使用三氟乙酸菲沙泊肽治疗下尿路症状的方法1.相关申请的交叉引用2.本技术要求2019年5月13日提交的美国专利申请第16/410,658号的优先权，其主题内容通过引用全文纳入本文。3.序列表4.本技术包含以ascii格式电子提交的序列表并通过引用其全部内容纳入本文。
背景技术：
：：1.发明领域5.本发明包括通过给予包含三氟乙酸菲沙泊肽(“ft”)的组合物治疗下尿路症状(luts)的方法。本方法对改善尿峰流(q最大值)和改善夜尿症尤其有效。6.2.相关领域的描述7.许多医学治疗和操作的本质涉及去除或破坏有害或不需要的组织。这种治疗的例子包括手术切除癌性或癌前病变，通过化疗破坏转移性肿瘤，以及减少腺体(如前列腺)增生。其他例子包括去除不需要的面部毛发，去除疣体，以及去除不需要的脂肪组织。8.良性前列腺增生(bph)在老年男性中很常见，其症状影响生活质量，包括干扰活动和幸福感。bph可能是进行性的，具有尿潴留、感染、膀胱结石和肾衰竭的风险。尽管许多有轻度至中度症状的男性在没有干预的情况下表现良好，但其他人可能会出现令人烦恼的症状和并发症，从而导致药物治疗或手术。9.良性前列腺增生(bph)是一种组织学诊断，指的是前列腺平滑肌和上皮细胞的非恶性增殖。leec，等，“控制良性前列腺生长的内在和外在因素(intrinsicandextrinsicfactorscontrollingbenignprostaticgrowth)，”prostate，1997；31：131-138；auffenberggb，等，“已建立的良性前列腺增生的药物疗法(establishedmedicaltherapyforbenignprostatichyperplasia)，”urolclinnortham，.2009；36：443-459。确切病因不明。bph的进展可导致良性前列腺肥大(bpe)，这取决于前列腺的大小(病理性的)。患有组织学bph的男性大约50％会发展为bpe。bpe可能最终导致膀胱出口梗阻(boo)，如果与bpe相关，也称为良性前列腺梗阻(bpo)。boo和bpo是通过尿动力学测量确定的。一些患者可能出现bpe但没有显著的luts，而其他患者可能出现luts并且qol显著降低但没有bpe或bph。park，h.j.，等“继发于良性前列腺增生(bph)的尿路症状(luts)(urinarytractsymptoms(luts)secondarytobenignprostatichyperplasia(bph)).worldj.menshealth，第31(3)期，193-207(2013)。10.前列腺肥大男性的下尿路症状(luts)通常分为两种主要类型的症状：1.″刺激性″也称为″储尿″症状；2)″阻塞性″也称为″排尿″症状。刺激性/储尿症状包括尿急、尿频和夜尿症(夜间入睡后需要更频繁地小便)。梗阻性排尿症状包括尿流弱，需要用力或费力以排出尿，排尿后感觉排空不完全，排尿过程中多次停止和开始。这些症状中最令人烦恼的是夜尿症，它会导致睡眠质量差和其他问题，例如慢性疲劳和给配偶带来麻烦。11.美国和欧洲已经制定了指南以协助医师治疗luts、bph和luts/bph。oelkem，等，欧洲泌尿外科协会(europeanassociationofurology)，eur.urol.2013年7月；64(1)：118-40。该指南讨论了各种治疗选择，从针对出现症状但未足够困扰到需要药物治疗或手术干预的男性进行观察等待(ww)、到药物治疗再到手术干预。药物治疗指南包括使用α-阻滞剂(alpha-blocker)(α-肾上腺素能拮抗剂)、-α-还原酶抑制剂(5ari)、抗毒蕈碱药物(抗胆碱能药)、pde5抑制剂(他达拉非)、组合治疗和加压素类似物。还推荐使用组合治疗，例如α-阻滞剂与5ari或抗毒蕈碱药物。12.患有绝对适应症或药物治疗抗性bph、luts或急性尿潴留(aur)的男性建议前列腺手术(例如经尿道前列腺切除术)。手术的适应症包括严重的病症，如尿潴留、肉眼血尿(grosshematuria)、尿路感染和膀胱结石。微创治疗包括经尿道微波治疗和经尿道针刺治疗。对于不适合手术的男性来说，导尿术的替代包括前列腺支架。尽管有多种可用的治疗选择，但是对于治疗这些令人烦恼的症状的有效且安全的药物，仍有未得到满足的医疗需求，其中一些症状可能是由前列腺肥大引起的，它可能导致更严重的问题，如慢性尿路感染、尿失禁、急性和慢性尿潴留以及肾衰竭。13.一些已知的能够破坏有害或不需要的细胞和组织，和增强或促进其去除或抑制其进一步生长的药剂公开于：2015年7月24日提交的美国专利申请第14/808,713号，题为：减少患有良性前列腺增生的患者中手术需求的方法(methodsofreducingtheneedforsurgeryinpatientssufferingfrombenignprostatichyperplasia)；2015年1月27日提交的美国专利申请第14/606,683号，题为：治疗需要破坏或去除细胞的疾病的方法(methodoftreatingdisordersrequiringdestructionorremovalofcells)，2015年6月12日提交的美国申请第14/738,551号，题为：用于治疗需要去除或破坏不需要的细胞增殖的病症组合物的组合(combinationcompositionsfortreatingdisordersrequiringremovalordestructionofunwantedcellularproliferations)，美国专利申请公开号2007/0237780(现已放弃)；2003/0054990(现美国专利号7,172,893)；2003/0096350(现美国专利号6,924,266)；2003/0096756(现美国专利号7,192,929)；2003/0109437(现美国专利号7,241,738)；2003/0166569(现美国专利号7,317,077)；2005/0032704(现美国专利号7,408,021)；和2015/0148303(现美国专利号)，其中每个公开都通过引用全文纳入本文。14.这些文件中公开的药剂之一是三氟乙酸菲沙泊肽或称ft。ft已被证明减少前列腺腺体细胞。在治疗bph及其某些症状的临床对照研究中，经过长期观察，使用ft的总体改善程度大于安慰剂治疗。15.现在需要能够缓解和/或消除刺激性和/或梗阻性luts而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。还需要能够改善患有luts的患者的刺激性(储尿)、和梗阻性(排尿)症状而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。16.在本描述中，包括上述相关领域的描述，本文所描述的任何和所有公开可及的文件，包括任何和所有美国专利的公开专利申请，都通过引用明确地纳入本文。上述相关领域的描述并不意在以任何方式承认其中所述的任何文件(包括未决的美国专利申请)是本公开的现有技术。此外，本文对与所描述的产品、方法和/或装置相关的任何缺点的描述，并不意在限制本发明。事实上，本发明的某些方面可以包括所述产品、方法和/或装置的某些特征，而不会受到其所述缺点的影响。技术实现要素：17.本领域仍然需要新型的、毒性更小、频率更低(例如，避免每天或每周服药)的治疗方法，以改善患有luts的患者的生活质量。本领域还需要这种改善luts患者的刺激性和梗阻性症状的治疗方法。本发明满足了这些需求。18.本公开的部分前提是某些肽的发现，其包括由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu所述的特定肽，(三氟乙酸菲沙泊肽或“ft”)，能够显著改善下尿路症状(luts)，更具体地，改善luts患者的刺激性和梗阻性症状。19.该组合物可以通过肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经直肠、经腹膜(transperitoneally)、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给药。替代地，可以通过给予表达该肽的基因，给予诱导这种生产的疫苗或通过引入由于基因修饰或其他原因而在体内表达该肽的细胞、细菌或病毒，体内表达ft肽。20.另一个实施方式包括改善夜尿症症状的方法，通过鉴定患有夜尿症的患者，(可选地包括那些也患有bph的)，并给予这些患者包含ft的组合物，其中与对照相比，该方法相对于基线减少了患有夜尿症频率改变的患者的百分比。21.另一个实施方式包括改善尿峰流速(q最大值)的方法，通过鉴定患有梗阻性luts的患者，(可选地包括那些也患有bph的)，并给予这些患者包含ft的组合物，其中，与对照相比，在单次给药至少12个月后，该方法减少了q最大值失败的患者的百分比。22.另一个实施方式包括抑制通过不能提供＞125m1的尿量(无论先前的口服水摄入量如何)测量的尿流恶化/梗阻的方法，通过鉴定患有梗阻性luts的患者，(可选地包括那些也患有bph的)，并给予这些患者包含ft的组合物，其中，与对照相比，在单次给药至少12个月后，该方法减少了q最大值恶化的患者的百分比。23.前面的一般性描述和以下的具体实施方式都只是示例和说明性的，并且旨在对本发明提供进一步解释。本领域技术人员将能从本发明的以下详细描述中看出其他目的、优势和特征。24.优选实施方式详述25.在描述本实施方式之前，应理解，本发明不限于所描述的具体方法学、方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不应用来限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。26.除非另有规定，本文所用的术语和短语如下所述定义。除非文中另有明确说明，在本文中所用的单数形式的“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代形式。因此，例如，提到“宿主细胞”包括多种这样的宿主细胞，提到“抗体”是指本领域技术人员已知的一种或多种抗体及其等同物，等等。27.可根据下表中提供的公知的单字母代码或三字母代码来指代本文所述的氨基酸和氨基酸残基。28.表129.三字母氨基酸单字母符号符号丙氨酸aala精氨酸rarg天冬酰胺nasn天冬氨酸dasp半胱氨酸ccys谷胺酰胺qgln谷氨酸eglu甘氨酸ggly组氨酸hhis异亮氨酸iile亮氨酸lleu赖氨酸klys甲硫氨酸mmet苯丙氨酸fphe脯氨酸ppro丝氨酸sser苏氨酸tthr色氨酸wtrp酪氨酸ytyr缬氨酸vval30.如本文所用三氟乙酸菲沙泊肽(“ft”)表示具有以下氨基酸序列的17-聚肽：ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu(seqidno.1)。ft在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开号，2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开。这些专利和公开申请的公开内容通过引用全文纳入本文。31.ft表示为：32.seqidno.1：idqqvlsrikleikrcl或ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu。33.术语“片段”是指由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续子序列组成的蛋白质或多肽，包括天然存在的片段，例如剪接变体和由天然存在的体内蛋白酶活性产生的片段。这样的片段可以在氨基末端、羧基末端和/或内部(例如通过自然剪接)被截短。此类片段可以在带有或不带有氨基末端甲硫氨酸的情况下制备。术语“片段”包括来自相同蛋白质或肽的片段(无论相同或不同)，具有共同或不同的连续氨基酸序列，直接或通过接头连接在一起。本领域普通技术人员将能够使用本文概述的指南和操作选择用于实施方式的合适片段，而无需过度实验。34.术语“变体”是指与蛋白质或肽的氨基酸序列相比存在一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽，并且包括天然存在的蛋白质或肽的可变剪接变体或等位基因变体。术语“变体”包括用一个或多个相似或同源的氨基酸或一个或多个不相似的氨基酸取代肽序列中的一个或多个氨基酸。有许多可以将氨基酸定级为相似或同源的等级体系。(gunnarvonheijne，分子生物学的序列分析(sequenceanalysisinmolecularbiology)，p.123-39(学术出版社(academicpress)，纽约，n.y.1987.)优选的变体包括在一个或多个氨基酸位置处的丙氨酸取代。其他优选的取代包括对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性几乎没有或没有影响的保守取代。保守取代列于下表2中。35.表236.保守氨基酸取代[0037][0038]表3示出了氨基酸取代的另一个方案：[0039]表3[0040]原残基取代alagly；serarglysasngln；hisaspglucysserglnasngluaspglyala；prohisasn；glnileeu；valleuile；vallysarg；gln；glumetleu；tyr；ilephemet；leu；tyrserthrthrsertrptyrtyrtrp；phevalile；leu[0041]其他变体可以由不太保守的氨基酸取代组成，例如选择在维持以下方面的效果上差异更显著的残基：(a)取代区域中多肽主链的结构，例如片层或螺旋构象，(b)靶位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链体积。