治疗肝性脑病的新药物的制作方法

1.本发明涉及一种用于治疗和/或预防肝性脑病的药物，更详细地说，一种用于治疗和/或预防肝性脑病的药物，其包含喹诺酮类化合物作为活性成分。


背景技术：

2.在肝性脑病中，认为神经症状是由氨代谢活动减退引起的高氨血症造成的，然后发展为脑病。
3.为了治疗肝性脑病，已使用了作为治疗高氨血症的药物的合成二糖类(例如乳果糖等)，或低吸收性抗微生物剂(例如利福昔明(rifaximin)等)(非专利文献1)。抗微生物剂利福昔明具有减少包括产氨菌在内的肠内细菌的作用机制(非专利文献2和3)，因此所述抗微生物剂已获准作为肝性脑病中的高氨血症的疗法。然而，即使使用这些药物，预计也无法对高氨血症进行任何彻底的治疗，因此需要开发一种比现有药物更有效的药物。
4.专利文献1公开了对生活在肠道内的艰难梭菌(clostridium difficile)显示出抗菌活性的特定喹诺酮类抗微生物剂。
5.引文列表
6.专利文献
7.[专利文献1]wo2013/029548
[0008]
非专利文献
[0009]
[非专利文献1]montagnese s等人,dig liver dis.2019；51:190-205。
[0010]
[非专利文献2]finegold sm等人,antimicrob agents chemother.2009；53:281-6。
[0011]
[非专利文献3]j.m.sierra等人,antimicrob agents chemother.2001；45:643-644。


