一种N-乙酰半胱氨酸口服溶液的制作方法

一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液
技术领域
1.本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液。


背景技术：

2.有害气体严重威胁着我们的呼吸道健康，还可能诱发其他潜在性疾病发作和发展，如肺炎、慢性咽炎、慢性支气管炎、肺脓肿等，此时除针对呼吸系统疾病对症下药治疗外，还需适当应用镇咳祛痰药，以缓解咳嗽。
3.目前应用镇咳药仅仅是对症状的缓解，最根本的还是要针对咳嗽的病因进行治疗。大多数的咳嗽是由炎症介质如气管炎、哮喘、肺炎、肺部肿瘤等病症过量释放介质所引起的，故还需针对病情合理使用祛痰药。
4.乙酰半胱氨酸为半胱氨酸衍生物，属于黏痰溶解药，主要是通过分子中的巯基，使黏痰中的酸性糖蛋白多肽的二硫键(-s-s)断裂，从而使痰液粘稠度降低，易于咳出。
5.乙酰半胱氨酸是抗氧化剂，具有很强的清除自由基的作用，有效保护al-抗胰蛋白酶(弹性蛋白酶的抑制剂)免受烟、尘诱发产生的次氯酸的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤，并能增加肺泡上皮ii型细胞分泌表面活性物质，从而增加肺泡弹性，因此对肺气肿也有明确的治疗作用。
6.乙酰半胱氨酸是还原性gsh的工艺，本品在保持细胞内适当的谷胱甘肽(gsh)水平方面起重要作用，gsh对保持细胞功能和细胞形态的完整性是必须的，它可防止细胞免受体内外的氧自由基和各种细胞毒素的损害，因此乙酰半胱氨酸具有很强的解毒作用。能促进患者细胞内已耗竭的还原性gsh再生，或作为底物直接与对乙酰氨基酚的代谢产物n-乙酰-对苯醌亚胺结合，消除毒性代谢物产物对肝细胞的毒性，从而保护肝细胞功能。
7.乙酰半胱氨酸的制剂在临床上应用比较广泛，目前国内外上市的剂型主要为片剂、颗粒剂、粉针剂、吸入剂等，主要用于祛痰。本品的酸性水溶液在室温下并不稳定，较长时间的放置可分解，且酸性水溶液对人体刺激性大，口服味道不佳，故国内至今未见乙酰胺胱氨酸口服溶液上市。


