TRK激酶抑制剂化合物及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的化合物：或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中：r1、r2各自独立地选自h、cn、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基和卤素；r3选自h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
脂环基和4-6元杂脂环基；r6的个数为1、2或3个，且每个r6各自独立地选自h、卤素、-cn、-oh、-no2、-nr7r8、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
脂环基和4-6元杂脂环基；x为连接键、o、s或(nr4)，其中r4选自：h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
脂环基和4-6元杂脂环基；r7和r8各自独立地选自：h、c
1-6
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基，或者r7、r8以及与它们相连的n原子共同形成3-6元环；n＝1、2或3；l为(c＝o)、(o＝s＝o)、cr
a
r
b
或连接键，其中r
a
和r
b
各自独立地选自：h、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
3-6
脂环基和4-6元杂脂环基，或者r
a
、r
b
以及与它们相连的碳原子共同形成3-6元环；r5选自h、卤素、-oh、-no2、-cn、-sf5、-sh、-s-c
1-4
烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-7
脂环基、3-10元杂脂环基、c
6-12
双环脂环基、6-12元双环杂脂环基、c
8-15
元三环脂环基、8-15元三环杂脂环基、c
5-8
芳基、5-10元杂芳基、c
7-11
双环芳基、7-11元双环杂芳基、-c
1-4
烷基-(c
3-7
脂环基)、-c
1-4
烷基-(3-10元杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
6-12
双环脂环基)、-c
1-4
烷基-(6-12元双环杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
8-15
元三环脂环基)、-c
1-4
烷基-(8-15元三环杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
5-8
芳基)、-c
1-4
烷基-(5-10元杂芳基)、-n(r
10
)(r
11
)、-n(r
10
)(c(＝o)r
11
)、-n(r
10
)(c(＝o)-or
11
)、-n(r
12
)(c(＝o)-n(r
10
)(r
11
))、-c(＝o)-n(r
10
)(r
11
)、-c(＝o)-r
12
、-c(＝o)-or
12
、-oc(＝o)r
12
、-n(r
10
)(s(＝o)2r
11
)、-s(＝o)
2-n(r
10
)(r
11
)、-sr
12
和-or
12
，其中所述-s-c
1-4
烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-7
脂环基、3-10元杂脂环基、c
6-12
双环脂环基、6-12元双环杂脂环基，c
8-15
元三环脂环基、8-15元三环杂脂环基、c
5-8
芳基、5-7元杂芳基、c
7-11
双环芳基、7-11元双环杂芳基、-c
1-4
烷基-(c
3-7
脂环基)、-c
1-4
烷基-(3-10元杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
6-12
双环脂环基)、-c
1-4
烷基-(6-12元双环杂脂环基)-c
1-4
烷基-(c
8-15
元三环脂环基)、-c
1-4
烷基-(8-15元三环杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
5-8
芳基)和-c
1-4
烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被0、1、2、3或4个r
5a
取代，且r
5a
独立选自卤素、-oh、-no2、-cn、-sf5、-sh、-s-c
1-4
烷基、氧
代、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
3-7
脂环基、3-10元杂脂环基、c
5-8
芳基、5-7元杂芳基、-n(r
13
)(r
14
)、-n(r
13
)(c(＝o)r
14
)、-n(r
13
)(c(＝o)-or
14
)、-n(r
15
)(c(＝o)-n(r
13
)(r
14
))、-c(＝o)-n(r
13
)(r
14
)、-c(＝o)-r
15
、-c(＝o)-or
15
、-oc(＝o)r
15
、-n(r
13
)(s(＝o)2r
14
)、-s(＝o)
2-n(r
13
)(r
14
)、-sr
15
和-or
15
；且r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、和r
15
各自在每次出现时独立地选自：h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-7
脂环基、3-10元杂脂环基、c
5-8
芳基、5-7元杂芳基、c
7-11
双环芳基、7-11元双环杂芳基、-c
1-4
烷基-(c
3-7
脂环基)、-c
1-4
烷基-(3-10元杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
6-12
双环脂环基)、-c
1-4
烷基-(6-12元双环杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
8-15
元三环脂环基)、-c
1-4
烷基-(8-15元三环杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
5-8
芳基)和-c
1-4
烷基-(5-10元杂芳基)，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-oh、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-cn、-no2、-sf5、-sh、-s-c
1-4
烷基、氧代、c
1-4
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-7
脂环基、3-10元杂脂环基、c
5-8
芳基、5-7元杂芳基、c
7-11
双环芳基、7-11元双环杂芳基、c
1-4
羟烷基、-s-c
1-4
烷基、-c(＝o)h、-c(＝o)-c
1-4
烷基、-c(＝o)-o-c
1-4
烷基、-c(＝o)-nh2、-c(＝o)-n(c
1-4
烷基)2、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基和c
1-4
卤代烷氧基；或者r
10
、r
11
以及与它们相连的原子共同形成3-14元环；或者r
13
、r
14
以及与它们相连的原子共同形成3-14元环。2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中n＝1或2。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中x为-o-或-nh-。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中r1和r2各自独立地选自：h、f、cl和br。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中l为-(c＝o)-、-(o＝s＝o)-、-ch
2-、-c(ch3)
2-、-ch(ch3)-或连接键。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中r6为h。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中r5选自h、卤素、-oh、-no2、-cn、-sf5、-sh、-s-c
1-4
烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-6
脂环基、4-6元杂脂环基、c
5-8
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-4
烷基-(c
3-7
脂环基)、-c
1-4
烷基-(3-10元杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
5-8
芳基)、-c
1-4
烷基-(5-10元杂芳基)、-n(r
10
)(r
11
)，其中所述-s-c
1-4
烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-6
脂环基、4-6元杂脂环基、c
5-8
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-4
烷基-(c
3-7
脂环基)、-c
1-4
烷基-(3-10元杂脂环基)、-c
1-4
烷基-(c
5-8
芳基)、-c
1-4
烷基-(5-10元杂芳基)各自任选地被0、1、2、3或4个r
5a
取代，且r
5a
独立选自卤素、-oh、-no2、-cn、氧代、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基、c
3-7
脂环基、3-10元杂脂环基、c
5-8
芳基、5-7元杂芳基；且r
10
、r
11
和r
12