通常预期对功能具有更显著影响的取代是(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一个氨基酸取代或被删除或插入；(b)亲水残基，例如丝氨酰或苏氨酰，取代(或被其取代)疏水残基，例如亮氨酰、异亮氨酰、苯丙氨酰、缬氨酰或丙氨酰；(c)半胱氨酸残基取代(或被其取代)任何其他残基；(d)具有正电性侧链的残基，例如赖氨酰、精氨酰或组氨酰，取代(或被其取代)具有负电性电荷的残基，例如谷氨酰或天冬氨酰；或(e)具有大侧链的残基，例如苯丙氨酸，取代(或被其取代)不具有此类侧链的残基，例如甘氨酸。其他变体包括那些旨在产生一个或多个新的糖基化和/或磷酸化位点的变体，或旨在删除一个或多个现有的糖基化和/或磷酸化位点的变体。变体包括在糖基化位点、蛋白水解切割位点和/或半胱氨酸残基处至少一个氨基酸取代。变体还包括在接头肽上的蛋白质或肽氨基酸序列之前或之后具有其他氨基酸残基的蛋白质和肽。例如，可以在ft的氨基和羧基端添加半胱氨酸残基以允许通过形成二硫键使肽环化。术语“变体”还包括具有ft氨基酸序列的多肽，在肽的3′或5′端侧接至少一个和多至25个或更多个其他氨基酸。[0042]术语“衍生物”是指经化学修饰的蛋白质或多肽，其已经通过天然过程，例如加工和其他翻译后修饰，以及化学修饰技术，例如通过添加一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸盐和/或其他此类分子被化学修饰，其中一个或多个分子不是天然地附接到野生型蛋白质或ft。衍生物包括盐。此类化学修饰在基础文本和更详细的专著以及大量研究文献中都已很好地描述，且它们是本领域技术人员众所周知的。应当理解，相同类型的修饰可以相同或不同程度存在于给定蛋白质或多肽的几个位点处。此外，给定的蛋白质或多肽可能包含许多类型的修饰。修饰可以发生在蛋白质或多肽的任何地方，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。修饰包括例如，乙酰化、酰化、adp-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价附接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附接、脂质或脂质衍生物的共价附接、磷脂酰肌醇的共价附接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、gpi锚的形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、糖基化、脂质附接、硫酸盐化(sulfation)、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化和adp-核糖基化、硒酰化(selenoylation)、硫酸盐化、转-rna介导的氨基酸向蛋白质的添加，例如精氨酰化，以及泛素化。参见例如，《蛋白质‑‑结构和分子特性》(proteins‑‑structureandmolecularproperties)，第2版，t.e.creighton，w.h.freeman和company，纽约(1993)和wold，f.，《翻译后蛋白修饰：观点和前景》(″posttranslationalproteinmodifications：perspectivesandprospects，″)于《蛋白质的翻译后共价修饰》中(posttranslationalcovalentmodificationofproteins)第1-12页，b.c.johnson编著，学术出版社(academicpress)，纽约(1983)；seifter等，meth.enzymol.182：626-646(1990)和rattan等，《蛋白质合成：翻译后修饰和衰老》(″proteinsynthesis：posttranslationalmodificationsandaging，″)ann.n.y.acad.sci.663：48-62(1992)。术语“衍生物”包括导致蛋白质或多肽变得支化或成环(具有或不具有支链)的化学修饰。环状、支化和支化环状蛋白质或多肽可能来自翻译后的天然过程，也可能由完全合成的方法制成。[0043]术语“同源物”是指通过通常用于比较两种多肽的氨基酸位置相似性的标准方法确定的其ft氨基酸序列至少60％相同的蛋白质。两个蛋白质之间的相同性或相似性程度可以通过已知的方法容易地计算，包括但不限于《计算机分子生物学》(computationalmolecularbiology)，lesk，a.m.，编著，牛津大学出版社(oxforduniversitypress)，纽约，1988；《生物计算：信息学和基因组计划》(biocomputing：informaticsandgenomeprojects)，smith，d.w.编著，学术出版社(academicpress)，纽约，1993；《序列数据的计算机分析》(computeranalysisofsequencedata)，第i部分，griffin，a.m.和griffin，h.g.编著，胡马纳出版社(humanapress)，新泽西州，1994；《分子生物学的序列分析》(sequenceanalysisinmolecularbiology)，vonheine，g.，学术出版社，1987；《序列分析引物》(sequenceanalysisprimer)，gribskov，m.和devereux，j.编著，m斯托克顿出版社(mstocktonpress)，纽约，1991；和carillo，h.和lipman，d.，siamj.appliedmath.，48：1073(1988)中所述的那些。确定相同性的优选方法旨在为经测试的序列之间给出最大匹配。鉴定相同性和相似性的方法已编入可公开获得的计算机程序中。[0044]用于确定两个序列之间相同性和相似性的优选计算机程序方法包括但不限于，gcg程序包(devereux，j.，等，nucleicacidsresearch，12(1)：387(1984))，blastp、blastn和fasta，atschul，s.f.等，j.molec.biol.，215：403-410(1990)。blastx程序可由ncbi和其他来源公开获得(blast手册(blastmanual)，altschul，s.，等，ncbinlmnih马里兰州，贝塞斯达(bethesda，md.)20894；altschul，s.，等，j.mol.biol.，215：403-410(1990)。例如，使用如gap(遗传学计算机组(geneticcomputergroup)，威斯康星州麦迪逊，威斯康星大学(universityofwisconsin))的计算机算法，将要确认序列相同性百分比的两个蛋白质或多肽比对其各自的氨基酸最优匹配(由算法确定“匹配跨度(matchedspan)”)。[0045]缺口开放罚分(计算为平均对角线的3倍；“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是由特定的比较矩阵分配给每个完全匹配的氨基酸的分数或数字)和缺口延伸罚分(通常是缺口开放罚分的{分数(1/10)}倍)，以及与算法结合使用的比较矩阵，例如pam250或blosum62。也可以由算法使用标准比较矩阵(参见dayhoff等在：蛋白质序列和结构图集(atlasofproteinsequenceandstructure)第5卷，增刊(supp.)3，用于pam250比较矩阵；参见henikoff等，proc.natl.acad.sciusa，89：10915-10919用于blosum62比较矩阵)。然后由算法计算相同性百分比。与比较蛋白质或肽相比，同源物通常具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入，视情况而定。[0046]术语“融合蛋白”是指蛋白质，其中一种或多种肽重组融合或化学偶联(包括共价和非共价)至蛋白质，例如(但不限于)抗体或抗体片段如fab片段或短链fv。术语“融合蛋白”还指肽的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和更高的多聚体)。此类多聚体包括包含一种肽的同聚多聚体、包含多于一种肽的异聚多聚体和包含至少一种肽和至少一种其他蛋白质的异聚多聚体。这种多聚体可以是疏水的、亲水的、离子和/或共价结合、键合或连接的结果，可以通过使用接头分子的交联形成，或可以通过例如脂质体形成间接连接。[0047]术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不再是肽的生物活性化合物，即，它们不再包含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。此处，术语肽模拟物用于更广泛的意义以包括本质上不再完全是肽的分子，例如假肽、半肽和类肽。下面描述了这种广义上的肽模拟物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽键的结构所取代)。无论是完全还是部分非肽，根据实施方式的肽模拟物提供与肽中活性基团的三维排列非常相似的反应性化学部分的空间排列，其为肽模拟物的基础。由于这种类似的活性位点的几何形状，肽模拟物对生物系统的影响与肽的生物活性相似。[0048]本实施方式的肽模拟物优选在三维形状和生物活性方面与本文所述的肽基本相似。本领域已知的对肽进行结构修饰以创造肽模拟物的方法的例子包括反转主链手性中心产生d-氨基酸残基结构，该结构可能(特别是在n-端)导致增强蛋白水解的稳定性，而不对活性产生不利影响。论文″氚化d‑‑ala.sup.1-肽t结合(tritriatedd-ala.sup.1-peptidetbinding)″，smithc.s.等，drugdevelopmentres.，15，第371-379页(1988)中给出了一个例子。第二种方法是改变环状结构以获得稳定性，如链间酰亚胺和内酰胺n变为c(ede等，于smith和rivier(编著)《肽：化学和生物学(peptides：chemistryandbiology)》，escom，leiden(1991)，第268-270页)。这种方法的实例是构象约束的胸腺五肽(thymopentin)-样化合物，例如公开于美国专利号4,457,489(1985)，goldstein，g.等的那些，其公开通过引用全文纳入本文。第三种方法是用假肽键取代肽中的肽键，赋予其抗蛋白水解的能力。[0049]许多假肽键已有描述，这些假肽键一般不影响肽的结构和生物活性。这种方法的一个实例是取代反向-翻转(retro-inverso)假肽键(《胸腺五肽的生物活性反向翻转类似物(biologicallyactiveretroinversoanaloguesofthymopentin)》，sistoa.等，于rivier，j.e.和marshall，g.r.(编著)，《肽、化学、结构和生物学(peptides，chemistry，structureandbiology)》，escom，leiden(1990)，第722-773页)和dalpozzo，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：561-566，通过引用纳入本文)。根据这种修饰，肽的氨基酸序列可以与上述肽的序列相同，只是其中一个或多个肽键被反向-翻转假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。进一步的修饰也可以通过用其他类似结构的化学基团替换氨基酸的化学基团来实现。另一种适合的假肽键是还原电子等排体假肽键(reducedisosterepseudopeptidebond)，已知可以增强对酶切的稳定性而不损失或很少损失生物活性，(couder，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：181-184，通过引用全文纳入本文)。[0050]因此，这些肽的氨基酸序列可以在其他方面与ft的序列相同，只是其中一个或多个肽键被电子等排体假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。具有一个或多个还原电子等排体假肽键的肽的合成在本领域是已知的(couder，等(1993)，以上引用)。其他的例子包括引入酮亚甲基(ketomethylene)或二甲硫(methylsulfide)键来代替肽键。[0051]肽的类肽衍生物代表了另一类肽模拟物，其保留了生物活性的重要结构决定簇，但消除了肽键，从而具有抗蛋白水解的能力(simon，等，1992，proc.natl.acad.sci.usa，89：9367-9371，通过引用全文纳入本文)。类肽是n-取代甘氨酸的寡聚物。许多n-烷基基团已有描述，分别对应于天然氨基酸的侧链(simon，等(1992)，以上引用)。肽的某些或全部氨基酸可以用与被取代的氨基酸相对应的n-取代的甘氨酸取代。[0052]术语“肽模拟物”或“模拟物”还包括如下定义的反向-d肽和对映异构体。[0053]术语“反向-d肽”是指由d-氨基酸组成的生物活性蛋白质或肽，与肽的l-氨基酸序列相比，其排列顺序相反。因此，l-氨基酸肽的羧基末端残基成为d-氨基酸肽的氨基末端，以此类推。例如，肽etesh变成hdsdedtded，其中ed、hd、sd和td是分别对应于l-氨基酸e、h、s和t的d-氨基酸。[0054]术语“对映异构体”是指一种生物活性蛋白质或肽，其中肽的氨基酸序列中的一个或多个l-氨基酸残基被相对应的一个或多个d-氨基酸残基所取代。