用作软组织填充物的可注射体内交联材料的制作方法

用作软组织填充物的可注射体内交联材料
相关文献的交叉引用
1.本技术主张2020年2月4日提交的美国临时申请序列号62/969,863的优先权，该申请的公开内容通过引用全部纳入本文。
技术领域
2.本公开内容涉及软组织填充物，涉及用于形成软组织填充物的组合物，以及涉及向患者施用软组织填充物的方法。


背景技术：

3.注射性软组织填充物可以提供一种非侵入性的选择，以减少皮肤缺陷，如皱纹、细纹、其他由于衰老的自然影响而导致的体积损失、或疤痕，以增强嘴唇的丰满度、或作为皮肤和器官之间或两个器官之间的间隔。
4.目前皮肤填充物的护理标准是基于亲水生物聚合物，诸如胶原蛋白或透明质酸。这类生物聚合物虽然通常具有良好的耐受性，但在一些病人身上会引起过敏反应。此外，生物聚合物通常也是高分子量的，导致溶液具有较高的特性粘度。
5.通过采用非生物衍生的亲水聚合物作为替代品，有可能使组合物的免疫反应减少，从而降低过敏反应的风险。此外，在体内交联的非生物衍生的亲水聚合物提供了在低分子量和低粘度条件下注射制剂的可能性，注射时需要较低的挤压力，并使其能够使用细针头直接部署到病人身上。


技术实现要素：

6.在一些方面，本公开内容涉及用于软组织填充物的可注射体内交联材料，其包括：(a)反应性多臂聚合物，该反应性聚合物包括多个亲水聚合臂，亲水聚合臂的至少一部分包括一个或多个反应性端基，以及(b)多官能化合物，该多官能化合物包括与反应性多臂聚合物的反应性端基反应的官能团。
7.在一些可与这些方面结合使用的实施例中，亲水聚合臂可包括一种或多种亲水单体。
8.在一些实施例中，亲水聚合臂可包括选自n-乙烯基吡咯烷酮、环氧乙烷、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、peg甲基醚丙烯酸酯或peg甲基醚甲基丙烯酸酯的一种或多种单体。
9.在一些可与上述任何方面和实施例结合使用的实施例中，亲水聚合臂可进一步包括可水解的酯基。
10.在一些可与上述任何方面和实施例一起使用的实施例中，反应性端基团可以是亲电性基团，而官能团可以是亲核性基团。
11.在一些可与上述任何方面和实施例一起使用的实施例中，反应性端基可以选自n-羟基琥珀酰亚胺酯、咪唑酯、咪唑羧酸盐和苯并三唑酯。
12.在一些可与上述任何方面和实施例结合使用的实施例中，官能团可选自胺基和硫醇基。
13.在一些可与上述任何方面和实施例结合使用的实施例中，多官能化合物可包括多胺。
14.在一些可与上述任何方面和实施例一起使用的实施例中，反应性多臂聚合物的反应性端基和多官能化合物的官能团通过酰胺偶联反应相互反应。在其中一些实施例中，反应性多臂聚合物的反应性端基包括羧基，多官能化合物的官能团包括胺基，并且体内交联材料进一步包括碳二亚胺偶联剂，诸如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(edc)等。
15.在其他方面，本公开涉及根据上述任何方面和实施例的用于形成可注射的体内交联材料的系统，其包括(a)包含反应性多臂聚合物的第一组合物和(b)包含多官能化合物的第二组合物。
16.在一些实施例中，第一组合物、第二组合物或第一组合物和第二组合物均可包括治疗剂、成像剂或两者。
17.在一些可与上述任何方面和实施例一起使用的实施例中，该系统可包括含有第一组合物的第一注射器筒和含有第二组合物的第二个第一注射器筒。
18.在可与上述任何方面和实施例一起使用的一些实施例中，该系统进一步包括被配置为将第一组合物和第二组合物的混合物输送到病人的表皮、真皮和/或皮下组织的输送装置。在其中一些实施例中，输送装置包括含有第一组合物的第一储液器和含有第二组合物的第二储液器，和/或输送装置包括被配置为将可注射的体内交联材料注射到病人的表皮、真皮和/或皮下组织的针头。
