产品和制备口香糖的方法与流程

1.本发明涉及一种尼古丁口香糖，该尼古丁口香糖提供尼古丁的立即释放和吸收以及尼古丁的延长释放和吸收，并且描述了此类口香糖调配物的合适制备方法以及该口香糖在治疗患有烟草和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途。


背景技术：

2.据世界卫生组织称，尽管市场上存在帮助吸烟者戒烟的产品(药物)，但每年仍有约六百万人死于与吸烟相关的疾病；产品诸如例如包含尼古丁的口香糖、锭剂、喷剂和透皮贴剂。
3.生产尼古丁口香糖的传统方式是产生尼古丁与阳离子交换树脂的复合物并将此复合物添加到口香糖调配物。
4.此类口香糖多年来一直可在市场上购得，例如以商标售卖。然而，有消费者正在寻找可提供更快的渴求缓解、更接近香烟渴求缓解的尼古丁产品(药物)，并且因此，仍然有机会开发可以使用烟草和/或电子烟满足此人群的新型尼古丁口香糖。
5.市场上引起更快速渴求缓解的一种产品是nicorette
tm
quickmist
tm
，它是一种待施用于口腔粘膜的口喷剂，尼古丁化合物容易从口腔粘膜吸收到血流中，从而提供快速渴求缓解。
6.wo2006124366公开了一种口香糖，该口香糖包括至少芯内的尼古丁树脂，其中在其上施用至少一个内部聚合物膜包衣；和至少一个外部硬包衣。当受试者咀嚼口香糖时，形成的口香糖表现出调味剂的持久效果并提供尼古丁的持续释放。
7.wo2010044736公开了一种多部分口腔内锭剂剂型，其中至少一个部分快速崩解并且至少一个部分缓慢崩解，其中没有提及口香糖。存在可以是适合的活性药剂的长列表和疾病列表。
8.本发明待解决的问题是提供一种产品，该产品可以提供尼古丁的快速吸收以及尼古丁的延长释放，以帮助人员停止吸烟。为了能够实现此类效果，除了已经普遍应用于含有尼古丁的药用口香糖的缓释/延长释放性能之外，重要的是包含尼古丁以及以将引起尼古丁的快速吸收的形式的缓冲剂。
9.然而，存在可能受益于可从同一个产品中提供快速渴求缓解和更加延长渴求缓解两者的产品的消费者。


技术实现要素：

10.发明人一直在探索产生尼古丁的立即释放和吸收以及延长释放和吸收的口香糖的可能性，该口香糖仍然具有良好的味道和适口性。为了提供从尼古丁口香糖产品中的立即释放和吸收，发明人方法已经是以更容易获得的尼古丁盐形式施用尼古丁，诸如尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁双酒石酸盐二水合物，其包含在熔合到硬包衣尼古丁口香糖的外部上的至少一个外部部分/层中。
11.尼古丁的pka为大约7.8。众所周知，与其带正电荷的酸形式的尼古丁相比，不带电荷的(尼古丁的碱形式)可以更容易且更快地进入生物膜，如口腔粘膜，以便获得快速全身吸收。
12.因此，如果酸盐药物如尼古丁酒石酸氢盐以这样的方式共同配制，则产品还含有一些容易获得且快速释放的缓冲剂，其也存在于尼古丁口香糖芯的外部，这些缓冲液可以快速且瞬时地增加溶剂的ph(在这种情况下，唾液)，以便将尼古丁盐转化为其游离碱形式，这将导致存在于硬包衣口香糖外部的至少一个部分/层中的尼古丁的吸收相对更快。
13.人类唾液的平均ph通常仅为约6-7.5。
14.通过选择一些容易且快速释放的缓冲剂并将其添加到口香糖芯外部上的至少一个膜包衣，可以实现唾液的ph值增加快速到比尼古丁的pka高大约一个ph单位(因此在处于或高于ph 9的范围内)。这将导致至少一个部分/层中的大约约90％的尼古丁将在唾液中的崩解和溶解之后转化为其游离碱形式，以变得容易地吸收到全身循环中，以便提供更快的渴求缓解。
15.尼古丁游离碱形式不适合直接配制成半固体或固体剂型，因为尼古丁碱形式在正常条件下呈高度挥发性液体形式。
16.为了能够提供瞬时和合适的ph增加，使用缓冲系统诸如至少两种不同的缓冲剂(缓冲剂品种)是有益的。
17.通常，缓冲系统味道不好，因此其需要仔细选择并且由例如甜味剂和风味剂掩盖味道。另外，一种缓冲剂(缓冲剂品种)的缓冲能力可能不足够。
18.为了提供尼古丁从传统的尼古丁口香糖芯的延长释放，使用结合到树脂诸如尼古丁离子交换树脂的尼古丁是合适的。尼古丁离子交换树脂通常用于可在市场上购得的药用口香糖中。此类药用口香糖将在高达约20分钟至45分钟的时间内提供延长释放，这取决于使用。然而，在使用的前5分钟至10分钟期间从这些口香糖的释放和吸收略有限制。
19.与其它当前可用的商业化药用尼古丁产品相比，本发明的尼古丁口香糖在同一产品中提供新特征。
20.对于喜欢尼古丁口香糖作为一种形式的消费者或患者，尼古丁口香糖也可能成为有吸引力的产品。
21.在第一方面，本发明涉及一种尼古丁口香糖，该尼古丁口香糖包括：
22.i)口香糖芯，该口香糖芯包含尼古丁；
23.ii)位于口香糖芯外部的至少一个膜包衣，该至少一个膜包衣包含至少两种缓冲剂、至少一种甜味剂、至少一种风味剂和至少一种成膜聚合物；或位于口香糖芯外部的至少两个膜包衣，其中一个膜包衣包含至少两种缓冲剂和至少一种成膜聚合物，并且另一个膜包衣包含至少一种甜味剂、至少一种风味剂和至少一种成膜聚合物，