各自在每次出现时独立地选自：h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-7
脂环基、3-10元杂脂环基，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-oh、-nh2、氧代、c
1-4
烷基、c
1-4
羟烷基、c
1-4
卤代烷基、c
1-4
烷氧基和c
1-4
卤代烷氧基；或者r
10
、r
11
以及与它们相连的原子共同形成3-8元环。8.根据权利要求7所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中r5选自h、卤素、-oh、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、吡啶基和吡唑基，其中的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡唑基各自任选地被1或2个r
5a
取代，且r
5a
独立选自卤素、-oh、-no2、-cn、氧代、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和c
1-4
烷氧基。9.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中所述化合物选自：n-(1-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-3-(1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑-5-胺；n-(3,5-二氟苄基)-3-(5-(哌啶-4-基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑-5-胺；5-(3,5-二氟苄基)-3-(5-(甲基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-n，n-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)甲酰胺；2-(二甲基氨基)乙基2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-羧酸酯；(2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮；2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶；(s)-5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；1-甲基哌啶-4-基-2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-羧酸酯；n-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)-3-(5-(哌啶-4-基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑-5-胺；n-(1-(1-，3,5-二氟苯基)乙基)-3-(5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡
咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑-5-胺；环丙基(2-(5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)甲酮；5-(3,5-二氟苄基)-3-(5-(1-甲基哌啶-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(哌啶-4-基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；2-(2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)-n，n-二甲基乙-1-胺；1-(4-((2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(((1-异丙基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(1-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(哌啶-3-基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(哌啶-2-基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；3-(5-((1-环丁基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(((1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；(2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；1-甲基吡咯烷-3-基-2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-羧酸酯；1-甲基氮杂环丁烷-3-基-2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-羧酸酯；
(r)-5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；1-甲基哌啶-3-基-2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-羧酸酯；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；4-(2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)-n,n-二甲基环己烷-1-胺；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h吲唑；4-((2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)甲基)哌啶-1-羧酸甲酯；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(吡咯烷-2-基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑；5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-3-(5-(1-乙基哌啶-3-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h吲唑；3-(2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)-n,n-二甲基环丁烷-1-胺；3-(2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)-n,n-二甲基环己烷-1-胺；3-(2-(5-(1-(3,5-二氟苯基)乙氧基)-1h-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1h)-基)-n，n-二甲基环戊烷-1-胺；3-氟-5-(1-(3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲哚-5-基)氧基)乙基)苯甲腈；5-(1-(3,5-二氟苯基)丙氧基)-3-(5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1h-吲唑。10.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中所述式(i)化合物为下面式(ia)所示的化合物：
其中，x为-o-或-(nh)-；l、n、r3、r5、r6如权利要求1所定义；或下面式(ib)所示的化合物：其中，l、n、r5、r6如权利要求1所定义；或下面式(ic)所示的化合物：其中，x为-o-或-(nh)-；n、r3、r5、r6、r
a
、r
b
如权利要求1所定义；或下面式(iia)所示的化合物：
其中，n、r5、r6、r
a
、r
b
如权利要求1所定义；或下面式(iib)所示的化合物：其中，n、r5、r6、r
a
、r
b
如权利要求1所定义。11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物或者根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗与trk激酶或ntrk基因相关的疾病或病症的药物中的用途。13.根据权利要求12所述的用途，其中所述与trk激酶或ntrk基因相关的疾病和病症选自：癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病和细胞增殖疾病，优选地选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、淋巴癌、白血病、鼻咽癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌、横纹肌肉瘤。

技术总结
本申请涉及TRK激酶抑制剂化合物及其用途。具体地，本申请公开了如式(I)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物。本申请还涉及所述化合物在医学方面的应用。还涉及所述化合物在医学方面的应用。还涉及所述化合物在医学方面的应用。


技术研发人员：路良 黄海 张龙争 赵赛赛 张霁旋 王晓龙 朱俊杰 廖新伟 陈佳昕 凌杉村
受保护的技术使用者：河南迈英诺医药科技有限公司
技术研发日：2022.06.21
技术公布日：2022/9/13