19.在其他方面，本公开涉及包括将符合上述任何方面和实施例的可注射体内交联材料注射到病人的表皮、真皮和/或皮下组织的方法。其中一些实施例，可注射的体内交联材料被注射到比周围皮肤更低或更深的皮肤缺损下面，和/或体内交联材料在注射后由病人的医疗保健人员在体内进行塑形。
附图说明
20.图1是根据本公开的一个实施例的用多官能化合物与反应性多臂聚合物交联的方法的示意图。
具体实施方式
21.在各个方面，本公开内容涉及用作软组织填充物的可注射体内交联材料，涉及形成这种可注射体内交联材料的组合物，以及涉及使用这种组合物的方法。
22.在一些实施例中，本公开的可注射体内交联材料包括反应性多臂聚合物、包括与反应性多臂聚合物反应的官能团的多官能化合物，以及可选的一种或多种附加的试剂，诸如治疗剂和/或造影剂，以及其他可能性。
23.用于本公开的多臂聚合物包括多个聚合臂(例如，具有两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或以上的臂)。可注射的体内交联材料中的总聚合臂的至少一部分(例如，从1％到2.5％到5％到10％到25％到50％或75％到90％到95％到97.5％到99％到100％的聚合臂)包含一个或多个反应性端基。
24.在各种实施例中，聚合物臂是亲水性聚合物臂。此类亲水性聚合物臂可由多种合成、天然或混合合成-天然聚合物中的任一种组成，包括，例如，聚环氧烷，如聚环氧乙烷(也称为peg)、聚环氧丙烷或聚(环氧化乙烷-共环氧丙烷)、聚(乙烯基吡咯烷酮)。聚(乙烯醇)、聚(烯丙醇)、聚(乙烯亚胺)、聚(烯丙胺)、聚(乙烯胺)、聚噁唑啉，包括聚(2-烷基-2-噁唑啉)，诸如聚(2-甲基-2-噁唑啉)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)和聚(2-丙基-2-噁唑啉)、聚氨基酸、多糖，以及它们的组合。
25.在一些实施例中，聚合臂从一个核区域延伸出来。在一些实施例中，核区域包括用于形成聚合臂的多元醇残基。说明性的多元醇可选自直链、支链和环状脂肪族多元醇，示例性多元醇可选自例如直链、支链和环状脂族多元醇，包括直链、支链和环状多羟基烷烃，直链、支链和环状多羟基醚，包括多羟基聚醚、直链、支链和环状多羟基烷基醚，包括多羟基烷基聚醚、直链、支链和环状糖和糖醇，诸如甘油、甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇、魁北克糖醇、苏打糖醇、阿拉伯糖醇、赤藓糖醇、阿多糖醇、杜松糖醇、岩藻糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、荔枝糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、甘露糖、吡喃糖、阿托糖、滑石糖、塔卡糖、吡喃糖、蔗糖、乳糖和麦芽糖，低聚物(本文限定为二至十个单元，包括二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体、七聚体、八聚体、九聚体和十聚体)的直链、支链和环状糖和糖醇，直链、支链和环状糖和糖醇的聚合物(本文限定为十一个或以上的单元)，包括前面的糖和糖醇，淀粉、直链淀粉、糊精、环糊精，以及多羟基冠醚和多羟基烷基冠醚。说明性的多元醇还包括芳香族多元醇，包括1,1,1-三(4'-羟基苯基)烷烃，如1,1,1-三(4-羟基苯基)乙烷，以及2,6-双(羟基烷基)甲酚等等。在一些有益的实施例中，多元醇可以包含三个或以上的羟基，例如，在一些情况下包含四到十二个羟基。
26.在一些实施例中，反应性端基团选自亲电性基团和亲核性基团。