24.iii)位于该至少一个膜包衣外部的至少一个基于多元醇的硬包衣，其中该基于多元醇的硬包衣包含至少一种糖醇或糖醇的混合物；
25.iv)至少一个部分/层，该至少一个部分/层熔合到该基于多元醇的硬包衣的外部上，其中该部分包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物；
26.并且
27.其中从该至少一个外部部分/层(iv)的该尼古丁释放是立即的并且从该芯(i)的
该尼古丁释放是延长的，
28.并且
29.其中位于芯外部的至少一个膜包衣中的至少两种缓冲剂(ii)促进来自(iv)的尼古丁通过口腔粘膜的快速吸收(参见例如图1和图2)。
30.在另一方面，本发明涉及一种制备口香糖的方法，该方法包括以下步骤
31.i.提供口香糖芯，所述口香糖芯包含尼古丁；
32.ii.提供基于聚合物的膜包衣调配物，该基于聚合物的膜包衣调配物包含至少两种缓冲剂、至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
33.iii.用所述基于聚合物的膜包衣调配物对所述口香糖芯进行包衣；
34.iv.获得膜包衣口香糖，该膜包衣口香糖包含至少两种缓冲剂以及至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
35.v.提供基于多元醇的硬包衣调配物，所述基于多元醇的硬包衣调配物包含至少一种糖醇或糖醇的混合物；
36.vi.用所述基于多元醇的硬包衣调配物对所述膜包衣口香糖进行包衣；
37.vii.获得硬包衣口香糖；
38.viii.提供包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物的调配物；
39.ix.将来自viii)的所述组合物熔合到所述硬包衣口香糖的外部上作为至少一个部分/层；
40.x.获得硬包衣尼古丁口香糖，其中至少一个部分/层位于硬包衣口香糖的外部，
41.其中从该至少一个外部部分/层(x)的该尼古丁释放是立即的并且从该芯(i)的尼古丁释放是延长的，
42.并且
43.其中位于该口香糖芯外部的该至少两种缓冲剂(iv)促进尼古丁通过口腔粘膜的快速吸收(参见例如图1)。
44.在另一方面，本发明涉及一种制备口香糖的方法，该方法包括以下步骤：
45.i.提供口香糖芯，所述口香糖芯包含尼古丁；
46.ii.提供基于聚合物的膜调配物，所述基于聚合物的膜调配物包含至少两种缓冲剂；
47.iii.用所述基于聚合物的膜调配物对所述口香糖芯进行包衣；
48.iv.获得带包含至少两种缓冲剂的膜包衣的膜包衣口香糖；
49.v.提供基于聚合物的膜调配物，所述基于聚合物的膜调配物包含至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
50.vi.用基于聚合物的膜调配物对所述口香糖进行包衣；
51.vii.获得用两种基于聚合物的膜包衣进行包衣的口香糖，一种膜包衣包含至少两种缓冲剂，并且一种膜包衣包含至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
52.viii.提供基于多元醇的硬包衣调配物，所述基于多元醇的硬包衣调配物包含至少一种糖醇或糖醇的混合物；
53.ix.用所述基于多元醇的硬包衣调配物对所述膜包衣口香糖进行包衣；
54.x.获得硬包衣口香糖；
medication chewing gums,apparatus b)。
72.如本文所用，术语“立即释放”(“ir”)旨在意指包含位于硬包衣口香糖外部的基于多元醇(糖醇)的部分/层中的尼古丁的释放，该硬包衣口香糖目标是用于快速口腔粘膜吸收。尼古丁的释放速率不是通过控释基质手段或其它此类手段进行持续的，而是取决于该部分/层崩解和溶解以及多元醇和尼古丁盐的水溶性。如本文所述，在糖醇和尼古丁混合物崩解并溶解(在唾液中)之后不久释放“立即释放”组分，这在口香糖施用和咀嚼开始后不久发生。
73.对存在于口香糖中的尼古丁的量的计算是计算作为并且最常表示为每块口香糖对应游离碱形式的尼古丁的量。
74.在整个申请中使用的术语“熔合到
……
上”旨在可与“附着到”、“熔合到”、“粘贴到”、“沉积到
……
上”、“应用到”、“粘附到”或“熔融到
……
上”或“打印在
……
上”互换。
75.口香糖
76.在第一实施方案中，本发明涉及一种口香糖，该口香糖包括：
77.i)口香糖芯，该口香糖芯包含尼古丁；
78.ii)位于口香糖芯外部的至少一个膜包衣，该至少一个膜包衣包含至少两种缓冲剂、至少一种甜味剂、至少一种风味剂和至少一种成膜聚合物；或位于口香糖芯外部的至少两个膜包衣，其中一个膜包衣包含至少两种缓冲剂和至少一种成膜聚合物，并且另一个膜包衣包含至少一种甜味剂、至少一种风味剂和至少一种成膜聚合物，