[0055]本文所用“组合物”广义上是指包含ft和任选地其他活性剂的任何组合物。该组合物可包括干燥制剂、水性溶液或无菌组合物。包含ft的组合物可作为杂交探针使用。探针可以以冻干的形式储存，并可与稳定剂如碳水化合物结合。在杂交中，探针可以部署在水性溶液中，其含有盐类，如nacl，去污剂(如十二烷基硫酸钠(sds))和其他成分，如denhardt溶液，奶粉，鲑鱼精子dna等。[0056]在实施方式中，其中其他活性剂与ft一起使用，“活性剂”这一表述用于表示向需要的对象提供治疗效果的任何药剂，优选是能够消除不需要的细胞增殖和/或组织生长的药剂。合适的活性剂可包括但不限于：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。[0057]在本公开各处，术语“梗阻性”和“排尿”症状，以及术语“刺激性”和“储尿”体系，每一个都是指患有luts的患者的症状，可以互换使用。欧洲泌尿外科协会(eau)和美国泌尿外科协会(aua)指南将luts定义为影响下尿路(lut)的刺激性(储尿)症状(日间尿频、尿急和夜尿症)、梗阻性(排尿)症状(排尿费力、尿流弱、尿流断续和排空不全)，或排尿后症状(排尿后滴沥)。park，h.j.，等，“继发于良性前列腺增生(bph)的尿路症状(luts)(urinarytractsymptoms(luts)secondarytobenignprostatichyperplasia(bph)).worldj.menshealth，no.31(3)，193-207(2013)。[0058]梗阻性和刺激性症状的改善可以根据本领域已知的技术来测量。例如，已知尿流量计可区分尿液重量的变化，以提供通过内部电子过滤平滑化的流速与时间的连续图，允许精确(±5％)测量q最大值。schaferw，等《良好的尿动力学实践：尿流率测量、充盈性膀胱测压和压力-流量研究》(“goodurodynamicpractices：uroflowmetry，fillingcystometryandpressure-fowstudies，”)neurourolurodynamics，第21卷，第26174页(2002)。夜尿症可以通过多种方式测量，其中大多数涉及患者在治疗前后完成问卷调查以建立基线，然后确定治疗后相对于基线的差异(改善、缺乏改善、恶化等)。示例性的问卷调查包括评估国际前列腺症状评分(ipss)中的夜尿症问题的评分、评估夜尿次数(boyarsky症状评分)、madsen-iversen症状评分，以及icsmale问卷。参见，例如，chartier-kastler，等，《夜尿症的测量及其对患luts/bph的睡眠质量和生活质量的影响》(“themeasurementofnocturiaanditsimpactonqualityofsleepandqualityoflifeinluts/bph，”)eur.urol.supp.，第5卷，第3-11页(2006)。测量夜尿症的优选方法是通过测量ipss中夜尿问题(问题7)相对于基线的平均变化。问题7征询患者在过去的一个月里，从他上床睡觉到起床，他不得不起来排尿的次数‑‑分数从没有(0分)到5次或以上(5分)。[0059]刺激性和/或梗阻性luts患者的鉴定通常是由有执照和经验丰富的医疗专业人员进行的，且与良性前列腺增生(bph)分别诊断。也就是说，虽然有一些重叠，但患有bph的患者不一定总是也患有luts，患有luts的患者也不一定总是患有bph。本领域有许多已知的技术可用于鉴定患有刺激性或梗阻性luts的患者。例如，chapple，等，男性下尿路症状(luts)，男性luts国际咨询协会(aninternationalconsultationonmaleluts)，fukuoka，日本，2012年9月30日-10月4日，sociétéꢀinternatinoald’urologie，(2013)，公开了用于鉴定患有梗阻性症状的患者(参见，《患者评估》(“patientassessment，”)第2编委会(committee2)，第2.3节，第61-80页(103-122))，和用于鉴定患有夜尿症的患者的成熟技术(参见，《评估》(“assessment，”)第3编委会(committee3)，第3.6节，第155-162页(197-204))。本领域的普通技术人员能够利用本文所述的以及本文所公开的已发表文献中的指南鉴定患有梗阻性luts的患者以及患有夜尿症的患者。[0060]不意在受任何特定理论或操作的束缚，但发明人意外地发现，给予哺乳动物ft在缓解患有luts的患者的刺激性和梗阻性症状中提供了意外的卓越改善。发明人意外地发现，与仅被给予对照组或安慰剂的患者相比，这种ft给药为患有luts的患者的刺激性和梗阻性症状都提供了意外的卓越症状改善。患有luts的患者也可以患有bph，或在一个实施方式中，患有luts的患者不患有bph。应理解，患有luts也患有bph的患者群体是患有bph的整体患者群体的子集。因此，治疗或缓解bph的方法不一定也能缓解luts患者的刺激性和/或梗阻性症状。[0061]本发明人发现，与接受对照组的患者相比，给予单剂量ft2.5mg后约3个月时患者表现出中度改善，不能提供≥125ml尿量的患者百分比下降(如，ft组为3.9％，对比对照组为4.3％-百分比下降≈10％)，表现出峰流速劣化/恶化的患者百分比下降(如，ft组为35.2％，对比对照组为37％-百分比下降≈5.1％)。本发明人意外地发现，与接受对照组的患者相比，给予单剂量ft2.5mg后≥12个月时患者表现出显著更优改善，不能提供≥125ml尿量的患者百分比下降(如，ft组为4.5％，对比对照组为5.9％-百分比下降≈31％)，表现出峰流速劣化/恶化的患者百分比下降(如，ft组为35％，对比对照组为42％-百分比下降≈20％)。这些结果显示，尽管只给药一次，但ft提供的长期效果优于短期效果。与常规口服药物相比，这种效果也是极为理想和意想不到的。常规口服药物的效果并不均一，α阻滞剂几乎立即提供益处，但必需连续服用才能提供益处(长期成功率很低，因此长期益处也很低)，5ari必需长期连续服用才能有中度的益处，但副作用也很多。[0062]以类似的方式，给予患者单剂量ft2.5mg3个月后发现，平均夜尿症频率点改善相比于基线呈中度改善，但是这些改善是不显著优于对照组的(仅提供了约8％改善)。然而，发明人意外地发现，与对照组相比，被给予单剂量ft2.5mg的患者在至少12个月后表现出相对于基线的夜尿频率变化增加的百分比显著降低。同样，这些结果显示，尽管只给药一次，但ft提供长期效果。[0063]根据一个实施方式，与安慰剂对照组相比，发明人发现本文所述的给予ft的方法在ft给药后12个月有效减少患有bph和luts的患者中尿流恶化/梗阻的百分比，通过表现出无论先前的水摄入量如何都无法提供尿量＞125m1(“q最大值失败”)的患者的百分比测量该百分比，减少至少15％，或约15％至约75％，或约20％至约50％，或约25％至约45％，或约25％至约40％，或约30％至约37％，或其间的任何值。令人惊讶的是，发明人发现，在给药12个月后测量相对于基线的平均流速改善，对于以下情况是相似的：(1)给予ft的患者；和(2)给予对照的患者。[0064]根据另一个实施方式，本发明人发现本文所述的给予ft的方法给药12个月后显著减少了表现出峰流速劣化/恶化(“q最大值恶化”)的患者百分比。与对照组相比，给予包含ft的组合物在12个月时显著减少了q最大值恶化的患者百分比超过约15％，或约15％至约50％，或约15％至约40％，或约18％至约40％，或约19％至约25％，或其间的任何值。令人惊讶的是，发明人还发现在给药后3个月时和12个月时测量相对于基线的平均流速改善，对于以下情况是相似的：(1)给予ft的患者；和(2)给予对照的患者。[0065]根据另一个实施方式，与对照组相比，本发明人发现本文所述给予ft的方法显著减少了从基线处到12个月夜尿症频率变化大于0的患者(“夜尿症恶化”)百分比。与对照组相比，给予包含ft的组合物在12个月时显著减少了夜尿症恶化的患者百分比超过约20％，或约20％至约75％，或约25％至约50％，或约30％至约40％，或约32％至约38％，或其间的任何值。令人惊讶的是，发明人还发现，每晚夜尿症频率的平均改善，对于以下情况是相似的：(1)给予ft的患者；和(2)给予对照的患者。[0066]该实施方式包括给予包含ft的组合物以治疗患有刺激性或梗阻性(或两者)症状的luts的哺乳动物。该组合物可包括作为唯一活性成分的ft，或ft可与其他活性成分组合给药。该方法包括但不限于将包含ft的组合物肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、病灶内、眼内、动脉内、鞘内、瘤内、鼻内、局部、经皮、皮下、皮内、经直肠、经腹膜，可以单独或与运载体偶联给予。[0067]任何哺乳动物都可以从本发明的使用中受益，包括人、小鼠、兔子、狗、绵羊和其他牲畜，任何由兽医、动物园管理员或野生动物保护区雇员治疗或可治疗的哺乳动物。优选的哺乳动物是人、绵羊和狗。本说明各处，哺乳动物和患者是可以互换使用的。[0068]对于本领域的技术人员来说，显然可以选择其他较小的ft片段，以使这些肽具有相同或类似的生物活性。本领域技术人员可以选择ft的其他片段，以使这些肽具有相同或相似的生物活性。因此，本实施方式中使用的术语“ft”包括这些其他片段。一般来说，本实施方式的肽具有至少4个氨基酸，优选至少5个氨基酸，更优选至少6个氨基酸。[0069]本实施方式还涵盖了治疗方法，其包括给予包含ft的组合物，该组合物包括两个或更多连接在一起的ft序列，与其他活性剂一起。只要ft具有所需的生物活性，那么两个或更多ft序列也将具有所需的生物活性。[0070]本实施方式所涵盖的ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可采用本领域技术人员已知的方法制备，如重组dna技术、蛋白质合成和分离天然存在的肽、蛋白质、变体、衍生物及其同源物。ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和其模拟物可使用本领域技术人员已知的方法从其他肽、蛋白质及其片段、变体、衍生物及其同源物制备。此类方法包括(但不限于)使用蛋白酶将肽或蛋白质切割成ft。例如，在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开的任何方法可用于制备本文所述的ft肽。这些专利文件的公开内容通过引用全文纳入本文。[0071]如果使用其他活性剂，可以是选自下组的一种或多种活性剂：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂(水杨酸)；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5a-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。优选地，其他活性剂选自下组：坦索罗辛、非那雄胺、特拉唑嗪、多沙唑辛、哌唑嗪、他达拉非、阿夫唑嗪、西洛多辛、度他雄胺、度他雄胺和坦索罗辛的组合，以及其混合物和组合。[0072]本文所述的治疗组合物可包含与药学上可接受的运载体混合的一定量的ft。在一些替代性的实施方式中，其他活性剂可与ft在同一组合物中给予，而在其他实施方式中，包含ft的组合物注射给予，而其他活性剂被配制成口服药物(凝胶、胶囊、片剂、液体等)。运载体材料可以是注射用水，优选补充有哺乳动物给药溶液中常见的其他材料。通常，ft将以组合物的形式给药，组合物包含纯化的ft肽(或化学合成的ft肽)结合一种或多种生理学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。中性缓冲生理盐水或与血清白蛋白混合的生理盐水是示例性的适当运载体。优选地，是使用适当的赋形剂(如蔗糖)将产品配制成冻干物。其他标准运载体、稀释剂和赋形剂可根据需要包含在内。本实施方式的组合物还可包含本领域普通技术人员已知的具有适当ph值范围的缓冲液，包括约ph7.0-8.5的tris缓冲液，或约ph4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其中可进一步包括山梨糖醇或其适合的替代品。[0073]用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，其他活性剂和/或ft可以与以下至少一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或运载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶(acacia)；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型中还可包含缓冲剂。[0074]用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。[0075]除这些惰性稀释剂，该组合物还可以诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。[0076]本实施方式的组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以存在能有效获得特定组合物所需的治疗反应的ft和其他活性剂的量。因此，选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、给药途径、所需的治疗持续时间和其他因素。