27.在一些实施例中，反应性基团可以是选自咪唑酯、咪唑羧酸盐、苯并三唑酯和亚胺酯的亲电性基团，包括n-羟基琥珀酰亚胺酯。一个特别有益的亲电反应性基团是n-羟基琥珀酰亚胺酯基团。在一些实施例中，反应性基团可以是选自胺基和/或硫醇基的亲核性基团。
28.在特定的实施例中，可通过以下方式形成反应性多臂聚合物：(a)将包括核(例如，多元醇残基核等)和多个聚合臂的聚合物，其中至少有一部分终止于一个或多个羟基，与(b)环状酸酐(例如，戊二酸酐、琥珀酸酐、丙二酸酐等)形成聚合物形式的反应产物，该聚合物包括核和多个聚合臂，其中至少有一部分聚合臂以终止于包括一个羧酸基和一个位于羧酸基和聚合臂之间的可水解酯基的部分。随后，该反应产物可以用偶联剂(例如，碳二亚胺偶联剂，诸如n,n'-双己基碳二亚胺(dcc)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)、n-羟基苯并三唑(hobt)、bop试剂和/或其他偶联剂)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)来处理，得到一种包含琥珀酰亚胺端基的反应性多臂聚合物，特别是包括一个核和多个聚合的反应性多臂聚合物臂，其至少一部分包含含有可水解酯基和琥珀酰亚胺酯基的部分。
29.在一些实施例中，聚合臂是通过至少一种单体从合适的多官能引发剂分子的聚合而形成。在一些实施例中，多官能引发剂分子可以是一种多元醇。在一个特定的实施方案中，多元醇，特别是具有八个羟基的多元醇，诸如三季戊四醇，可用作反应的引发剂，其中在多元醇引发剂和催化剂，例如，诸如丁基锂或丁醇钾的强碱的存在下，环状环氧烷，特别是环氧乙烷，发生聚合以形成一种聚合物，其中八个聚氧化烯臂从多元醇残基核延伸。然后使
用戊二酸酐和n-羟基琥珀酸酯作为试剂，将末端羟基转化为琥珀酰亚胺戊二酸盐基团。
30.使用上述和无数其他技术，可以形成反应性多臂聚合物(例如，具有2、3、4、5、6、7、8、9、10或以上个臂的聚合物)，它包括一个核和多个从核延伸的亲水聚合物臂，其中聚合物臂的至少第一部分各自包括一个或多个反应性端基。
31.根据本公开内容的反应性多臂聚合物可以是水溶性的。
32.在各个方面，根据本公开的反应性多臂聚合物可与合适的多官能化合物结合，以形成可在体内交联的软组织填充物。
33.在各个实施例中，根据本公开的反应性多臂聚合物可以与具有与多臂聚合物的反应性基团反应的官能团的多官能化合物交联。
34.例如，在一些实施例中，多官能化合物的官能团可以是亲核性基团，并且多臂聚合物的反应基团可以是亲电性基团。在一些实施例中，多官能化合物的官能团可以是亲电性基团，而反应性多臂聚合物的反应性基团可以是亲核性基团。
35.在各个实施例中，反应性多臂聚合物的反应性基团和多官能化合物的官能团通过酰胺偶联反应相互反应。
36.在一些实施例中，多官能化合物的官能团可以是选自胺基和硫醇基的亲核性基团。另一方面，在一些实施例中，多官能化合物的官能团可以是选自咪唑酯、咪唑羧酸盐、苯并三唑酯和亚胺酯的亲电性基团，包括n-羟基琥珀酰亚胺酯。
37.在一些实施例中，多官能化合物可以是一种多胺。适用于本公开的多胺的示例包括，例如，小分子多胺(例如，含有至少两个胺基，例如，在某些实施例中，从3到20个胺基)，具有胺侧基的梳状聚合物，以及具有胺端基的支链聚合物，包括具有胺端基的树枝状聚合物。
38.可用作多官能化合物的多官能胺的具体示例包括三赖氨酸、乙二胺、二乙烯三胺、六亚甲基四胺、二(七亚甲基)三胺、二(三亚甲基)三胺、双(六亚甲基)三胺、三亚乙基四胺、三亚丙基四胺、四亚乙基五胺、六亚甲基七胺、五亚乙基六胺、二甲基辛胺和二甲基癸胺，以及和jeffamine聚醚胺(可以从huntsman corporation购买)等等。多官能胺的进一步具体示例包括多肽，包括聚(l-赖氨酸)、壳聚糖和聚(烯丙基胺)等等。
