洗)；1.0至0.05＝用于冲洗琼脂糖的naoh浓度。
[0924]
表1：三种研究的基质在不同再生后的去除性能。数据包括从3次elisa测量中测得的去除的总crp的平均值。粗体突出显示的条目表示低于预期值(1.7mg)的去除性能。对照仅用pbs处理。df＝流过；n.b.＝未处理。
[0925][0926][0927]
表1中的数据清楚地表明，低浓度的naoh已经可以提高去除性能。标准溶液甘氨酸/hcl没有实现去除性能的任何改进。
附图说明
[0928]
图1：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置(1)的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向单采柱(4)，用于从血液中亲和色谱法去除crp。由此，血浆管线(8b)引向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引
向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)在节点(p2)处从血浆管线(8a)分支并在节点(p6)处接入血浆管线(8b)。废液管线(13)在节点(p4)从血浆管线(8b)分支出来。此外，用于连接液体容器(f2)的再生管线(14)在节点(p2)和单采柱(4)之间的区域中接入血浆管线(8a)。或者，再生管线(14)也可以直接引向单采柱(4)(未示出)。
[0929]
图2：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向单采柱(4)，用于从血液中亲和色谱法去除crp。由此，血浆管线(8b)引向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有一条连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)在节点(p2)处从血浆管线(8a)分支并在节点(p6)处接入血浆管线(8b)。废液管线(13)在节点(p6)从血浆管线(8b)分支出来。此外，再生管线(14)在节点(p2)处接入血浆管线(8a)。
[0930]
图3：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向单采柱(4)，用于从血液中亲和色谱法去除crp。由此，血浆管线(8b)引向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有一条连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)在节点(p2)从血浆管线(8a)分支并在节点(p3)处接入细胞管线(9)。废液管线(13)在节点(p1)从血浆管线(8b)分支出来。此外，在点(p5)处从连接管线(11)分支的再生管线(14)在节点(p2)处接入血浆管线(8a)。
[0931]
图4：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向单采柱(4)，用于从血液中亲和色谱法去除crp。由此，血浆管线(8b)引向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有一条连接管线(11')，其接入动脉管线(5)但也可以直接接入细胞分离器(7)，以及一条连接管线(11”)，其接入细胞分离器(7)但也可以接入动脉管线(5)。旁路管线(12)在节点(p2)处从血浆管线(8a)分支并在节点(p6)处接入血浆管线(8b)。废液管线(13)在节点(p6)从血浆管线(8b)分支出来。此外，在点(p5')处从连接管线(11')分支的第一再生管线(14')和在点(p5”)处从连接管线(11”)分支的第二再生管线(14”)，在节点(p2)处都接入血浆管线(8a)。
[0932]
图5：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向单采柱(4)，用于从血液中亲和色谱法去除crp。由此，血浆管线(8b)引向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引向
细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)在节点(p2)处从血浆管线(8a)分支并在节点(p6)处接入血浆管线(8b)。废液管线(13)在节点(p6)从血浆管线(8b)分支出来。此外，在点(p5)处从连接管线(11)分支的再生管线(14)在节点(p2)处接入血浆管线(8a)。为了更清楚起见，未示出属于根据本发明的单采装置的中央处理单元。再生管线(14)具有用于液体容器(f2)的附加连接，其中该连接沿流动方向位于细胞分离器(7)之后，从而不能从该附加液体容器(f2)输送液体进入细胞分离器(7)并且不能在细胞分离器(7)之前引入动脉管线(5)，而只能在细胞分离器(7)之后沿流动方向引入血浆管线(8a)或直接引入单采柱(4)。
[0933]