在某些实施方式中，组合物包括在适量的运载体(如，ph为约7.2的10m1磷酸盐缓冲生理盐水)中约0.5至约25mg，或约1.0至约10mg，或约2.0至约5.0mg，或2.5mg，或期间的任何数值。[0077]对于包括人在内的哺乳动物，可以基于体表面积给予有效量。e.j.freireich等在cancerchemother.rep.，50(4)：219(1966)中描述了用于各种体型、物种的动物和人的剂量的相互关系(基于mg/体表m2)。体表面积可以由个体的身高和体重近似确定(参见例如，科学表(scientifictables)，嘉基制药(geigypharmaceuticals)，ardsley，n.y.第537-538页(1970)).[0078]应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、给药药物的效力、吸收和排泄速率、与其他药物的组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。优选组合物至少给药两次，其中至少第二次给药发生在第一次给药后至少一年。在该实施方式中，组合物给药之间的时间段可以在1年至15年、或1年至4年、或1至2年之间的任何时间变化。[0079]根据实施方式的包含ft的组合物的给予方法包括但不限于：肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经直肠、经腹膜(transperitoneally)、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给予组合物。可以使用任何公开于例如美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开号，2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031的给药方法。[0080]在某些实施方式中，所述ft肽可以与选自下组的至少一种活性剂组合给药：(1)抗雌激素和/或5a-还原酶的抑制剂，(2)芳香化酶抑制剂和/或5a-还原酶的抑制剂，(3)5α-还原酶抑制剂和/或17β-hsd抑制剂，(4)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(5)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(6)5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(7)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(8)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(9)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(10)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(11)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(12)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(13)17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(14)17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(15)17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(16)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(17)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(18)17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(19)抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(20)抗雌激素、芳香化酶抑制剂，和抗雄激素，(21)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素和5α-还原酶的抑制剂，(22)lhrh激动剂或拮抗剂、芳香化酶抑制剂和5α-还原酶的抑制剂，(23)lhrh激动剂或拮抗剂、5α还原酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(24)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(25)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(26)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(27)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(28)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(29)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(30)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(31)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(32)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(33)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(34)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(35)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(36)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(37)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(38)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(39)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(40)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂和抗雄激素。[0081]ft是一个新型分子实体，基于组织培养基因阵列数据，它在体外刺激前列腺腺体上皮细胞中的胱天蛋白酶途径(激活胱天蛋白酶7、8和10，胱天蛋白酶招募结构域6、11和14，以及diablo)，肿瘤坏死因子途径(激活tnf1、tnfsf6、tnfsf8、tnfsf9、cd70配体和tnfrsf19l、tnfrsf25、traf2、traf3、traf4、traf6受体)，以及bcl途径(激活bik、hrk、bcl2l10和bcl3)。ft选择性地导致细胞膜完整性丧失、线粒体代谢停滞、rna耗竭、dna裂解和聚集以及细胞破碎和细胞丢失。细胞凋亡过程导致典型的超微结构进行性膜破坏和肿胀变化，逐渐加深的核内陷，最终形成囊泡(membranousbleb)，以及细胞死亡并破碎为凋亡小体。在组织学上，在治疗后长达数周的时间里，整个注射区域都可以发现典型的细胞凋亡变化伴随细胞凋亡标志物的免疫组织化学染色阳性。[0082]ft已经在bph患者和低度(t1c)前列腺癌患者中进行了广泛的试验。在9项人体临床试验中的超过1700次操作中，该化合物和安慰剂对照已经通过经直肠途径给予。在对患有bph的男性进行的这些大型长期临床试验中，ft的给药浓度为0.25mg/ml(2.5mgft-相当于按体积给予腺体的约15-20％)。参见例如，shore，等，“nx-1207在良性前列腺增生中的潜力：给临床医生的更新”(“thepotentialfornx-1207inbenignprostatichyperplasia：anupdateforclinicians，”)theradv.chronicdis.，2(6)，第377-383页(2011)。因此，优选为包含2.5mgft的含ft组合物。[0083]提供以下实施例来说明本实施方式。然而应理解，本实施方式不局限于这些实施例中所述具体病症或细节。在整个说明书中，任何和所有对公开可得文件的引用，包括美国专利，都通过引用明确纳入。具体地，本实施方式通过引用明确地纳入了美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中所包含的实施例，其中每一个都揭示了其中规定的某些肽是在正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织、真皮和其他组织中引起体内细胞死亡的有效药剂。实施例[0084]对众多患有bph的个体进行了临床试验，其中一些个体还患有luts。所有的方案都是按照适用的法规进行的，并由医生执行。[0085]实施例一[0086]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和可选地同时患有luts的患者前列腺内注射a)ph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中2.5mgft或b)单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了12个月至数年的随访。在基线处和12个月时，通过使用标准技术的流量计读数来测量能够排出足够的尿量(＞125ml)以提供有效测试的对象的尿峰流(q最大值)。尽管饮用了他们想要的足够多的水，但还是不能排尿＞＝125ml的对象被分类为″无法达到q最大值″。比较不同组中无法达到q最大值的对象的人数。虽然ft治疗患者和对照组患者平均流速改善相似，但是惊讶地发现，与ft2.5治疗相比，接受对照组载剂注射的对象失败数多出31％。实施例1的结果示于下表5。[0087]表4-不能提供尿量＞125ml的患者％[0088]组n12个月时不能达到q最大值的％单剂量2.5mgft5334.5％安慰剂(仅载剂)3585.9％[0089]表4的结果表明，与对照组相比(约31％改善)，给予包含ft的组合物减少了q最大值失败的患者百分比。因此，完全出乎意料的是，与对照组相比，给予患者ft将能够使q最大值失败的患者百分比减少31％。[0090]实施例二[0091]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和可选地同时患有luts的患者前列腺内注射a)ph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中2.5mgft或b)单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了12个月至数年的随访。在3个月和12个月时，通过使用标准技术的流量计读数来测量尿峰流(q最大值)。虽然ft治疗组和对照组的流速平均改善相似，但是令人惊讶地发现，与仅载剂的对照组相比，接受2.5mgft的患者在12个月后其流速值出现劣化/恶化的患者百分比显著减小。实施例2的结果示于下表5。[0092]表5-q最大值恶化的患者％[0093]组n12个月时q最大值恶化的％单剂量2.5mgft56535％安慰剂(仅载剂)38342％*[0094]*p＝0.0239[0095]表5的结果表明，与对照组相比(约20％改善)，给予包含ft的组合物在12个月时显著减少了q最大值恶化的患者百分比。因此，完全出乎意料的是，与对照组相比，给予患者ft将能够使q最大值恶化的患者百分比减少20％。[0096]实施例三[0097]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和可选地同时患有luts的患者前列腺内注射10mlph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中ft2.5或10ml单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估对患者进行了12个月的随访。在患者调查问卷中记录了上个月夜尿症的平均频率。虽然ft治疗对象和对照组之间，每晚夜尿频率方面的平均改善相似，但令人惊讶的是，与对照组相比，用ft治疗的患者中出现劣化/恶化的比例显著降低。实施例3的结果示于下表6。[0098]表6-相对于基线的夜尿症评分平均变化[0099][0100]*与仅载剂对比p＝0.0425[0101]表6的结果表明，与对照组相比(约36％改善)，给予包含ft的组合物显著减少了从基线处到12个月夜尿症频率变化大于0的患者百分比。因此，完全出乎意料的是，与对照组相比，给予患者ft将能够使从基线处到12个月夜尿症频率变化大于0的患者百分比减少约36％。[0102]上述实施例的结果提供了令人惊讶的数据，对于患有bph的患者，(他们可能患有或可能不患有luts)。因此，患有bph但不患有luts的患者可能不一定经历实施例中所提供的改善结果。