79.iii)位于该至少一个膜包衣外部的至少一个基于多元醇的硬包衣，其中该基于多元醇的硬包衣包含至少一种糖醇或糖醇的混合物；
80.iv)至少一个部分/层，该至少一个部分/层熔合到该基于多元醇的硬包衣的外部上，其中该部分包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物；
81.并且
82.其中从该至少一个外部部分/层(iv)的该尼古丁释放是立即的并且从该芯(i)的该尼古丁释放是延长的，
83.并且
84.其中位于口香糖芯外部的至少一个膜包衣中的至少两种缓冲剂(ii)促进来自(iv)的尼古丁通过口腔粘膜的快速吸收(参见例如图1和图2)。
85.在另一个实施方案中，施用两种不同的基于聚合物的膜包衣。该第一包衣与口香糖芯接触，并且第二膜包衣包覆在第一膜包衣外部。至少两种缓冲剂存在于膜包衣中的一个膜包衣中，并且至少一种甜味剂和至少一种风味剂存在于另一个膜包衣中。在一个示例中，缓冲剂存在于第一膜包衣中，并且至少一种甜味剂和至少一种风味剂存在于第二膜包衣中。在另一个示例中，至少一种甜味剂和至少一种风味剂存在于第一膜包衣中，并且至少两种缓冲剂存在于第二膜包衣中。
86.本领域技术人员众所周知的是如何生产传统的口香糖。一个示例是us 3,877,468中公开的方法。已在wo2006/124366中公开了包衣口香糖，其中描述了基于多元醇的硬包衣与包含一种或多种甜味剂和/或风味剂的内部聚合物包衣组合以改善口香糖的味道和感官接受度。
87.口香糖芯包含尼古丁，诸如结合到离子交换树脂的尼古丁(诸如尼古丁离子交换
树脂)、结合到沸石的尼古丁和/或结合到β环糊精的尼古丁，优选以尼古丁离子交换树脂的形式。存在于口香糖芯中的尼古丁(以游离碱计算)可以为约1.0mg至约6.0mg、约2.0mg至约4.0mg，诸如1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg或6.0mg，按每块口香糖计算。当用户咀嚼口香糖时尼古丁将从口香糖芯释放，并且释放将在延长的时间段内发生，通常最多约30分钟至45分钟，这是消费者或患者咀嚼尼古丁口香糖的平均时间。
88.至少两种缓冲剂存在于至少一种膜包衣中。缓冲剂选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇碱(tris碱)或诸如氨丁三醇盐酸盐(tris hcl)之类的对应的氨丁三醇的共轭酸、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾以及它们的混合物。
89.在一些示例中，存在于至少一个膜包衣中的缓冲剂选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇碱(tris碱)或诸如氨丁三醇盐酸盐(tris hcl)之类的对应的氨丁三醇的共轭酸以及它们的混合物。
90.酸性尼古丁盐和碱性缓冲剂不适合存在于相同或相邻的基于聚合物的膜包衣中。干燥和冷却过程期间的相互作用可能导致尼古丁转化为游离碱形式，该游离碱形式是挥发性和不稳定的液体，从而导致尼古丁或化学不稳定产物的损失。
91.位于口香糖芯外部的膜包衣中的缓冲剂可以以约1.0mg至约7.5mg，诸如约1.0mg至约6.0mg(诸如约2.0mg至约6.0mg或约2.0mg至约5.0mg)，或约3.0mg至约6.0mg或约3.0mg至约5.0mg，诸如1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5.0mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6.0mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7.0mg、7.25mg或7.5mg的总量(按每块口香糖计算)存在。
92.在一个示例中，碳酸钠或碳酸氢钠可以以0.5mg至约3.5mg，诸如0.5mg至2.5mg，诸如0.5mg至1.0mg或0.5mg、1.0mg、1.0mg、2.0mg或2.5mg的量存在，并且氨丁三醇碱(tris碱)或诸如氨丁三醇盐酸盐(tris hcl)之类的对应的氨丁三醇的共轭酸可以以1.5mg至5.0mg，诸如2.0mg至5.0mg，3.0mg至5.0mg，或1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg或5.0mg的量存在。
93.口香糖芯用外部基于多元醇的硬包衣进行包衣，并且还将包括一个或多个内部基于聚合物的膜包衣。
94.单独的膜包衣可以具有约10μm至约200μm，诸如20μm至约100μm，诸如20μm至60μm，诸如30μm的厚度。