技术实现要素：

[0012]
技术问题
[0013]
本发明的主要目的是提供一种用于治疗和/或预防肝性脑病的新型药物，所述药物比现有药物更有效。
[0014]
技术解决方案
[0015]
本发明人已进行了广泛研究，然后发现已知的喹诺酮类抗微生物剂1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-7-(2-氨基-3-氰基-5-吡啶基)-4-氧代-3-喹啉-甲酸比现有的已获准作为肝性脑病中的高氨血症疗法的药物更能降低门静脉血氨浓度，并且其对治疗肝性脑病有效。基于新的发现，完成了本发明。
[0016]
本发明包括以下实施方式。
[0017]
(条目1)
[0018]
一种用于治疗和/或预防肝性脑病的药物，所述药物包含1-环丙基-6-氟-1,4-二
氢-8-甲基-7-(2-氨基-3-氰基-5-吡啶基)-4-氧代-3-喹啉-甲酸或其药学上可接受的盐或其代谢物作为活性成分。
[0019]
(条目2)
[0020]
根据条目1所述的药物，其中所述代谢物是(2s,3s,4s,5r,6r)-6-((7-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羰基)氧代)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸、7-(6-氨基-5-氨甲酰基吡啶-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸或7-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
[0021]
(条目3)
[0022]
根据条目1或2所述的药物，所述药物用于口服给药。
[0023]
(条目4)
[0024]
根据条目1-3中任一项所述的药物，其中所述活性成分的日剂量为0.5mg-6000mg。
[0025]
(条目5)
[0026]
一种用于治疗和/或预防肝性脑病的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-7-(2-氨基-3-氰基-5-吡啶基)-4-氧代-3-喹啉-甲酸或其药学上可接受的盐或其代谢物作为活性成分。
[0027]
(条目6)
[0028]
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-7-(2-氨基-3-氰基-5-吡啶基)-4-氧代-3-喹啉-甲酸或其药学上可接受的盐或其代谢物在制造用于治疗和/或预防肝性脑病的药物中的用途。
[0029]
(条目7)
[0030]
1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-7-(2-氨基-3-氰基-5-吡啶基)-4-氧代-3-喹啉-甲酸或其药学上可接受的盐或其代谢物，其用于治疗和/或预防肝性脑病。
[0031]
有利效果
[0032]
本发明化合物可以降低门静脉血氨浓度，并且此外其与现有的用于治疗肝性脑病中的高氨血症的药物利福昔明相比，对氨浓度的降低作用更有效。因此，其预期是一种用于治疗和/或预防肝性脑病的新型药物。此外，本发明化合物是可吸收性差的药物，因此当口服给药时在肠道内以高浓度分布，但血液转移性低。因此，本发明化合物还具有如下优点，即全身副作用的风险低，这是现有喹诺酮类抗菌剂的问题。
附图说明
[0033]
[图1]图1显示了测试1的结果。
[0034]
[图2]图2显示了测试2的结果。
具体实施方式
[0035]
本发明化合物1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-7-(2-氨基-3-氰基-5-吡啶基)-4-氧代-3-喹啉-甲酸具有式(1)的结构，其在专利文献1中作为化合物编号2-18公开，所述专利文献1还公开了其工艺及其对艰难梭菌的抗菌活性。并且，其代谢物是(2s,3s,4s,5r,6r)-6-((7-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羰
基)氧代)-3,4,5-三羟基四氢-2h-吡喃-2-甲酸、7-(6-氨基-5-氨甲酰基吡啶-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸和7-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，其分别具有以下式(2)-(4)的结构，它们包括在本发明化合物中。
[0036]
[化学式1]
[0037][0038]
[化学式2]
[0039][0040]
[化学式3]
[0041][0042]
[化学式4]
[0043][0044]
本发明的化合物可以是水合物和/或溶剂化物的形式，因此本发明化合物也涵盖其水合物和/或溶剂化物。
[0045]
另外，其中任何一个或多个1h原子被2h(d)原子代替的本发明化合物也在本发明的范围内。
[0046]
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的晶体中可能存在多晶型，因此这种晶体多晶型也在本发明的范围内。
[0047]“药学上可接受的盐”包括：作为酸加成盐，与无机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐和磷酸盐；与有机酸形成的盐如草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟甲磺酸盐；以及与氨基酸形成的盐如谷氨酸盐和天冬氨酸盐；以及作为与碱形成的盐，碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐；以及铵盐。
[0048]
在本发明的肝性脑病中，认为神经症状是由高氨血症引起的，然后发展为脑病。症状范围广泛，从无症状状态到昏迷状态，包括睡眠节律逆转、定向障碍、扑动性震颤、兴奋状
态、谵妄、意识不清和昏迷。高氨血症的原因包括严重的肝功能障碍如暴发性肝炎和肝硬化、尿素循环缺乏如尿素循环障碍、门体分流、产脲酶细菌感染及其组合。