图6：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4')。旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支引向用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4”)。旁路管线(12)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)将经贫化crp的血浆导向节点(p1)，并且血浆管线(8b)从单采柱(4')将经贫化crp的血浆导向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)的旁路管线段(12')和血浆管线(8a)在节点(p2)处分流，并且在节点(p6)处旁路管线(12)的旁路管线段(12”)与血浆管线(8b)汇聚。废液管线(13”)在节点(p8)处从旁路管线(12)的旁路管线段(12')分支，废液管线(13')在节点(p4)从血浆管线(8b)分支。此外，用于连接液体容器(f2)的再生管线(14)在节点(p2)处接入体外循环系统(2)。
[0934]
图7：根据本发明的用于从血液装置体外去除crp的单采成分的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4')。旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支引向用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4”)。旁路管线(12)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)将经贫化crp的血浆导向节点(p1)，并且血浆管线(8b)从单采柱(4')将经贫化crp的血浆导向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)的旁路管线段(12')和血浆管线(8a)在节点(p2)处分流，并且在节点(p6)处旁路管线(12)的旁路管线段(12”)与血浆管线(8b)汇聚。废液管线(13”)在节点(p8)从旁路管线(12)的旁路管线段(12”)分支，废液管线(13')在节点(p4)从血浆管线(8b)分支。此外，用于连接液体容器(f2)的再生管线(14)延伸至节点(p7)。两条管线(15',15”)在节点(p7)处分叉。管线(15')在结点(p2)处接入体外循环系统(2)，管线(15”)在结点(p2)与单采柱(4”)之间的区域接入。
[0935]
图8：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4')。旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支引向用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4”)。旁路管线(12)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)将经贫
化crp的血浆导向节点(p1)，并且血浆管线(8b)从单采柱(4')将经贫化crp的血浆导向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从结点(p1)引出。此外，还有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)的旁路管线段(12')和血浆管线(8a”)在节点(p2)处分流，并且在节点(p6)处旁路管线(12)的旁路管线段(12”)与血浆管线(8b”)汇合。废液管线(13)在节点(p6)处从体外循环系统(2)分支出来。此外，用于连接液体容器(f2)的再生管线(14)在节点(p2)处引入体外循环系统(2)。
[0936]
图9：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4')。旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支引向用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4”)。旁路管线(12)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)将经贫化crp的血浆导向节点(p1)，并且血浆管线(8b)从单采柱(4')将经贫化crp的血浆导向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回给患者的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或者直接引向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)的旁路管线段(12')和血浆管线(8a”)在节点(p2)处分流，并且在节点(p6)处旁路管线(12)的旁路管线段(12”)与血浆管线(8b”)汇合。废液管线(13)在节点(p6)处从体外循环系统(2)分支出来。此外，用于连接液体容器(f2)的再生管线(14)在节点(p2)处引入体外循环系统(2)。
[0937]