因此，这些病人可能有望向受益更少的方向偏斜结果，因为当从几乎没有至没有刺激性和/或梗阻性luts的基线开始时，他们不一定会在刺激性和/或梗阻性luts方面表现出任何改善。因此，据信，鉴定同时患有luts的bph患者，然后向这些患者给予包含ft的组合物，将在以下方面分别提供比上述实施例1-3所示的更大的改善：(a)减少12个月时q最大值失败的百分比；(b)减少12个月时表现出q最大值恶化的患者百分比；和(c)减少从基线处到12个月夜尿症频率变化＞0的患者百分比。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：1.发明领域5.本发明包括通过给予包含三氟乙酸菲沙泊肽(“ft”)的组合物治疗下尿路症状(luts)的方法。本方法对改善尿峰流(q最大值)和改善夜尿症尤其有效。6.2.相关领域的描述7.许多医学治疗和操作的本质涉及去除或破坏有害或不需要的组织。这种治疗的例子包括手术切除癌性或癌前病变，通过化疗破坏转移性肿瘤，以及减少腺体(如前列腺)增生。其他例子包括去除不需要的面部毛发，去除疣体，以及去除不需要的脂肪组织。8.良性前列腺增生(bph)在老年男性中很常见，其症状影响生活质量，包括干扰活动和幸福感。bph可能是进行性的，具有尿潴留、感染、膀胱结石和肾衰竭的风险。尽管许多有轻度至中度症状的男性在没有干预的情况下表现良好，但其他人可能会出现令人烦恼的症状和并发症，从而导致药物治疗或手术。9.良性前列腺增生(bph)是一种组织学诊断，指的是前列腺平滑肌和上皮细胞的非恶性增殖。leec，等，“控制良性前列腺生长的内在和外在因素(intrinsicandextrinsicfactorscontrollingbenignprostaticgrowth)，”prostate，1997；31：131-138；auffenberggb，等，“已建立的良性前列腺增生的药物疗法(establishedmedicaltherapyforbenignprostatichyperplasia)，”urolclinnortham，.2009；36：443-459。确切病因不明。bph的进展可导致良性前列腺肥大(bpe)，这取决于前列腺的大小(病理性的)。患有组织学bph的男性大约50％会发展为bpe。bpe可能最终导致膀胱出口梗阻(boo)，如果与bpe相关，也称为良性前列腺梗阻(bpo)。boo和bpo是通过尿动力学测量确定的。一些患者可能出现bpe但没有显著的luts，而其他患者可能出现luts并且qol显著降低但没有bpe或bph。park，h.j.，等“继发于良性前列腺增生(bph)的尿路症状(luts)(urinarytractsymptoms(luts)secondarytobenignprostatichyperplasia(bph)).worldj.menshealth，第31(3)期，193-207(2013)。10.前列腺肥大男性的下尿路症状(luts)通常分为两种主要类型的症状：1.″刺激性″也称为″储尿″症状；2)″阻塞性″也称为″排尿″症状。刺激性/储尿症状包括尿急、尿频和夜尿症(夜间入睡后需要更频繁地小便)。梗阻性排尿症状包括尿流弱，需要用力或费力以排出尿，排尿后感觉排空不完全，排尿过程中多次停止和开始。这些症状中最令人烦恼的是夜尿症，它会导致睡眠质量差和其他问题，例如慢性疲劳和给配偶带来麻烦。11.美国和欧洲已经制定了指南以协助医师治疗luts、bph和luts/bph。oelkem，等，欧洲泌尿外科协会(europeanassociationofurology)，eur.urol.2013年7月；64(1)：118-40。该指南讨论了各种治疗选择，从针对出现症状但未足够困扰到需要药物治疗或手术干预的男性进行观察等待(ww)、到药物治疗再到手术干预。药物治疗指南包括使用α-阻滞剂(alpha-blocker)(α-肾上腺素能拮抗剂)、-α-还原酶抑制剂(5ari)、抗毒蕈碱药物(抗胆碱能药)、pde5抑制剂(他达拉非)、组合治疗和加压素类似物。还推荐使用组合治疗，例如α-阻滞剂与5ari或抗毒蕈碱药物。12.患有绝对适应症或药物治疗抗性bph、luts或急性尿潴留(aur)的男性建议前列腺手术(例如经尿道前列腺切除术)。手术的适应症包括严重的病症，如尿潴留、肉眼血尿(grosshematuria)、尿路感染和膀胱结石。微创治疗包括经尿道微波治疗和经尿道针刺治疗。对于不适合手术的男性来说，导尿术的替代包括前列腺支架。尽管有多种可用的治疗选择，但是对于治疗这些令人烦恼的症状的有效且安全的药物，仍有未得到满足的医疗需求，其中一些症状可能是由前列腺肥大引起的，它可能导致更严重的问题，如慢性尿路感染、尿失禁、急性和慢性尿潴留以及肾衰竭。13.一些已知的能够破坏有害或不需要的细胞和组织，和增强或促进其去除或抑制其进一步生长的药剂公开于：2015年7月24日提交的美国专利申请第14/808,713号，题为：减少患有良性前列腺增生的患者中手术需求的方法(methodsofreducingtheneedforsurgeryinpatientssufferingfrombenignprostatichyperplasia)；2015年1月27日提交的美国专利申请第14/606,683号，题为：治疗需要破坏或去除细胞的疾病的方法(methodoftreatingdisordersrequiringdestructionorremovalofcells)，2015年6月12日提交的美国申请第14/738,551号，题为：用于治疗需要去除或破坏不需要的细胞增殖的病症组合物的组合(combinationcompositionsfortreatingdisordersrequiringremovalordestructionofunwantedcellularproliferations)，美国专利申请公开号2007/0237780(现已放弃)；2003/0054990(现美国专利号7,172,893)；2003/0096350(现美国专利号6,924,266)；2003/0096756(现美国专利号7,192,929)；2003/0109437(现美国专利号7,241,738)；2003/0166569(现美国专利号7,317,077)；2005/0032704(现美国专利号7,408,021)；和2015/0148303(现美国专利号)，其中每个公开都通过引用全文纳入本文。14.这些文件中公开的药剂之一是三氟乙酸菲沙泊肽或称ft。ft已被证明减少前列腺腺体细胞。在治疗bph及其某些症状的临床对照研究中，经过长期观察，使用ft的总体改善程度大于安慰剂治疗。15.现在需要能够缓解和/或消除刺激性和/或梗阻性luts而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。还需要能够改善患有luts的患者的刺激性(储尿)、和梗阻性(排尿)症状而不会有常规药物治疗或手术干预的风险和副作用的治疗方法。16.在本描述中，包括上述相关领域的描述，本文所描述的任何和所有公开可及的文件，包括任何和所有美国专利的公开专利申请，都通过引用明确地纳入本文。上述相关领域的描述并不意在以任何方式承认其中所述的任何文件(包括未决的美国专利申请)是本公开的现有技术。此外，本文对与所描述的产品、方法和/或装置相关的任何缺点的描述，并不意在限制本发明。事实上，本发明的某些方面可以包括所述产品、方法和/或装置的某些特征，而不会受到其所述缺点的影响。技术实现要素：17.本领域仍然需要新型的、毒性更小、频率更低(例如，避免每天或每周服药)的治疗方法，以改善患有luts的患者的生活质量。本领域还需要这种改善luts患者的刺激性和梗阻性症状的治疗方法。本发明满足了这些需求。18.本公开的部分前提是某些肽的发现，其包括由氨基酸序列ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu所述的特定肽，(三氟乙酸菲沙泊肽或“ft”)，能够显著改善下尿路症状(luts)，更具体地，改善luts患者的刺激性和梗阻性症状。19.该组合物可以通过肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经直肠、经腹膜(transperitoneally)、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给药。替代地，可以通过给予表达该肽的基因，给予诱导这种生产的疫苗或通过引入由于基因修饰或其他原因而在体内表达该肽的细胞、细菌或病毒，体内表达ft肽。20.另一个实施方式包括改善夜尿症症状的方法，通过鉴定患有夜尿症的患者，(可选地包括那些也患有bph的)，并给予这些患者包含ft的组合物，其中与对照相比，该方法相对于基线减少了患有夜尿症频率改变的患者的百分比。21.另一个实施方式包括改善尿峰流速(q最大值)的方法，通过鉴定患有梗阻性luts的患者，(可选地包括那些也患有bph的)，并给予这些患者包含ft的组合物，其中，与对照相比，在单次给药至少12个月后，该方法减少了q最大值失败的患者的百分比。22.另一个实施方式包括抑制通过不能提供＞125m1的尿量(无论先前的口服水摄入量如何)测量的尿流恶化/梗阻的方法，通过鉴定患有梗阻性luts的患者，(可选地包括那些也患有bph的)，并给予这些患者包含ft的组合物，其中，与对照相比，在单次给药至少12个月后，该方法减少了q最大值恶化的患者的百分比。23.前面的一般性描述和以下的具体实施方式都只是示例和说明性的，并且旨在对本发明提供进一步解释。本领域技术人员将能从本发明的以下详细描述中看出其他目的、优势和特征。24.优选实施方式详述25.在描述本实施方式之前，应理解，本发明不限于所描述的具体方法学、方案、细胞系、载体和试剂，因为这些可以变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不应用来限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。26.除非另有规定，本文所用的术语和短语如下所述定义。除非文中另有明确说明，在本文中所用的单数形式的“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代形式。因此，例如，提到“宿主细胞”包括多种这样的宿主细胞，提到“抗体”是指本领域技术人员已知的一种或多种抗体及其等同物，等等。27.可根据下表中提供的公知的单字母代码或三字母代码来指代本文所述的氨基酸和氨基酸残基。28.表129.三字母氨基酸单字母符号符号丙氨酸aala精氨酸rarg天冬酰胺nasn天冬氨酸dasp半胱氨酸ccys谷胺酰胺qgln谷氨酸eglu甘氨酸ggly组氨酸hhis异亮氨酸iile亮氨酸lleu赖氨酸klys甲硫氨酸mmet苯丙氨酸fphe脯氨酸ppro丝氨酸sser苏氨酸tthr色氨酸wtrp酪氨酸ytyr缬氨酸vval30.如本文所用三氟乙酸菲沙泊肽(“ft”)表示具有以下氨基酸序列的17-聚肽：ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu(seqidno.1)。ft在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开号，2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开。这些专利和公开申请的公开内容通过引用全文纳入本文。31.ft表示为：32.seqidno.1：idqqvlsrikleikrcl或ile-asp-gln-gln-val-leu-ser-arg-ile-lys-leu-glu-ile-lys-arg-cys-leu。33.术语“片段”是指由蛋白质或肽的氨基酸序列的连续子序列组成的蛋白质或多肽，包括天然存在的片段，例如剪接变体和由天然存在的体内蛋白酶活性产生的片段。这样的片段可以在氨基末端、羧基末端和/或内部(例如通过自然剪接)被截短。此类片段可以在带有或不带有氨基末端甲硫氨酸的情况下制备。术语“片段”包括来自相同蛋白质或肽的片段(无论相同或不同)，具有共同或不同的连续氨基酸序列，直接或通过接头连接在一起。本领域普通技术人员将能够使用本文概述的指南和操作选择用于实施方式的合适片段，而无需过度实验。34.术语“变体”是指与蛋白质或肽的氨基酸序列相比存在一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入的蛋白质或多肽，并且包括天然存在的蛋白质或肽的可变剪接变体或等位基因变体。术语“变体”包括用一个或多个相似或同源的氨基酸或一个或多个不相似的氨基酸取代肽序列中的一个或多个氨基酸。有许多可以将氨基酸定级为相似或同源的等级体系。(gunnarvonheijne，分子生物学的序列分析(sequenceanalysisinmolecularbiology)，p.123-39(学术出版社(academicpress)，纽约，n.y.1987.)优选的变体包括在一个或多个氨基酸位置处的丙氨酸取代。其他优选的取代包括对蛋白质的总净电荷、极性或疏水性几乎没有或没有影响的保守取代。保守取代列于下表2中。35.表236.保守氨基酸取代[0037][0038]表3示出了氨基酸取代的另一个方案：[0039]表3[0040]原残基取代alagly；serarglysasngln；hisaspglucysserglnasngluaspglyala；prohisasn；glnileeu；valleuile；vallysarg；gln；glumetleu；tyr；ilephemet；leu；tyrserthrthrsertrptyrtyrtrp；phevalile；leu[0041]其他变体可以由不太保守的氨基酸取代组成，例如选择在维持以下方面的效果上差异更显著的残基：(a)取代区域中多肽主链的结构，例如片层或螺旋构象，(b)靶位点处分子的电荷或疏水性，或(c)侧链体积。