技术实现要素：

8.本发明的目的是为了解决现有技术中存在酸性乙酰半胱氨酸溶液刺激性大、而中性乙酰半胱氨酸溶液不稳定难以临床应用，更不能注射给药的缺点，而提出的一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液。
9.为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
10.设计一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液，其原料按重量的配方如下：
11.乙酰半胱氨酸100份，增稠剂0-30份，ph调节剂0-30份，螯合剂0-10份，抑菌剂0-15份，甜味剂0-5份，矫味剂0-20份，其余为溶剂；本品含量应达到95～105％，ph值为5.5-7.0，有关物质不大于5％。
12.进一步优选的，所述的溶剂为无氧水，其来源为通过物理方式作无氧化处理的纯
化水或者是注射用水。
13.进一步优选的，所述的增稠剂具体为羟乙基纤维素、羧甲纤维素钠其中一种或多种。
14.进一步优选的，所述的螯合剂具体为依地酸钙钠、依地酸二钠其中一种或多种。
15.进一步优选的，所述的抑菌剂具体为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯钠、苯甲酸、苯甲酸钠其中一种或多种。
16.进一步优选的，所述的甜味剂为糖精钠、甜蜜素其中一种或多种。
17.进一步优选的，所述的矫味剂为桔子香精、覆盆子香精、草莓香精其中一种或多种。
18.进一步优选的，所述的ph调节剂具体为氢氧化钠、氢氧化钾其中一种或多种。
19.制备乙酰半胱氨酸口服溶液的步骤为：
20.制备容器中通入惰性气体，按用量称取适量的无氧水，加入规定量的增稠剂，加热溶解并混合均匀，降温至25-40℃，加入规定量的固态ph调节剂、螯合剂、抑菌剂、乙酰半胱氨酸、溶解并混合均匀，液态ph调节剂调节ph值至5.5-7.0，加入规定量的甜味剂、矫味剂，添加无氧水至全量，惰性气体保护下过滤除菌，惰性气体保护下进行灌装、瓶封口、检漏、包装、成品入库。
21.进一步优选的，在制备过程中采用惰性气体进行保护，具体为氮气、氩气中的一种或多种。
22.进一步优选的，ph调节剂在调节ph值，依据制备方法的不同，具体为固态方式、或者是液态方式调节溶液ph值，其中，当采用液态方式时，其浓度为1％、2.5％、5％、10％、20％其中一种或多种。
23.本发明所用惰性气体保护技术贯穿于本口服溶液制备投料前、投料制备中、灌装、瓶封口结束等全流程，且全程使用惰性气体进行保护，并于投入无氧水前，先用惰性气体赶跑制备容器内的空气。
24.本发明所用惰性气体保护技术指制剂配制过程中进行惰性气体保护，其要求必须于无氧水投料前，制备容器接通惰性气体适宜时间，赶跑容器内的空气，再执行后续步骤。
25.本发明提出的一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液，有益效果在于：该n-乙酰半胱氨酸口服溶液采用特殊的抗氧化剂及抗氧技术，并加入ph调节剂，使得乙酰半胱氨酸口服溶液稳定，ph值接近中性，对人体没有刺激性，供口服用；本发明为液体药剂，更有利于人体吸收，增强其疗效。
附图说明
26.图1为本发明提出的一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液的氮气保护对乙酰半胱氨酸溶液有关物质影响示意图。
27.图2为本发明提出的一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液的包材-溶剂对乙酰半胱氨酸溶液有关物质影响示意图。
28.图3为本发明提出的一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液的流程图。
具体实施方式
29.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
30.参考图1-3，本发明所述无氧水制备方法：适量纯化水，煮沸 30min，通氮气，冷却后，备用。
31.本发明所述配液用搅拌器：桌型搅拌器，品牌为ika，型号为 eurostar，设备参数为300-500r/min，用于搅拌溶解。
32.实施例1
33.表1：实施例1-处方表
34.处方质量g羟乙基纤维素800氢氧化钠2000依地酸钙钠420羟苯乙酯钠500苯甲酸700甜蜜素100乙酰半胱氨酸10000ph调节剂5.5桔子香精1000定量500l
35.配制步骤：
36.1、容器内通氮气，加入适量无氧水，边搅拌边加入处方量的羟乙基纤维素，加热至60-80℃；
37.2、氮气保护下，降温至40℃，加入处方量的氢氧化钠，搅拌溶解；
38.3、氮气保护下，加入处方量的依地酸钙钠、羟苯乙酯钠、苯甲酸搅拌溶解；
39.4、氮气保护下，加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，ph调节剂(1％氢氧化钠溶液)调节ph值至5.5；
40.5、氮气保护下，加入处方量的甜蜜素、桔子香精搅拌溶解；
41.6、氮气保护下，无氧水定容至全量并混合均匀；
42.7、氮气保护下，滤过除菌、无菌灌封；
43.8、灌装：氮气保护下，使用聚酯瓶、玻璃瓶分别进行灌装；
44.9、瓶封口：含铝箔垫片的盖子进行热封；
45.10、检漏、包装、成品入库。
46.实施例2
47.表2：实施例2-处方表
[0048][0049][0050]
配制步骤：
[0051]