图10：根据本发明的用于从血液中体外去除crp的单采装置的实施例的示意图。动脉管线(5)，其中有用于产生和调节血液流动的装置(3)(例如蠕动泵)，将患者的血液引导至细胞分离器(7，例如离心细胞分离器)。由此，血浆管线(8a)引向用于亲和色谱法去除crp的单采柱(4')。旁路管线(12)的旁路管线段(12')从血浆管线(8a)分支引向用于从血液中亲和色谱法去除crp的单采柱(4”)。旁路管线(12)的旁路管线段(12”)从单采柱(4”)将经贫化crp的血浆导向节点(p1)，并且血浆管线(8b)从单采柱(4')将经贫化crp的血浆导向节点(p1)。另一条管线路，细胞管线(9)，从细胞分离器(7)引向节点(p1)。将处理过的血液返回患者体内的静脉管线(6)也从节点(p1)引出。此外，还有用于连接液体容器(f1)的连接管线(11)，其接入动脉管线(5)或直接引向细胞分离器(7)(虚线)。旁路管线(12)的旁路管线段(12')和血浆管线(8a)在节点(p2)处分流，并且在节点(p6)处旁路管线(12)的旁路管线段(12”)与血浆管线(8b)汇聚。废液管线(13)在节点(p6)处从体外循环系统(2)分支出来。此外，在点(p5)从连接管线(11)分支出来的再生管线(14)在节点(p2)处接入体外循环系统(2)。供给管线具有用于液体容器(f2)的附加连接，其中该连接沿流动方向位于细胞分离器(7)之后，使得来自该附加液体容器的液体不能被引入细胞分离器(7)，并且不能在细胞分离器(7)之前被引入动脉管线(5)，而只能送入在细胞分离器(7)之后的旁路管线(12)的旁路管线段(12')或沿流动方向送入血浆管线(8a)或直接接入单采柱(4')或直接接入单采柱(4”)。
[0938]
图11：再生后两种基质的sds-page分析。
[0939]
m＝分子量标记；k＝对照(用pbs冲洗)；
[0940]
1.0至0.05＝用于冲洗琼脂糖的naoh浓度。
[0941]
标记列表
[0942]1ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
单采装置
[0943]2ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
体外循环系统
[0944]3ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
在体外循环系统中产生和调节血液(或血浆)流动的装置(泵)
[0945]4ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
亲和色谱法去除crp的单采柱
[0946]
4'
ꢀꢀꢀꢀ‑
亲和色谱法去除crp的单采柱
[0947]4”ꢀꢀꢀꢀ‑
亲和色谱法去除crp的单采柱
[0948]5ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
动脉管线
[0949]6ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
静脉管线
[0950]7ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
细胞分离器
[0951]
8a
ꢀꢀꢀꢀ‑
血浆管线(单采柱前)
[0952]
8b
ꢀꢀꢀꢀ‑
血浆管线(单采柱后)
[0953]9ꢀꢀꢀꢀꢀ‑
细胞管线
[0954]
11
ꢀꢀꢀꢀ‑
连接管线
[0955]
12
ꢀꢀꢀꢀ‑
旁路管线
[0956]
12'
ꢀꢀꢀ‑
旁路管线的旁路管线段
[0957]
12
”ꢀꢀ‑
旁路管线的旁路管线段
[0958]
13
ꢀꢀꢀꢀ‑
废液管线
[0959]
13'
ꢀꢀꢀ‑
废液管线
[0960]
13
”ꢀꢀꢀ‑
废液管线
[0961]
14
ꢀꢀꢀꢀ‑
再生管线
[0962]
14'
ꢀꢀꢀ‑
再生管线
[0963]
14
”ꢀꢀ‑
再生管线
[0964]fꢀꢀꢀꢀꢀ‑
液体容器
[0965]
f1
ꢀꢀꢀꢀ‑
液体容器1
[0966]
f2
ꢀꢀꢀꢀ‑
液体容器2
[0967]
p1
ꢀꢀꢀꢀ‑
血浆管线(8b)转向进入静脉管线(6)的节点或旁路管线(12)的旁路管线段(12”)或(8b)和细胞管线(9)汇合并转入静脉管线(6)的节点
[0968]
p2
ꢀꢀꢀꢀ‑
旁路管线(12)从血浆管线(8a)分支的节点或旁路管线(12)的旁路管线段(12')和血浆管线(8b)彼此分流的节点
[0969]
p3
ꢀꢀꢀꢀ‑
旁路管线(12)接入细胞管线(9)的节点p4
ꢀꢀꢀꢀ‑
废液管线(13)从血浆管线(8b)分支的节点或废液管线(13')从血浆管线(8b)分支的节点
[0970]
p5
ꢀꢀꢀꢀ‑
再生管线(14)从连接管线(11)分支的节点
[0971]
p5,p5'
ꢀ‑
再生管线(14)分别从连接管线(11)或(11')分支的节点。
[0972]
p6
ꢀꢀꢀꢀ‑
旁路管线(12)接入血浆管线(8b)的节点或旁路管线(12)的旁路管线段(12”)与血浆管线(8b)汇合并一起作为旁路管线(12)的旁路管线段(12”)或(8b)一起通到点p1的节点。
[0973]
p7
ꢀꢀꢀ‑
再生管线(14)中的节点，再生管线(14)从该节点分出管线(15')和(15”)。
[0974]
p8
ꢀꢀꢀꢀ‑
废液管线(13”)从旁路管线的旁路管线段(12”)分支的节点。