通常预期对功能具有更显著影响的取代是(a)甘氨酸和/或脯氨酸被另一个氨基酸取代或被删除或插入；(b)亲水残基，例如丝氨酰或苏氨酰，取代(或被其取代)疏水残基，例如亮氨酰、异亮氨酰、苯丙氨酰、缬氨酰或丙氨酰；(c)半胱氨酸残基取代(或被其取代)任何其他残基；(d)具有正电性侧链的残基，例如赖氨酰、精氨酰或组氨酰，取代(或被其取代)具有负电性电荷的残基，例如谷氨酰或天冬氨酰；或(e)具有大侧链的残基，例如苯丙氨酸，取代(或被其取代)不具有此类侧链的残基，例如甘氨酸。其他变体包括那些旨在产生一个或多个新的糖基化和/或磷酸化位点的变体，或旨在删除一个或多个现有的糖基化和/或磷酸化位点的变体。变体包括在糖基化位点、蛋白水解切割位点和/或半胱氨酸残基处至少一个氨基酸取代。变体还包括在接头肽上的蛋白质或肽氨基酸序列之前或之后具有其他氨基酸残基的蛋白质和肽。例如，可以在ft的氨基和羧基端添加半胱氨酸残基以允许通过形成二硫键使肽环化。术语“变体”还包括具有ft氨基酸序列的多肽，在肽的3′或5′端侧接至少一个和多至25个或更多个其他氨基酸。[0042]术语“衍生物”是指经化学修饰的蛋白质或多肽，其已经通过天然过程，例如加工和其他翻译后修饰，以及化学修饰技术，例如通过添加一个或多个聚乙二醇分子、糖、磷酸盐和/或其他此类分子被化学修饰，其中一个或多个分子不是天然地附接到野生型蛋白质或ft。衍生物包括盐。此类化学修饰在基础文本和更详细的专著以及大量研究文献中都已很好地描述，且它们是本领域技术人员众所周知的。应当理解，相同类型的修饰可以相同或不同程度存在于给定蛋白质或多肽的几个位点处。此外，给定的蛋白质或多肽可能包含许多类型的修饰。修饰可以发生在蛋白质或多肽的任何地方，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。修饰包括例如，乙酰化、酰化、adp-核糖基化、酰胺化、黄素的共价连接、血红素部分的共价附接、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附接、脂质或脂质衍生物的共价附接、磷脂酰肌醇的共价附接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、半胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ-羧化、糖基化、gpi锚的形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、糖基化、脂质附接、硫酸盐化(sulfation)、谷氨酸残基的γ-羧化、羟基化和adp-核糖基化、硒酰化(selenoylation)、硫酸盐化、转-rna介导的氨基酸向蛋白质的添加，例如精氨酰化，以及泛素化。参见例如，《蛋白质‑‑结构和分子特性》(proteins‑‑structureandmolecularproperties)，第2版，t.e.creighton，w.h.freeman和company，纽约(1993)和wold，f.，《翻译后蛋白修饰：观点和前景》(″posttranslationalproteinmodifications：perspectivesandprospects，″)于《蛋白质的翻译后共价修饰》中(posttranslationalcovalentmodificationofproteins)第1-12页，b.c.johnson编著，学术出版社(academicpress)，纽约(1983)；seifter等，meth.enzymol.182：626-646(1990)和rattan等，《蛋白质合成：翻译后修饰和衰老》(″proteinsynthesis：posttranslationalmodificationsandaging，″)ann.n.y.acad.sci.663：48-62(1992)。术语“衍生物”包括导致蛋白质或多肽变得支化或成环(具有或不具有支链)的化学修饰。环状、支化和支化环状蛋白质或多肽可能来自翻译后的天然过程，也可能由完全合成的方法制成。[0043]术语“同源物”是指通过通常用于比较两种多肽的氨基酸位置相似性的标准方法确定的其ft氨基酸序列至少60％相同的蛋白质。两个蛋白质之间的相同性或相似性程度可以通过已知的方法容易地计算，包括但不限于《计算机分子生物学》(computationalmolecularbiology)，lesk，a.m.，编著，牛津大学出版社(oxforduniversitypress)，纽约，1988；《生物计算：信息学和基因组计划》(biocomputing：informaticsandgenomeprojects)，smith，d.w.编著，学术出版社(academicpress)，纽约，1993；《序列数据的计算机分析》(computeranalysisofsequencedata)，第i部分，griffin，a.m.和griffin，h.g.编著，胡马纳出版社(humanapress)，新泽西州，1994；《分子生物学的序列分析》(sequenceanalysisinmolecularbiology)，vonheine，g.，学术出版社，1987；《序列分析引物》(sequenceanalysisprimer)，gribskov，m.和devereux，j.编著，m斯托克顿出版社(mstocktonpress)，纽约，1991；和carillo，h.和lipman，d.，siamj.appliedmath.，48：1073(1988)中所述的那些。确定相同性的优选方法旨在为经测试的序列之间给出最大匹配。鉴定相同性和相似性的方法已编入可公开获得的计算机程序中。[0044]用于确定两个序列之间相同性和相似性的优选计算机程序方法包括但不限于，gcg程序包(devereux，j.，等，nucleicacidsresearch，12(1)：387(1984))，blastp、blastn和fasta，atschul，s.f.等，j.molec.biol.，215：403-410(1990)。blastx程序可由ncbi和其他来源公开获得(blast手册(blastmanual)，altschul，s.，等，ncbinlmnih马里兰州，贝塞斯达(bethesda，md.)20894；altschul，s.，等，j.mol.biol.，215：403-410(1990)。例如，使用如gap(遗传学计算机组(geneticcomputergroup)，威斯康星州麦迪逊，威斯康星大学(universityofwisconsin))的计算机算法，将要确认序列相同性百分比的两个蛋白质或多肽比对其各自的氨基酸最优匹配(由算法确定“匹配跨度(matchedspan)”)。[0045]缺口开放罚分(计算为平均对角线的3倍；“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是由特定的比较矩阵分配给每个完全匹配的氨基酸的分数或数字)和缺口延伸罚分(通常是缺口开放罚分的{分数(1/10)}倍)，以及与算法结合使用的比较矩阵，例如pam250或blosum62。也可以由算法使用标准比较矩阵(参见dayhoff等在：蛋白质序列和结构图集(atlasofproteinsequenceandstructure)第5卷，增刊(supp.)3，用于pam250比较矩阵；参见henikoff等，proc.natl.acad.sciusa，89：10915-10919用于blosum62比较矩阵)。然后由算法计算相同性百分比。与比较蛋白质或肽相比，同源物通常具有一个或多个氨基酸取代、缺失和/或插入，视情况而定。[0046]术语“融合蛋白”是指蛋白质，其中一种或多种肽重组融合或化学偶联(包括共价和非共价)至蛋白质，例如(但不限于)抗体或抗体片段如fab片段或短链fv。术语“融合蛋白”还指肽的多聚体(即二聚体、三聚体、四聚体和更高的多聚体)。此类多聚体包括包含一种肽的同聚多聚体、包含多于一种肽的异聚多聚体和包含至少一种肽和至少一种其他蛋白质的异聚多聚体。这种多聚体可以是疏水的、亲水的、离子和/或共价结合、键合或连接的结果，可以通过使用接头分子的交联形成，或可以通过例如脂质体形成间接连接。[0047]术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不再是肽的生物活性化合物，即，它们不再包含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。此处，术语肽模拟物用于更广泛的意义以包括本质上不再完全是肽的分子，例如假肽、半肽和类肽。下面描述了这种广义上的肽模拟物的例子(其中肽的一部分被缺乏肽键的结构所取代)。无论是完全还是部分非肽，根据实施方式的肽模拟物提供与肽中活性基团的三维排列非常相似的反应性化学部分的空间排列，其为肽模拟物的基础。由于这种类似的活性位点的几何形状，肽模拟物对生物系统的影响与肽的生物活性相似。[0048]本实施方式的肽模拟物优选在三维形状和生物活性方面与本文所述的肽基本相似。本领域已知的对肽进行结构修饰以创造肽模拟物的方法的例子包括反转主链手性中心产生d-氨基酸残基结构，该结构可能(特别是在n-端)导致增强蛋白水解的稳定性，而不对活性产生不利影响。论文″氚化d‑‑ala.sup.1-肽t结合(tritriatedd-ala.sup.1-peptidetbinding)″，smithc.s.等，drugdevelopmentres.，15，第371-379页(1988)中给出了一个例子。第二种方法是改变环状结构以获得稳定性，如链间酰亚胺和内酰胺n变为c(ede等，于smith和rivier(编著)《肽：化学和生物学(peptides：chemistryandbiology)》，escom，leiden(1991)，第268-270页)。这种方法的实例是构象约束的胸腺五肽(thymopentin)-样化合物，例如公开于美国专利号4,457,489(1985)，goldstein，g.等的那些，其公开通过引用全文纳入本文。第三种方法是用假肽键取代肽中的肽键，赋予其抗蛋白水解的能力。[0049]许多假肽键已有描述，这些假肽键一般不影响肽的结构和生物活性。这种方法的一个实例是取代反向-翻转(retro-inverso)假肽键(《胸腺五肽的生物活性反向翻转类似物(biologicallyactiveretroinversoanaloguesofthymopentin)》，sistoa.等，于rivier，j.e.和marshall，g.r.(编著)，《肽、化学、结构和生物学(peptides，chemistry，structureandbiology)》，escom，leiden(1990)，第722-773页)和dalpozzo，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：561-566，通过引用纳入本文)。根据这种修饰，肽的氨基酸序列可以与上述肽的序列相同，只是其中一个或多个肽键被反向-翻转假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。进一步的修饰也可以通过用其他类似结构的化学基团替换氨基酸的化学基团来实现。另一种适合的假肽键是还原电子等排体假肽键(reducedisosterepseudopeptidebond)，已知可以增强对酶切的稳定性而不损失或很少损失生物活性，(couder，等(1993)，int.j.peptideproteinres.，41：181-184，通过引用全文纳入本文)。[0050]因此，这些肽的氨基酸序列可以在其他方面与ft的序列相同，只是其中一个或多个肽键被电子等排体假肽键取代。优选最n-端的肽键被取代，因为这种取代会使其抵抗作用于n-端的外肽酶蛋白水解。具有一个或多个还原电子等排体假肽键的肽的合成在本领域是已知的(couder，等(1993)，以上引用)。其他的例子包括引入酮亚甲基(ketomethylene)或二甲硫(methylsulfide)键来代替肽键。[0051]肽的类肽衍生物代表了另一类肽模拟物，其保留了生物活性的重要结构决定簇，但消除了肽键，从而具有抗蛋白水解的能力(simon，等，1992，proc.natl.acad.sci.usa，89：9367-9371，通过引用全文纳入本文)。类肽是n-取代甘氨酸的寡聚物。许多n-烷基基团已有描述，分别对应于天然氨基酸的侧链(simon，等(1992)，以上引用)。肽的某些或全部氨基酸可以用与被取代的氨基酸相对应的n-取代的甘氨酸取代。[0052]术语“肽模拟物”或“模拟物”还包括如下定义的反向-d肽和对映异构体。[0053]术语“反向-d肽”是指由d-氨基酸组成的生物活性蛋白质或肽，与肽的l-氨基酸序列相比，其排列顺序相反。因此，l-氨基酸肽的羧基末端残基成为d-氨基酸肽的氨基末端，以此类推。例如，肽etesh变成hdsdedtded，其中ed、hd、sd和td是分别对应于l-氨基酸e、h、s和t的d-氨基酸。[0054]术语“对映异构体”是指一种生物活性蛋白质或肽，其中肽的氨基酸序列中的一个或多个l-氨基酸残基被相对应的一个或多个d-氨基酸残基所取代。[0055]本文所用“组合物”广义上是指包含ft和任选地其他活性剂的任何组合物。该组合物可包括干燥制剂、水性溶液或无菌组合物。包含ft的组合物可作为杂交探针使用。探针可以以冻干的形式储存，并可与稳定剂如碳水化合物结合。在杂交中，探针可以部署在水性溶液中，其含有盐类，如nacl，去污剂(如十二烷基硫酸钠(sds))和其他成分，如denhardt溶液，奶粉，鲑鱼精子dna等。