95.成膜聚合物可在以下项中选择：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基羟乙基纤维素(mhec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、甲基丙烯酸共聚物-c型、羧基甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯(hpmcp)、乙基羟乙基纤维素(ehec)和其它成膜聚合物，诸如聚右旋糖、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的复合物诸如聚维酮、聚乙烯醇(pvoh或pva)、微晶纤维素、角叉菜胶、预胶化淀粉、聚乙二醇、以及它们的组合。
96.在一个实施方案中，成膜聚合物在羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基羟乙基纤维素(mhec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、乙基羟乙基纤维素(ehec)和聚乙烯醇(pvoh或pva)中选择。
97.如果施加两种基于聚合物的膜包衣，则可以在单独的包衣中使用相同以及不同的聚合物以及它们的混合物。示例包括诸如当两个膜包衣基于羟丙基甲基纤维素(hpmc)时，或者一个膜层基于羟丙基甲基纤维素(hpmc)，并且另一个膜层基于另一种成膜聚合物，诸如聚乙烯醇(pvoh或pva)时。成膜聚合物可以显示稍微不同的特性。例如，pva被认为更能抵抗升高的ph，因此当以高ph为目标时，pva可能适合用于含有缓冲剂的膜包衣。
98.hpmc提供了良好的适口性，并且能够在施用于硬包衣尼古丁口香糖时提供延长的风味剂和甜味剂增强。
99.施加在一个或多个膜包衣外部的基于多元醇的硬包衣包含至少一种糖醇或其混合物。糖醇可以是赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、甘露糖醇、阿拉伯糖醇、异麦芽酮糖醇以及山梨糖醇或它们的混合物。基于多元醇的硬包衣可以具有约350μm至约750μm诸如500μm的厚度。在一个实施方案中，基于多元醇的硬包衣是木糖醇与麦芽糖醇的混合物或者仅含有木糖醇。
100.调味剂/风味剂的示例包括水果和浆果风味剂诸如酸橙、橙、柠檬、黑加仑、血橙、越橘、云莓、枸杞莓、树莓、草莓、野生草莓、沙棘、樱桃、甜瓜、猕猴桃、番木瓜、菠萝、西番莲果、椰子，以及其它风味剂诸如蜂蜜、草药、茴芹、水草、柠檬草、凉爽剂、生姜、咖啡、桉树、山竹、胡椒薄荷、留兰香、冬青、蜜饯、肉桂、可可/可可粉、香草、甘草、盐、胡椒、辣椒、薄荷醇、八角或它们的混合物。调味剂/风味剂可以是天然提取物以及合成形式和半合成形式以及风味剂的混合物。风味剂可以相同或不同，并且可以存在于口香糖芯、膜包衣、外部基于多元醇的硬包衣中以及外部部分/层中。风味剂的合适示例是薄荷科风味剂、水果风味剂和浆果风味剂。
101.此外，口香糖可具有至少一种人造甜味剂。至少一种人造甜味剂可以存在于口香糖芯、膜包衣或外部基于多元醇的硬包衣中和/或外部部分/层中。人造甜味剂的示例为糖精、糖精钠、天冬甜素、乙酰磺胺酸钾、纽甜、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、环己氨基磺酸盐、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素和应乐果甜蛋白以及它们的混合物。
102.至少一个部分/层熔合到基于多元醇的硬包衣上。该至少一个部分/层包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物。该部分还可以包含至少一种甜味剂和/或至少一种风味剂，诸如上文提到的那些。该部分中的尼古丁盐包含可容易溶解形式的尼古丁。
103.至少一个部分/层可以具有相同的大小和重量或不同的大小和重量，放置在彼此的顶部、放置在彼此旁边或放置在口香糖的不同侧上。包含尼古丁或缓冲剂的至少一个部分/层可以放置在彼此的顶部、放置在彼此旁边(如果至少一个部分/层完全干燥和凝固)或放置在口香糖的相对侧上。
104.上述部分/层可包含比例量为约90:10、91:9、92:8、93:7、96:4、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0(赤藓糖醇:木糖醇的％w/w)的赤藓糖醇与木糖醇的混合物。在另一个实施方案中，该部分至少包含赤藓糖醇。
105.尼古丁均匀分布在硬包衣口香糖外部的含有尼古丁的至少一个部分/层中。
106.包衣口香糖外部的至少一个部分/层中的尼古丁盐可以以约0.25mg至约2.5mg，诸如0.5mg至约1mg或0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg或2.5mg的量存在。另外，该部分或层的总重量为口香糖的总重量的约2％至10％，诸如2％至5％。