39.反应性多臂聚合物的反应性基团和多官能化合物的官能团通过酰胺偶联反应相互反应的其他实施例是基于可注射的体内交联材料，其中反应性多臂聚合物包括羧酸端基，多官能化合物的官能团是胺基。例如，在一些实施例中，具有包括羧基末端基团的亲水聚合物臂的多臂聚合物可与偶联剂，例如碳二亚胺偶联剂，如l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)反应，以形成o-酰基异脲中间体，该中间体又与胺基反应，以在体内形成酰胺键。
40.在各种实施例中，用作软组织填充物的可注射体内交联材料，是通过将包含如上所述的反应性多臂聚合物的第一组合物(例如，包含该反应性多臂聚合物的第一流体组合物或包含该多臂聚合物的第一干燥组合物，可向其添加合适的流体，诸如注射用水、盐水等以形成第一流体组合物)和(b)包含如上所述的多官能化合物的第二组合物(例如，包含多官能化合物的第二流体组合物，或包含多官能化合物的第二干燥组合物，可向其添加合适的流体，诸如注射用水、盐水等，以形成第二流体组合物)。
41.例如，如图1示意性所示，具有核110c、臂110a和像本文所述的反应性端基110e的
反应性多臂聚合物110(例如，具有多元醇残基核、亲水聚合物臂和反应性琥珀酰亚胺端基或反应性羧基端基)可与像本文所述的多官能化合物120(例如，多胺，诸如三赖氨酸)交联，以形成交联产物130。
42.除反应性多臂聚合物外，第一组合物可进一步包括，例如，额外的试剂，诸如治疗剂和/或造影剂，以及其他可能性。同样，除多官能化合物外，第二组合物还可进一步包括例如，额外的试剂，诸如治疗剂和/或造影剂，以及其他可能性。
43.在各个实施例中，用于作为本公开的软组织填充物的可注射体内交联材料可通过合适的输送装置输送到病人的表皮、真皮和/或皮下组织(也称为皮下组织)。另外，可注射的体内交联材料也可用于在器官内或器官之间的输送。
44.在一些实施例中，输送装置可包括针头、一个或多个储液器(例如，一个或多个注射器筒)，以及一个或多个用于排出该一个或多个储液器的内容物的致动器(例如，一个或多个柱塞)。
45.例如，输送装置可以包括第一储液器，它含有第一流体组合物，该第一流体组合物包括如上所述的反应性多臂聚合物(或第一干燥组合物，可向其添加合适的流体以形成第一流体组合物)，以及第二储液器，它含有第二流体组合物，该第二流体组合物包括如上所述的多官能化合物(或第二干燥组合物，可向其添加合适的流体如注射用水、盐水等以形成第二流体组合物)。在操作过程中，第一流体组合物和第二流体组合物从第一储液器和第二储液器中分配出来，在此过程中，第一流体组合物和第二流体组合物相互作用并相互交联。
46.在一些实施例中，系统可包括一个包括双筒注射器的输送装置，该注射器包括第一筒，第一筒具有包含第一组合物的第一筒出口；第二筒，第二筒具有包含第二组合物的第二筒出口；可在第一筒中移动的第一柱塞；以及可在第二筒中移动的第二柱塞。
47.在一些实施例中，该装置可进一步包括一个混合段，该混合段具有与第一储液器流体连通的第一混合段入口(例如，与第一筒出口流体连通)，与第二储液器流体连通的第二混合段入口(例如，与第二筒出口流体连通)，以及与针头流体连通的混合段出口。
48.在操作过程中，当第一柱塞和第二柱塞被压下时，第一流体组合物和第二流体组合物从第一筒和第二筒中分配出来，其中，第一流体组合物和第二流体组合物相互作用并形成可注射材料，该材料被施用到受试者的组织，随后在体内交联，作为软组织填充物。例如，第一流体组合物和第二流体组合物可以从第一筒和第二筒中经由第一混合段入口和第二混合段入口进入混合段，然后第一流体组合物和第二流体组合物被混合形成一种混合物，该混合物通过混合段出口离开混合段并进入针头，通过针头可以将该混合物注入病人体内。