[0056]在实施方式中，其中其他活性剂与ft一起使用，“活性剂”这一表述用于表示向需要的对象提供治疗效果的任何药剂，优选是能够消除不需要的细胞增殖和/或组织生长的药剂。合适的活性剂可包括但不限于：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5α-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。[0057]在本公开各处，术语“梗阻性”和“排尿”症状，以及术语“刺激性”和“储尿”体系，每一个都是指患有luts的患者的症状，可以互换使用。欧洲泌尿外科协会(eau)和美国泌尿外科协会(aua)指南将luts定义为影响下尿路(lut)的刺激性(储尿)症状(日间尿频、尿急和夜尿症)、梗阻性(排尿)症状(排尿费力、尿流弱、尿流断续和排空不全)，或排尿后症状(排尿后滴沥)。park，h.j.，等，“继发于良性前列腺增生(bph)的尿路症状(luts)(urinarytractsymptoms(luts)secondarytobenignprostatichyperplasia(bph)).worldj.menshealth，no.31(3)，193-207(2013)。[0058]梗阻性和刺激性症状的改善可以根据本领域已知的技术来测量。例如，已知尿流量计可区分尿液重量的变化，以提供通过内部电子过滤平滑化的流速与时间的连续图，允许精确(±5％)测量q最大值。schaferw，等《良好的尿动力学实践：尿流率测量、充盈性膀胱测压和压力-流量研究》(“goodurodynamicpractices：uroflowmetry，fillingcystometryandpressure-fowstudies，”)neurourolurodynamics，第21卷，第26174页(2002)。夜尿症可以通过多种方式测量，其中大多数涉及患者在治疗前后完成问卷调查以建立基线，然后确定治疗后相对于基线的差异(改善、缺乏改善、恶化等)。示例性的问卷调查包括评估国际前列腺症状评分(ipss)中的夜尿症问题的评分、评估夜尿次数(boyarsky症状评分)、madsen-iversen症状评分，以及icsmale问卷。参见，例如，chartier-kastler，等，《夜尿症的测量及其对患luts/bph的睡眠质量和生活质量的影响》(“themeasurementofnocturiaanditsimpactonqualityofsleepandqualityoflifeinluts/bph，”)eur.urol.supp.，第5卷，第3-11页(2006)。测量夜尿症的优选方法是通过测量ipss中夜尿问题(问题7)相对于基线的平均变化。问题7征询患者在过去的一个月里，从他上床睡觉到起床，他不得不起来排尿的次数‑‑分数从没有(0分)到5次或以上(5分)。[0059]刺激性和/或梗阻性luts患者的鉴定通常是由有执照和经验丰富的医疗专业人员进行的，且与良性前列腺增生(bph)分别诊断。也就是说，虽然有一些重叠，但患有bph的患者不一定总是也患有luts，患有luts的患者也不一定总是患有bph。本领域有许多已知的技术可用于鉴定患有刺激性或梗阻性luts的患者。例如，chapple，等，男性下尿路症状(luts)，男性luts国际咨询协会(aninternationalconsultationonmaleluts)，fukuoka，日本，2012年9月30日-10月4日，sociétéꢀinternatinoald’urologie，(2013)，公开了用于鉴定患有梗阻性症状的患者(参见，《患者评估》(“patientassessment，”)第2编委会(committee2)，第2.3节，第61-80页(103-122))，和用于鉴定患有夜尿症的患者的成熟技术(参见，《评估》(“assessment，”)第3编委会(committee3)，第3.6节，第155-162页(197-204))。本领域的普通技术人员能够利用本文所述的以及本文所公开的已发表文献中的指南鉴定患有梗阻性luts的患者以及患有夜尿症的患者。[0060]不意在受任何特定理论或操作的束缚，但发明人意外地发现，给予哺乳动物ft在缓解患有luts的患者的刺激性和梗阻性症状中提供了意外的卓越改善。发明人意外地发现，与仅被给予对照组或安慰剂的患者相比，这种ft给药为患有luts的患者的刺激性和梗阻性症状都提供了意外的卓越症状改善。患有luts的患者也可以患有bph，或在一个实施方式中，患有luts的患者不患有bph。应理解，患有luts也患有bph的患者群体是患有bph的整体患者群体的子集。因此，治疗或缓解bph的方法不一定也能缓解luts患者的刺激性和/或梗阻性症状。[0061]本发明人发现，与接受对照组的患者相比，给予单剂量ft2.5mg后约3个月时患者表现出中度改善，不能提供≥125ml尿量的患者百分比下降(如，ft组为3.9％，对比对照组为4.3％-百分比下降≈10％)，表现出峰流速劣化/恶化的患者百分比下降(如，ft组为35.2％，对比对照组为37％-百分比下降≈5.1％)。本发明人意外地发现，与接受对照组的患者相比，给予单剂量ft2.5mg后≥12个月时患者表现出显著更优改善，不能提供≥125ml尿量的患者百分比下降(如，ft组为4.5％，对比对照组为5.9％-百分比下降≈31％)，表现出峰流速劣化/恶化的患者百分比下降(如，ft组为35％，对比对照组为42％-百分比下降≈20％)。这些结果显示，尽管只给药一次，但ft提供的长期效果优于短期效果。与常规口服药物相比，这种效果也是极为理想和意想不到的。常规口服药物的效果并不均一，α阻滞剂几乎立即提供益处，但必需连续服用才能提供益处(长期成功率很低，因此长期益处也很低)，5ari必需长期连续服用才能有中度的益处，但副作用也很多。[0062]以类似的方式，给予患者单剂量ft2.5mg3个月后发现，平均夜尿症频率点改善相比于基线呈中度改善，但是这些改善是不显著优于对照组的(仅提供了约8％改善)。然而，发明人意外地发现，与对照组相比，被给予单剂量ft2.5mg的患者在至少12个月后表现出相对于基线的夜尿频率变化增加的百分比显著降低。同样，这些结果显示，尽管只给药一次，但ft提供长期效果。[0063]根据一个实施方式，与安慰剂对照组相比，发明人发现本文所述的给予ft的方法在ft给药后12个月有效减少患有bph和luts的患者中尿流恶化/梗阻的百分比，通过表现出无论先前的水摄入量如何都无法提供尿量＞125m1(“q最大值失败”)的患者的百分比测量该百分比，减少至少15％，或约15％至约75％，或约20％至约50％，或约25％至约45％，或约25％至约40％，或约30％至约37％，或其间的任何值。令人惊讶的是，发明人发现，在给药12个月后测量相对于基线的平均流速改善，对于以下情况是相似的：(1)给予ft的患者；和(2)给予对照的患者。[0064]根据另一个实施方式，本发明人发现本文所述的给予ft的方法给药12个月后显著减少了表现出峰流速劣化/恶化(“q最大值恶化”)的患者百分比。与对照组相比，给予包含ft的组合物在12个月时显著减少了q最大值恶化的患者百分比超过约15％，或约15％至约50％，或约15％至约40％，或约18％至约40％，或约19％至约25％，或其间的任何值。令人惊讶的是，发明人还发现在给药后3个月时和12个月时测量相对于基线的平均流速改善，对于以下情况是相似的：(1)给予ft的患者；和(2)给予对照的患者。[0065]根据另一个实施方式，与对照组相比，本发明人发现本文所述给予ft的方法显著减少了从基线处到12个月夜尿症频率变化大于0的患者(“夜尿症恶化”)百分比。与对照组相比，给予包含ft的组合物在12个月时显著减少了夜尿症恶化的患者百分比超过约20％，或约20％至约75％，或约25％至约50％，或约30％至约40％，或约32％至约38％，或其间的任何值。令人惊讶的是，发明人还发现，每晚夜尿症频率的平均改善，对于以下情况是相似的：(1)给予ft的患者；和(2)给予对照的患者。[0066]该实施方式包括给予包含ft的组合物以治疗患有刺激性或梗阻性(或两者)症状的luts的哺乳动物。该组合物可包括作为唯一活性成分的ft，或ft可与其他活性成分组合给药。该方法包括但不限于将包含ft的组合物肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、病灶内、眼内、动脉内、鞘内、瘤内、鼻内、局部、经皮、皮下、皮内、经直肠、经腹膜，可以单独或与运载体偶联给予。[0067]任何哺乳动物都可以从本发明的使用中受益，包括人、小鼠、兔子、狗、绵羊和其他牲畜，任何由兽医、动物园管理员或野生动物保护区雇员治疗或可治疗的哺乳动物。优选的哺乳动物是人、绵羊和狗。本说明各处，哺乳动物和患者是可以互换使用的。[0068]对于本领域的技术人员来说，显然可以选择其他较小的ft片段，以使这些肽具有相同或类似的生物活性。本领域技术人员可以选择ft的其他片段，以使这些肽具有相同或相似的生物活性。因此，本实施方式中使用的术语“ft”包括这些其他片段。一般来说，本实施方式的肽具有至少4个氨基酸，优选至少5个氨基酸，更优选至少6个氨基酸。[0069]本实施方式还涵盖了治疗方法，其包括给予包含ft的组合物，该组合物包括两个或更多连接在一起的ft序列，与其他活性剂一起。只要ft具有所需的生物活性，那么两个或更多ft序列也将具有所需的生物活性。[0070]本实施方式所涵盖的ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和模拟物可采用本领域技术人员已知的方法制备，如重组dna技术、蛋白质合成和分离天然存在的肽、蛋白质、变体、衍生物及其同源物。ft及其片段、变体、衍生物、同源物、融合蛋白和其模拟物可使用本领域技术人员已知的方法从其他肽、蛋白质及其片段、变体、衍生物及其同源物制备。此类方法包括(但不限于)使用蛋白酶将肽或蛋白质切割成ft。例如，在美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开号2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031中公开的任何方法可用于制备本文所述的ft肽。这些专利文件的公开内容通过引用全文纳入本文。[0071]如果使用其他活性剂，可以是选自下组的一种或多种活性剂：(i)抗癌活性剂(如烷基化剂、拓扑异构酶i抑制剂、拓扑异构酶ii抑制剂、rna/dna抗代谢剂和抗有丝分裂剂)；(ii)治疗良性生长的活性剂，如抗痤疮和抗疣活性剂(水杨酸)；(iii)抗雄激素化合物，(醋酸环丙孕酮(1α，2β-亚甲基-6-氯-17α-乙氧基-6-去氢黄体酮(dehydroprogesterone))他莫昔芬、芳香酶抑制剂)；(iv)α1-肾上腺素能受体阻断剂(坦索罗辛、特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、吲哚拉明、阿夫唑嗪、西洛多辛)；(v)5a-还原酶抑制剂(非那雄胺、度他雄胺)；(vi)5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂(他达拉非)及其组合。优选地，其他活性剂选自下组：坦索罗辛、非那雄胺、特拉唑嗪、多沙唑辛、哌唑嗪、他达拉非、阿夫唑嗪、西洛多辛、度他雄胺、度他雄胺和坦索罗辛的组合，以及其混合物和组合。[0072]本文所述的治疗组合物可包含与药学上可接受的运载体混合的一定量的ft。在一些替代性的实施方式中，其他活性剂可与ft在同一组合物中给予，而在其他实施方式中，包含ft的组合物注射给予，而其他活性剂被配制成口服药物(凝胶、胶囊、片剂、液体等)。运载体材料可以是注射用水，优选补充有哺乳动物给药溶液中常见的其他材料。通常，ft将以组合物的形式给药，组合物包含纯化的ft肽(或化学合成的ft肽)结合一种或多种生理学上可接受的运载体、赋形剂或稀释剂。中性缓冲生理盐水或与血清白蛋白混合的生理盐水是示例性的适当运载体。优选地，是使用适当的赋形剂(如蔗糖)将产品配制成冻干物。其他标准运载体、稀释剂和赋形剂可根据需要包含在内。本实施方式的组合物还可包含本领域普通技术人员已知的具有适当ph值范围的缓冲液，包括约ph7.0-8.5的tris缓冲液，或约ph4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，其中可进一步包括山梨糖醇或其适合的替代品。[0073]用于口服给予的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，其他活性剂和/或ft可以与以下至少一种混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或运载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶(acacia)；(d)保湿剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液缓凝剂，例如石蜡；(g)吸收促进剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型中还可包含缓冲剂。[0074]用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等。[0075]除这些惰性稀释剂，该组合物还可以诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。