107.在另一个实施方案中，本发明涉及一种新型口香糖，该新型口香糖包括至少口香糖芯，该口香糖芯包含尼古丁离子交换树脂；至少一个第一膜包衣，该至少一个第一膜包衣包含聚乙烯醇(pva)，该至少一个第一膜包衣包含至少两种缓冲剂，其中一种缓冲剂是碳酸钠或碳酸氢钠，并且另一种缓冲剂是氨丁三醇碱(tris碱)和/或诸如氨丁三醇盐酸盐(tris共轭酸)之类的氨丁三醇共轭酸；以及第二膜包衣，该第二膜包衣包含hmpc以及至少一种风味剂和至少一种甜味剂；至少一个外部硬多元醇包衣，该至少一个外部硬多元醇包衣位于膜包衣的外部，该至少一个外部硬多元醇包衣包含至少木糖醇；和一个部分/层，该一个部分/层熔合到外部硬多元醇包衣上，其中该至少一个部分/层基于赤藓糖醇并且包含尼古丁盐，诸如尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁双酒石酸盐二水合物(也可以被称为尼古丁酒石酸氢钠(nht)或尼古丁酒石酸氢盐)。
108.外部基于多元醇的部分/层可以是着色的。着色剂包括被批准作为食品添加剂的色淀和染料，并且着色剂的示例为人造颜色或天然颜色。一个示例是在该部分如上定义的情况下，该部分可以是圆点，如瓢虫身上的圆点。
109.欧盟批准用于食品用途的人造颜色的示例包括：e104:喹啉黄、e122:酸性红、e124:丽春红4r、e131:专利蓝v以及e142:绿s。在美国，通常允许在食品中使用以下七种人造色素：fd&c蓝色1号-亮蓝色fcf，e133(蓝色调)、fd&c蓝色2号-靛青，e132(靛蓝色调)、fd&c绿色3号-固绿fcf，e143(蓝绿色调)、fd&c红色3号-赤藓红，e127(粉色调，通常用于冰樱桃中)、fd&c红色40号-诱惑红ac，e129(红色调)、fd&c黄色5号-酒石黄，e102(黄色调)、fd&c黄色6号-日落黄fcf，e110(橙色调)或氧化铁。
110.天然颜色的示例包括：类胡萝卜素(e160、e161、e164)、叶绿素(e140、e141)、花青素(e163)和甜菜苷(e162)、胭脂树橙(e160b)、由胭脂树种子制成的红橙色染料、由焦糖制成的焦糖色素(e150a-d)、胭脂红(e120)、来源于胭脂虫(dactylopius coccus)的红色染料、接骨木汁(e163)、番茄红素(e160d)、辣椒红(e160c)、姜黄(e100)、二氧化钛或氧化铁。
111.此外，口香糖可具有至少一种人造甜味剂。至少一种人造甜味剂可以存在于口香糖芯、膜包衣、基于多元醇的硬包衣中和/或一个或多个外部部分/层中。人造甜味剂的示例为糖精、糖精钠、天冬甜素、乙酰磺胺酸钾、纽甜、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、环己氨基磺酸盐、二氢查尔酮、阿力甜、奇异果素和应乐果甜蛋白以及它们的混合物。
112.至少一个外部部分/层的总重量可以为口香糖总重量的约1.5％至10％，诸如2％至10％，诸如2％至3％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％或甚至至多口香糖的总重量的15％。
113.存在于口香糖芯中的尼古丁离子交换树脂的量可以为约1.0mg至约6.0mg、约2.0mg至约4.0mg、诸如1.0mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3.0mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg或6.0mg(以每块口香糖的游离碱计算)，并且存在于外部部分/层中的尼古丁盐的量可以为约0.25mg至约2.5mg，诸如0.25mg、0.3mg、0.35mg、0.4mg、0.45mg、0.5mg、0.55mg、0.6mg、0.65mg、0.7mg、0.75mg、0.8mg、0.85mg、0.9mg、0.95mg、1.0mg、1.05mg、1.1mg、1.15mg、1.2mg、1.25mg、1.3mg、1.35mg、1.4mg、1.45mg、1.5mg、1.55mg、1.6mg、1.65mg、1.7mg、1.75mg、1.8mg、1.85mg、1.9mg、1.95mg、2.0mg、2.05mg、2.1mg、2.15mg、2.2mg、2.25mg、2.3mg、2.35mg、2.4mg、2.45mg或2.5mg，诸如0.25mg至1.0mg或0.25mg至1.5mg或0.25mg至约2.5mg(以游离碱计算)。
114.至少一个部分/层中的尼古丁盐相对于位于口香糖芯外部的至少一个膜包衣口中的缓冲剂的量的相对量是重要的，因为这些缓冲剂将使得尼古丁盐能够转化为其游离碱形式以便促进尼古丁的快速吸收。
115.如果相对于尼古丁盐的缓冲剂可用得太少，则尼古丁向其游离碱形式的转化将受到影响，这可能导致仍处于其酸性形式的尼古丁比例相对较高，这将导致较低比例的尼古丁被吸附到口腔粘膜中，反而被运输到胃肠道中并且暴露于所谓的首过代谢。这可能导致相对较慢和减少的尼古丁吸收，从而影响全身性循环中的尼古丁浓度和相对较慢(和更低)的渴求缓解。