1、容器内通氩气，加入适量无氧水，边搅拌边加入处方量的羧甲基纤维素钠，加热至60-80℃；
[0052]
2、氩气保护下，降温至30℃，加入处方量的氢氧化钾，搅拌溶解；
[0053]
3、氩气保护下，加入处方量的依地酸钙钠、羟苯甲酯钠搅拌溶解；
[0054]
4、氩气保护下，加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，ph调节剂(2.5％氢氧化钾溶液)调节ph值至6.4；
[0055]
5、氩气保护下，加入处方量的甜蜜素、草莓香精搅拌溶解；
[0056]
6、氩气保护下，无氧水定容至全量并混合均匀；
[0057]
7、氩气保护下，滤过除菌、无菌灌封；
[0058]
8、灌装：氩气保护下，使用聚酯瓶、玻璃瓶分别进行灌装；
[0059]
9、含铝箔垫片的盖子进行热封；
[0060]
10、检漏、包装、成品入库。
[0061]
实施例3
[0062]
表3：实施例3-处方表
[0063][0064][0065]
配制步骤：
[0066]
1、容器内通氮气，加入适量无氧水，边搅拌边加入处方量的羟乙基纤维素，加热至60-80℃；
[0067]
2、氮气保护下，加入适量冷却的无氧水，降温至35℃，加入处方量的氢氧化钠，搅拌溶解；
[0068]
3、氮气保护下，加入处方量的羟苯乙酯、依地酸二钠搅拌溶解；
[0069]
4、氮气保护下，加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，ph调节剂(10％氢氧化钾溶液)调节ph值至7.0；
[0070]
5、氮气保护下，加入处方量的糖精钠、覆盆子香精搅拌溶解；
[0071]
6、氮气保护下，无氧水定容至全量并混合均匀；
[0072]
7、氮气保护下，滤过除菌、无菌灌封；
[0073]
8、灌装：氮气保护下，使用聚酯瓶、玻璃瓶分别进行灌装；
[0074]
9、瓶封口：含铝箔垫片的盖子进行热封；
[0075]
10、检漏、包装、成品入库。
[0076]
实施例4
[0077]
表4：实施例4-处方表
[0078]
处方质量g羧甲纤维素钠1600氢氧化钾2400依地酸钙钠420
苯甲酸钠1500甜蜜素200乙酰半胱氨酸10000ph调节剂6.7桔子香精1000定量500l
[0079]
配制步骤：
[0080]
1、容器内通氮气，加入适量注射用水，边搅拌边加入处方量的羧甲基纤维素钠，加热至60-80℃；
[0081]
2、氮气保护下，降温至30℃，加入处方量的氢氧化钠，搅拌溶解；
[0082]
3、氮气保护下，加入处方量的依地酸钙钠、苯甲酸钠搅拌溶解；
[0083]
4、氮气保护下，加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，ph调节剂(10％氢氧化钠溶液)调节ph值至6.7；
[0084]
5、氮气保护下，加入处方量的甜蜜素、桔子香精搅拌溶解；
[0085]
6、氮气保护下，注射用水定容至全量并混合均匀；
[0086]
7、氮气保护下，滤过除菌、无菌灌封；
[0087]
8、灌装：氮气保护下，使用聚酯瓶、玻璃瓶分别进行灌装；
[0088]
9、瓶封口：含铝箔垫片的盖子进行热封；
[0089]
10、检漏、包装、成品入库。
[0090]
实施例5
[0091]
表5：实施例5-处方表
[0092]
处方质量g羧甲纤维素钠1600氢氧化钠2300羟苯甲酯500依地酸二钠420苯甲酸钠750糖精钠190乙酰半胱氨酸10000ph调节6.5覆盆子香精1000定量500l
[0093]
配制步骤：
[0094]
1、容器内通氮气，加入适量无氧水，边搅拌边加入处方量的羧甲纤维素钠，加热至60-80℃；
[0095]
2、氮气保护下，加入适量冷却的无氧水，降温至40℃，加入处方量的氢氧化钠，搅拌溶解；
[0096]
3、氮气保护下，加入处方量的羟苯甲酯、依地酸二钠、苯甲酸钠搅拌溶解；
[0097]
4、氮气保护下，加入处方量的乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，ph调节剂(2.5％氢氧化钠
溶液)调节ph值至6.3；
[0098]
5、氮气保护下，依次加入处方量的糖精钠、覆盆子香精搅拌溶解；
[0099]
6、氮气保护下，无氧水定容至全量并混合均匀；
[0100]
7、氮气保护下，滤过除菌、无菌灌封；
[0101]
8、灌装：氮气保护下，使用聚酯瓶、玻璃瓶分别进行灌装；
[0102]
9、瓶封口：含铝箔垫片的盖子进行热封；
[0103]
10、检漏、包装、成品入库。
[0104]
依上述工艺，分别进行氮气未保护、仅灌装氮气保护、全程氮气保护进行研究，考察氮气保护与否对有关物质的影响。
[0105]
将制剂进行高温处理30天后，检测有关物质的量，结果如下：
[0106]
1、制剂制备过程中全程采用氮气保护以及仅灌装采用氮气保护均可将有关物质量控制在5％以内，其中以全程氮气保护为最优，仅灌装氮气保护为次优，详见附图1。
[0107]
2、溶剂采用注射用水、包材采用聚酯瓶、玻璃瓶分别和玻璃瓶均可将有关物质控制在5％以内，分别为最优和次优；溶剂采用无氧水(纯化水煮沸30min)，包材采用玻璃瓶，亦可将有关物质控制在 5％以内，为次次优，详见附图2。
[0108]
采用以上技术方案，给本发明带来的效果是：采用特殊的抗氧化剂及抗氧技术，并加入ph调节剂，使得乙酰半胱氨酸口服溶液稳定，ph值接近中性，对人体没有刺激性，供口服用；本发明为液体药剂，更有利于人体吸收，增强其疗效。
[0109]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。