49.在其他方面，本公开涉及植入组织的交联产物，特别是(a)本文所述的反应性多臂聚合物和(b)本文所述的多官能化合物的交联产物，它们被植入表皮、真皮或皮下组织的一种或多种中。
50.如上所述，根据本公开内容用作软组织填充物的可注射体内交联材料可通过将包含本文所述的反应性多臂聚合物的第一流体组合物与包含本文所述的多官能化合物的第二组合物混合，并将该混合物注入表皮、真皮或皮下组织的一种或多种中而形成。另外，可注射的体内交联材料可以通过将包含本文所述的反应性多臂聚合物的第一流体组合物与包含本文所述的多官能化合物的第二组合物混合，并将该混合物注入器官中或器官之间来
形成。
51.在一些实施例中，混合物的交联速率可以被调整为允许正在施用组合物的保健提供者在注射混合物后有足够的时间对其进行塑形，从而使混合物的美学效果最大化，在混合物交联到阻止混合物进一步塑形的程度之前。例如，混合物的交联速率可以是这样的：在混合物形成后的几分钟内，混合物是可塑的，之后由于已经发生一定程度的交联，阻止了进一步的塑形。可以通过控制ph值来控制交联速率，例如使用合适的ph缓冲溶液等方法。
52.例如，可以通过监测材料弹性模量的变化来评估特定材料的交联程度，可以使用流变仪来测量。在这方面，动态机械分析可以用来测量特定材料的储存模量(g')和损失模量(g")作为时间的函数，g'和g"随时间的变化可以表明固化反应的程度。在一些实施例中，混合物的交联速率可以是这样的：在1分钟至10分钟的时间段内开始固化，和/或在30分钟至1小时的时间段内实现完全固化(例如，最终刚度的95％)，以及其他可能性。
53.本文所述的用作软组织填充物的可注射体内交联材料(以及包含本文所述的多臂聚合物的第一组合物和包含本文所述的多官能化合物的第二组合物，它们被组合以形成可注射体内交联材料)可以包含一种或多种附加试剂。
54.这种附加试剂的示例包括治疗剂和成像剂等等。
55.成像剂的实例包括(a)荧光染料，例如荧光素、吲哚菁绿或荧光蛋白(例如绿色、蓝色、青色荧光蛋白)，(b)用于与磁共振成像(mri)结合使用的造影剂，包括含有形成顺磁性离子的元素的造影剂，如gd
(iii)
、mn
(ii)
、fe
(iii)
和含有这些元素的化合物(包括螯合物)，如与二乙烯三胺五乙酸螯合的钆离子，(c)用于与超声成像结合使用的造影剂，包括有机和无机回声颗粒(例如，致使反射超声波能量增加的颗粒)或有机和无机回声颗粒(例如，致使反射超声波能量减少的颗粒)，(d)用于与x射线透视检查结合使用的造影剂，包括金属和金属化合物(例如，金属盐、金属氧化物等)，例如钡化合物、铋化合物和钨等，以及碘化化合物等，(e)放射造影剂，例如基于临床重要同位素
99m
tc的放射造影剂，以及其他γ发射体，诸如
123
1、
125
i、
131
i、
111
in、
57
co、
153
sm、
133
xe、
51
cr、
81m
kr、
201
ti、
67
ga和
75
se等，(f)正电子发射器，诸如
18
f、
11
c、
13
n、
15
o、和
68
ga等，可用于产生功能化的放射性示踪剂涂层以及(g)用于与近红外(nir)成像结合使用的造影剂，可选择其以向本公开的涂层赋予近红外荧光，从而允许进行深层组织成像和装置标记，例如对近红外敏感的纳米粒子，例如金纳米壳、碳纳米管(例如，用羟基或羧基衍生的纳米管，例如，部分氧化的碳纳米管)、含染料的纳米颗粒，例如掺杂染料的纳米纤维和染料包封的纳米粒子，以及半导体量子点等。对近红外敏感的染料包括青染料、方酸菁、酞青、卟啉衍生物和硼二吡咯甲烷(bodipy)类似物，等等。
56.本领域普通技术人员将想到除了本文描述的各种实施例之外的本公开的变化、修改和其他实施方式。因此，本公开不受前述说明性描述的限制。