116.在一些实施方案中，硬包衣口香糖上的至少一个外部部分/层包含0.25mg至2.5mg尼古丁(以游离碱计算)的量的尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁双酒石酸盐二水合物，并且至少一种膜包衣包含位于口香糖芯外部但在硬包衣口香糖内部的至少两种缓冲剂，其中该至少两种缓冲剂包含0.5mg至3.5mg的量的碳酸钠和/或碳酸氢钠和1.5mg至5.0mg的量的如上文提到的氨丁三醇碱形式。
117.尼古丁口香糖的制备
118.本发明还涉及一种制备口香糖的方法，该方法使用诸如混合、滚压和刻痕、膜包衣和硬包衣以及通过丝网印刷、熔融层压、油墨印刷、移液或3d印刷将一个或多个基于多元醇的部分沉积/熔合在口香糖表面上的步骤，其中可以使用以下步骤。
119.步骤a.提供口香糖芯，该口香糖芯包含尼古丁(诸如尼古丁离子交换树脂)，其中口香糖可以如us 3,877,468中所公开的方法和示例所示制造。
120.步骤b.提供基于聚合物的膜包衣调配物，该基于聚合物的膜包衣调配物包含甜味剂和风味剂，并且使用例如适用于水性调配物的市售膜包衣设备将膜包衣施用到口香糖的芯，允许使用例如空气(诸如干燥和温控空气)在口香糖上干燥包衣以获得膜包衣口香糖。
121.步骤c.提供基于聚合物的膜调配物，该基于聚合物的膜调配物包含至少两种缓冲剂以及任选地至少一种甜味剂和至少一种风味剂，使用例如适用于水性调配物的市售膜包衣设备用膜对所述口香糖进行包衣，从而允许使用例如空气(诸如干燥和温控空气)在口香糖上干燥包衣，并且获得膜包衣口香糖。
122.当存在步骤c包含至少一种甜味剂和至少风味剂的情况下，可以省略步骤b的步骤。如果包括步骤b和步骤c，则可以按照任何顺序进行。
123.步骤d.提供基于多元醇的硬包衣调配物，该基于多元醇的硬包衣调配物包含如上所定义的至少一种糖或糖醇的混合物，用基于多元醇的硬包衣调配物对口香糖进行包衣，并且使用例如适用于水性调配物的市售膜包衣设备获得外部包衣口香糖，从而允许使用例如空气(诸如干燥和温控空气干燥空气和温控)在口香糖上干燥包衣，并且获得硬包衣口香糖。
124.步骤e.提供组合物，该组合物包含尼古丁盐(诸如尼古丁的单酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁酒石酸氢盐二水合物盐)和至少一种糖醇或糖醇的混合物(诸如赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、甘露醇、阿拉伯糖醇、异麦芽酮糖醇和山梨糖醇或它们的混合物)，并且将所述组合物熔合到所述硬包衣口香糖上作为位于硬包衣口香糖外部的一个或多个部分或层，并且通过丝网印刷、熔融层压、油墨印刷、移液或3d印刷获得具有外部尼古丁部分或层的口香糖。
125.上文可以找到制备过程中包括的不同组分和成分。
126.最后，本发明涉及以上所定义的口香糖在治疗患有烟草依赖和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途。
127.实施例
128.本发明的具体实施方案通过以下实施例来示出。本发明并不受限于在这些实施例中列出的具体限定。
129.成分的量在实施例中以不同方式表达，并且不完全与最终的口香糖一致。然而，对于本领域技术人员来说，如何重新计算并开发根据本公开的口香糖是显而易见的。
130.实施例1：具有包含一种或多种缓冲剂的一个聚合物膜包衣的口香糖
131.口香糖基获自商用口香糖基生产者，并且根据us 3,877,468中公开的方法/实施例中的一者或多者进行具有尼古丁离子交换树脂的口香糖的制备。wo2006/124366公开了配制和制备尼古丁口香糖的方法，该尼古丁口香糖具有包含在基于多元醇的硬包衣内部的基于聚合物的膜。
132.在此实施例中使用以下成膜组合物来获得膜包衣。
133.组合物以每块口香糖的mg表示。
[0134][0135]
对于聚合物包衣过程，包衣制剂的干燥含量可以在20w/w％至50w/w％之间变化，以促进各种量的缓冲剂的掺入。用各种量的缓冲剂适应干燥含量将促进包衣制备，而不会
使聚合物盐析。
[0136]
实施例2：具有两个聚合物膜包衣的口香糖，一个聚合物膜包衣包含两种或更多种缓冲剂，一个聚合物膜包衣包含风味剂和甜味剂
[0137]
口香糖基质获自口香糖基质生产者，并且根据us 5,976,581中公开的方法/实施例中的一者或多者进行具有尼古丁离子交换树脂的口香糖芯的制备。wo2006/124366公开了位于基于多元醇的硬包衣内部的基于聚合物的膜包衣。口香糖用两个不同的基于聚合物的膜包衣进行包衣，如下表所示。组合物以每块口香糖的mg表示。
[0138]
[0139]
包衣制剂的干燥含量可以在20w/w％至50w/w％之间变化，以促进各种量的缓冲剂的掺入。