[0049]
本发明化合物可以经由选自口服给药、肠胃外给药和直肠给药的任何途径给药。日剂量取决于化合物、给药途径、患者状况、患者年龄等。例如，在口服给药的情况下，通常可以以每kg人类或哺乳动物体重约0.01mg至约100mg、优选约0.05mg至约50mg、更优选约0.1mg至约20mg、甚至更优选约1mg至约10mg的剂量，分一份至几份给药。例如，人类的日剂量包括约0.5mg至约6000mg、优选约3mg至约3000mg、更优选约6mg至约1200mg、甚至更优选约60mg至约600mg。
[0050]
本发明的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬液、注射剂、栓剂、滴眼剂、软膏剂、搽剂、贴剂和吸入剂。这些剂型可以常规方式制备。如果剂型是液体剂型，则它可以是通过将其与水、适当的水溶液或其他适当的溶剂混合来制备使用溶液或悬液的制剂。所述片剂和所述颗粒剂可以以众所周知的方式进行包衣。所述剂型可以用药学上可接受的添加剂以已知方式制备。
[0051]
根据预期用途，本文使用的添加剂包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、助溶剂、增溶剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂和调味剂。例如，它们包括乳糖、甘露糖醇、磷酸氢钙、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石粉、三氧化二铁和黄色氧化铁。
[0052]
在将本发明化合物配制成单一剂型的情况下，所述剂型可以包括占整个组合物0.1-85％(w/w)的本发明化合物，但本发明不限于此。优选地，它占整个组合物的10-70％(w/w)。
[0053]
此外，本发明化合物可以与另一种药物组合或作为与另一种药物的组合使用以增强效果和/或减轻副作用。可以组合使用的另一种药物包括例如利福昔明、乳果糖和乳糖醇。
[0054]
实施例
[0055]
下面通过参考测试更详细地解释本发明，然而，本发明的范围不限于此。
[0056]
下面用大鼠研究本发明化合物对门静脉血氨浓度的影响。在此使用的本发明化合物(下文称为“受试物质”)和参比药物如下所示获得。
[0057]
受试物质
[0058]
[1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲基-7-(2-氨基-3-氰基-5-吡啶基)-4-氧代-3-喹啉-甲酸]：获自大冢制药株式会社(otsuka pharmaceutical co.,ltd.)
[0059]
参比药物(利福昔明)：获自sigma-aldrich。
[0060]
测试1.受试物质对门静脉血氨浓度的影响
[0061]
高氨血症被认为是导致肝性脑病中的意识障碍的主要因素之一。通过肠道细菌的代谢活动从食物中产生的氨在肠道中被吸收，然后经由门静脉输送到肝脏。本测试是为了研究受试物质对正常大鼠的门静脉血氨浓度的作用的目的而进行的。
[0062]
(给药样品的制备)
[0063]
将受试物质悬浮在5％阿拉伯树胶中，然后在使用前将悬液稀释以制备三种浓度
(0.02mg/ml、0.2mg/ml和2mg/ml)的各悬液。
[0064]
(测试方法)
[0065]
将正常雄性sd大鼠基于它们的体重分成下表所示的各组。下表中所示的每个给药样品每天一次对各给药组中的大鼠口服给药。将进行第一次给药的日期设置为初始日(第0天)。在第1天、第3天和第5天，从各组取出各8只大鼠，从每只大鼠采集门静脉血，并通过干化学技术分析各采集血液中的氨浓度。在门静脉血的采集中，必须为每只大鼠提供一次分析，并且在整个测试中不可能对同一只大鼠进行多于一次的采血。因此，未分析假定为各组参考的第0天的氨浓度，而是假设各组之间第0天的门静脉血氨浓度相同，因为分组是基于它们的体重进行的，并且测试是在该假设下实施的。
[0066]
给药组给药样品对照组5％阿拉伯树胶0.1mg/kg组0.02mg/ml悬液1mg/kg组0.2mg/ml悬液10mg/kg组2mg/ml悬液
[0067]
(结果)
[0068]
对8只大鼠的分析的门静脉血氨浓度进行计算，以获得各组和各分析日的平均值，并且汇总结果如图1所示。与对照组相比，1mg/kg以上的受试物质给药组显示对门静脉血氨浓度的显著降低作用。
[0069]
测试2.受试物质与参比药物之间对门静脉血氨浓度影响的比较
[0070]
通过上述测试1中所示的方法评价本发明受试物质和已用于治疗肝性脑病中的高氨血症的现有抗生素利福昔明对门静脉血氨浓度的降低作用，并对所述作用进行相互比较。
[0071]
(给药样品的制备)
[0072]
将受试物质或利福昔明悬浮在5％阿拉伯树胶中，然后在使用前将悬液稀释以制备2mg/ml的各悬液。
[0073]
(测试方法)
[0074]
将正常雄性sd大鼠基于它们的体重分成下表所示的各组。下表中所示的每个给药样品每天一次给药至各给药组。将进行第一次给药的日期设置为初始日(第0天)。在第5天、第7天和第10天，从各组取出各5只大鼠，从每只大鼠采集门静脉血，并通过干化学技术分析各采集血液中的氨浓度。在门静脉血的采集中，必须为每只大鼠提供一次分析，并且在整个测试中不可能对同一只大鼠进行多于一次的采血。因此，未分析假定为各组参考的第0天的氨浓度，而是假设各组之间第0天的门静脉血氨浓度相同，因为分组是基于它们的体重进行的，并且测试是在该假设下实施的。
[0075]
给药组给药样品对照组5％阿拉伯树胶10mg/kg受试物质给药组2mg/ml受试物质悬液10mg/kg利福昔明给药组2mg/ml利福昔明悬液
[0076]
(结果)
[0077]
对5只大鼠的分析的门静脉血氨浓度进行计算，以获得各组和各测量日的平均值，
并且汇总结果如图2所示。与对照组相比，受试物质给药组和利福昔明给药组显示出对门静脉血氨浓度的显著降低作用。此外，与利福昔明给药组相比，受试物质给药组显示出对门静脉血氨浓度的显著降低作用。