[0140]
实施例3：用于外部部分或层的尼古丁盐组合物的配制
[0141]
含尼古丁和赋形剂的不同部分的制备
[0142]
含尼古丁部分的实施例
[0143][0144]
制备：在玻璃烧杯中混合所有起始物质、多元醇或若干种多元醇的混合物、尼古丁源和染料、接种剂或甜味剂，如适用。将混合物加热直到在搅拌下除二氧化钛外的所有组分熔融为止。借助于微量移液管将20mg至40mg的熔融体沉积在口香糖上。在沉积之后，偶尔用加热工具直接压平小滴以减小所沉积的小滴的厚度。
[0145]
使用木糖醇作为主要多元醇会导致凝固时间过长，无法用于商业生产。使用接种剂(甘露醇25μ或二氧化钛)未缩短凝固时间。异麦芽酮糖醇具有非常快速的凝固时间，但熔点非常高(153℃)，从稳定性和安全性的角度来看，这是不可取的。赤藓糖醇表现出快速凝固和低得多的熔融温度(121.5℃)。
[0146]
实施例4：用于包括缓冲剂的外部部分或层的组合物的配制物
[0147][0148]
在温和手动混合并在125℃下熔融后，所有示例性调配物1至5都获得了澄清溶液，通过目视控制没有任何剩余的残留颗粒。随着氨丁三醇浓度的增加，部分沉积在口香糖后的凝固时间延长，但在可制造性的限度内。
[0149]
制备：在玻璃烧杯中混合所有起始物质、多元醇和缓冲剂。将混合物加热直到在搅拌下所有组分熔融为止。借助于微量移液管将20mg至40mg的熔融体沉积在口香糖上。在沉积之后，偶尔用加热工具直接压平小滴以减小所沉积的小滴的厚度。
[0150]
以下实施方案列表形成了描述的一部分。
[0151]
1.一种尼古丁口香糖，包括：
[0152]
i.口香糖芯，所述口香糖芯包含尼古丁；
[0153]
ii.位于所述口香糖芯外部的至少一个膜包衣，所述至少一个膜包衣包含至少两种缓冲剂、至少一种甜味剂、至少一种风味剂和至少一种成膜聚合物；或位于所述口香糖芯外部的至少两个膜包衣，其中一个膜包衣包含至少两种缓冲剂和至少一种成膜聚合物，并且另一个膜包衣包含至少一种甜味剂、至少一种风味剂和至少一种成膜聚合物，
[0154]
iii.位于所述至少一个膜包衣外部的至少一个基于多元醇的硬包衣，其中所述基于多元醇的硬包衣包含至少一种糖醇或糖醇的混合物；
[0155]
iv.至少一个部分/层，所述至少一个部分/层熔合到所述基于多元醇的硬包衣的外部上，其中所述至少一个部分/层包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物；
[0156]
并且
[0157]
其中从所述外部部分/层(iv)的尼古丁释放是立即的并且从所述口香糖芯(i)的尼古丁释放是延长的，
[0158]
并且
[0159]
其中位于所述口香糖芯外部的至少一个膜包衣中的所述缓冲剂(ii)促进来自(iv)的尼古丁通过口腔粘膜的快速吸收。
[0160]
2.根据实施方案1所述的口香糖，其中，所述膜包衣中的所述聚合物选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟乙基甲基纤维素(mhec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟乙基纤维素(hec)、乙基羟基乙基纤维素(ehec)和聚乙烯醇(pvoh或pva)或它们的混合物。
[0161]
3.根据实施方案2所述的口香糖，其中，所述两个膜包衣中的一个膜包衣包含pva和至少两种缓冲剂，并且所述另一个膜包衣包含hpmc以及至少一种甜味剂和至少一种风味剂。
[0162]
4.根据实施方案1至3所述的口香糖，其中，至少两种缓冲剂选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨丁三醇碱(tris碱)或诸如氨丁三醇盐酸盐(tris hcl)之类的对应的氨丁三醇的共轭酸、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾以及它们的混合物。
[0163]
5.根据实施方案4所述的口香糖，其中，至少两种缓冲剂选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇碱(tris碱)或诸如氨丁三醇盐酸盐(tris hcl)之类的对应的氨丁三醇的共轭酸或它们的混合物。
[0164]
6.根据前述实施方案中任一项所述的口香糖，其中，所述口香糖芯外部的所述至少一个膜包衣中的所述缓冲剂以每个口香糖约1.0mg至约6.0mg的量存在。
[0165]
7.根据实施方案1至6所述的口香糖，其中，所述口香糖芯中的所述尼古丁是尼古丁离子交换树脂，并且熔合到所述基于多元醇的硬包衣的外部上的所述至少一个部分/层中的尼古丁是尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁双酒石酸盐二水合物。
[0166]
8.根据前述实施方案中任一项所述的口香糖，其中，所述外部部分/层中的糖醇包括木糖醇。
[0167]
9.根据前述实施方案中任一项所述的口香糖，其中，所述口香糖芯包含约1.0mg至约7.5mg的量(以游离碱计算)的尼古丁离子交换树脂，并且熔合到所述基于多元醇的硬包
衣的外部上的至少一个部分/层包含以约0.25mg至约2.5mg的量存在的尼古丁盐(以游离碱计算)。
[0168]
10.根据前述实施方案中任一项所述的口香糖，包含：
[0169]
i.尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁双酒石酸盐二水合物，所述尼古丁酒石酸氢盐或尼古丁双酒石酸盐二水合物在熔合到所述基于多元醇的硬包衣的外部上的至少一个部分/层中的量为0.25mg至2.5mg(以游离碱计算)；
[0170]
ii.碳酸钠和/或碳酸氢钠，所述碳酸钠和/或碳酸氢钠的量为0.5mg至3.5mg；和
[0171]
iii.氨丁三醇碱或诸如氨丁三醇盐酸盐之类的对应的氨丁三醇的共轭酸，所述氨丁三醇碱或诸如氨丁三醇盐酸盐之类的对应的氨丁三醇的共轭酸的量为1.5mg至5.0mg，其中ii)和iii)存在于位于所述口香糖芯外部的所述至少一个膜包衣中。
[0172]
11.一种制备口香糖的方法，包括以下步骤：
[0173]
i.提供口香糖芯，所述口香糖芯包含尼古丁；
[0174]
ii.提供基于聚合物的膜包衣调配物，所述基于聚合物的膜包衣调配物包含至少两种缓冲剂、至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
[0175]
iii.用所述基于聚合物的膜包衣调配物对所述口香糖芯进行包衣；
[0176]
iv.获得膜包衣口香糖，所述膜包衣口香糖包含至少两种缓冲剂以及至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
[0177]
v.提供基于多元醇的硬包衣调配物，所述基于多元醇的硬包衣调配物包含至少一种糖醇或糖醇的混合物；
[0178]
vi.用所述基于多元醇的硬包衣调配物对所述膜包衣口香糖进行包衣；
[0179]
vii.获得硬包衣口香糖；
[0180]
viii.提供包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物的调配物；
[0181]
ix.将来自viii)的所述组合物熔合到所述硬包衣口香糖的外部上作为至少一个部分/层；
[0182]
x.获得硬包衣尼古丁口香糖，其中至少一个部分/层位于硬包衣口香糖的外部，
[0183]
其中从所述至少一个外部部分/层(x)的尼古丁释放是立即的并且从所述口香糖芯(i)的尼古丁释放是延长的，
[0184]
并且
[0185]
其中位于所述口香糖芯外部的所述至少两种缓冲剂(iv)促进尼古丁通过口腔粘膜的快速吸收。
[0186]
12.一种制备口香糖的方法，包括以下步骤：
[0187]
i.提供口香糖芯，所述口香糖芯包含尼古丁；
[0188]
ii.提供基于聚合物的膜调配物，所述基于聚合物的膜调配物包含至少两种缓冲剂；
[0189]
iii.用所述基于聚合物的膜调配物对所述口香糖芯进行包衣；
[0190]
iv.获得带包含至少两种缓冲剂的一种膜包衣的膜包衣口香糖；
[0191]
v.提供基于聚合物的膜调配物，所述基于聚合物的膜调配物包含至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
[0192]
vi.用所述基于聚合物的膜调配物对所述口香糖进行包衣，所述基于聚合物的膜
调配物包含至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
[0193]
vii.获得用两种基于聚合物的膜包衣进行包衣的口香糖，一种膜包衣包含至少两种缓冲剂，并且一种膜包衣包含至少一种甜味剂和至少一种风味剂；
[0194]
viii.提供基于多元醇的硬包衣调配物，所述基于多元醇的硬包衣调配物包含至少一种糖醇或糖醇的混合物；
[0195]
ix.用所述基于多元醇的硬包衣调配物对所述膜包衣口香糖进行包衣；
[0196]
x.获得硬包衣口香糖；
[0197]
xi.提供包含尼古丁盐和至少一种糖醇或糖醇的混合物的组合物；
[0198]
xii.将来自xi)的所述组合物熔合到所述硬包衣口香糖的外部上作为至少一个部分/层；以及
[0199]
xiii.获得具有至少一个含有尼古丁盐的部分/层的硬包衣尼古丁口香糖
[0200]
其中从所述外部/层(xiii)的尼古丁释放是立即的，并且
[0201]
从所述口香糖芯(i)的尼古丁释放是延长的，
[0202]
并且
[0203]
其中位于所述口香糖芯外部的所述至少两种缓冲剂(iv)促进尼古丁通过口腔粘膜的快速吸收。
[0204]
13.根据实施方案1至10中任一项所述的口香糖在治疗患有烟草和/或电子烟依赖渴求的人方面的用途。