[0076]本实施方式的组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以存在能有效获得特定组合物所需的治疗反应的ft和其他活性剂的量。因此，选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、给药途径、所需的治疗持续时间和其他因素。在某些实施方式中，组合物包括在适量的运载体(如，ph为约7.2的10m1磷酸盐缓冲生理盐水)中约0.5至约25mg，或约1.0至约10mg，或约2.0至约5.0mg，或2.5mg，或期间的任何数值。[0077]对于包括人在内的哺乳动物，可以基于体表面积给予有效量。e.j.freireich等在cancerchemother.rep.，50(4)：219(1966)中描述了用于各种体型、物种的动物和人的剂量的相互关系(基于mg/体表m2)。体表面积可以由个体的身高和体重近似确定(参见例如，科学表(scientifictables)，嘉基制药(geigypharmaceuticals)，ardsley，n.y.第537-538页(1970)).[0078]应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和途径、给药药物的效力、吸收和排泄速率、与其他药物的组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。优选组合物至少给药两次，其中至少第二次给药发生在第一次给药后至少一年。在该实施方式中，组合物给药之间的时间段可以在1年至15年、或1年至4年、或1至2年之间的任何时间变化。[0079]根据实施方式的包含ft的组合物的给予方法包括但不限于：肌内、口服、静脉内、腹膜内、脑内(实质内(intraparenchymally))、脑室内、瘤内、病灶内、皮内、鞘内、鼻内、眼内、动脉内、局部、经直肠、经腹膜(transperitoneally)、经皮，通过气雾剂、输注、推注、装置植入、缓释系统等给予组合物。可以使用任何公开于例如美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及，美国专利申请公开号，2017/0360885；2017/0020957；2016/0361380；和2016/0215031的给药方法。[0080]在某些实施方式中，所述ft肽可以与选自下组的至少一种活性剂组合给药：(1)抗雌激素和/或5a-还原酶的抑制剂，(2)芳香化酶抑制剂和/或5a-还原酶的抑制剂，(3)5α-还原酶抑制剂和/或17β-hsd抑制剂，(4)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(5)5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(6)5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(7)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(8)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(9)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(10)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(11)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(12)5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(13)17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(14)17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(15)17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(16)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(17)17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(18)17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(19)抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(20)抗雌激素、芳香化酶抑制剂，和抗雄激素，(21)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素和5α-还原酶的抑制剂，(22)lhrh激动剂或拮抗剂、芳香化酶抑制剂和5α-还原酶的抑制剂，(23)lhrh激动剂或拮抗剂、5α还原酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(24)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(25)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(26)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(27)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(28)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(29)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素和17β-hsd抑制剂，(30)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(31)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂和17β-hsd抑制剂，(32)lhrh激动剂或拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗雄激素、芳香化酶抑制剂、抗雌激素和17β-hsd抑制剂，(33)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和抗雌激素，(34)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂和芳香化酶抑制剂，(35)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、芳香化酶抑制剂和抗雌激素，(36)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和抗雌激素，(37)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素和芳香化酶抑制剂，(38)lhrh激动剂或拮抗剂、17β-hsd抑制剂、抗雄激素、抗雌激素和芳香化酶抑制剂，(39)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素和芳香化酶抑制剂和(40)lhrh激动剂或拮抗剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂和抗雄激素。[0081]ft是一个新型分子实体，基于组织培养基因阵列数据，它在体外刺激前列腺腺体上皮细胞中的胱天蛋白酶途径(激活胱天蛋白酶7、8和10，胱天蛋白酶招募结构域6、11和14，以及diablo)，肿瘤坏死因子途径(激活tnf1、tnfsf6、tnfsf8、tnfsf9、cd70配体和tnfrsf19l、tnfrsf25、traf2、traf3、traf4、traf6受体)，以及bcl途径(激活bik、hrk、bcl2l10和bcl3)。ft选择性地导致细胞膜完整性丧失、线粒体代谢停滞、rna耗竭、dna裂解和聚集以及细胞破碎和细胞丢失。细胞凋亡过程导致典型的超微结构进行性膜破坏和肿胀变化，逐渐加深的核内陷，最终形成囊泡(membranousbleb)，以及细胞死亡并破碎为凋亡小体。在组织学上，在治疗后长达数周的时间里，整个注射区域都可以发现典型的细胞凋亡变化伴随细胞凋亡标志物的免疫组织化学染色阳性。[0082]ft已经在bph患者和低度(t1c)前列腺癌患者中进行了广泛的试验。在9项人体临床试验中的超过1700次操作中，该化合物和安慰剂对照已经通过经直肠途径给予。在对患有bph的男性进行的这些大型长期临床试验中，ft的给药浓度为0.25mg/ml(2.5mgft-相当于按体积给予腺体的约15-20％)。参见例如，shore，等，“nx-1207在良性前列腺增生中的潜力：给临床医生的更新”(“thepotentialfornx-1207inbenignprostatichyperplasia：anupdateforclinicians，”)theradv.chronicdis.，2(6)，第377-383页(2011)。因此，优选为包含2.5mgft的含ft组合物。[0083]提供以下实施例来说明本实施方式。然而应理解，本实施方式不局限于这些实施例中所述具体病症或细节。在整个说明书中，任何和所有对公开可得文件的引用，包括美国专利，都通过引用明确纳入。具体地，本实施方式通过引用明确地纳入了美国专利第6,924,266号；第7,241,738号；第7,317,077号；第7,408,021号；第7,745,572号；第8,067,378号；第8,293,703号；第8,569,446号；和第8,716,247号，以及美国专利申请公开第2017/0360885号；第2017/0020957号；第2016/0361380号；和第2016/0215031号中所包含的实施例，其中每一个都揭示了其中规定的某些肽是在正常啮齿动物肌肉组织、皮下结缔组织、真皮和其他组织中引起体内细胞死亡的有效药剂。实施例[0084]对众多患有bph的个体进行了临床试验，其中一些个体还患有luts。所有的方案都是按照适用的法规进行的，并由医生执行。[0085]实施例一[0086]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和可选地同时患有luts的患者前列腺内注射a)ph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中2.5mgft或b)单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了12个月至数年的随访。在基线处和12个月时，通过使用标准技术的流量计读数来测量能够排出足够的尿量(＞125ml)以提供有效测试的对象的尿峰流(q最大值)。尽管饮用了他们想要的足够多的水，但还是不能排尿＞＝125ml的对象被分类为″无法达到q最大值″。比较不同组中无法达到q最大值的对象的人数。虽然ft治疗患者和对照组患者平均流速改善相似，但是惊讶地发现，与ft2.5治疗相比，接受对照组载剂注射的对象失败数多出31％。实施例1的结果示于下表5。[0087]表4-不能提供尿量＞125ml的患者％[0088]组n12个月时不能达到q最大值的％单剂量2.5mgft5334.5％安慰剂(仅载剂)3585.9％[0089]表4的结果表明，与对照组相比(约31％改善)，给予包含ft的组合物减少了q最大值失败的患者百分比。因此，完全出乎意料的是，与对照组相比，给予患者ft将能够使q最大值失败的患者百分比减少31％。[0090]实施例二[0091]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和可选地同时患有luts的患者前列腺内注射a)ph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中2.5mgft或b)单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估，对患者进行了12个月至数年的随访。在3个月和12个月时，通过使用标准技术的流量计读数来测量尿峰流(q最大值)。虽然ft治疗组和对照组的流速平均改善相似，但是令人惊讶地发现，与仅载剂的对照组相比，接受2.5mgft的患者在12个月后其流速值出现劣化/恶化的患者百分比显著减小。实施例2的结果示于下表5。[0092]表5-q最大值恶化的患者％[0093]组n12个月时q最大值恶化的％单剂量2.5mgft56535％安慰剂(仅载剂)38342％*[0094]*p＝0.0239[0095]表5的结果表明，与对照组相比(约20％改善)，给予包含ft的组合物在12个月时显著减少了q最大值恶化的患者百分比。因此，完全出乎意料的是，与对照组相比，给予患者ft将能够使q最大值恶化的患者百分比减少20％。[0096]实施例三[0097]在双盲条件下，由泌尿科医生在设有超声引导的诊室中给患有bph和可选地同时患有luts的患者前列腺内注射10mlph7.2磷酸盐缓冲生理盐水(″pbs″)中ft2.5或10ml单独的pbs。通过定期体检、实验室测试和症状评估对患者进行了12个月的随访。在患者调查问卷中记录了上个月夜尿症的平均频率。虽然ft治疗对象和对照组之间，每晚夜尿频率方面的平均改善相似，但令人惊讶的是，与对照组相比，用ft治疗的患者中出现劣化/恶化的比例显著降低。实施例3的结果示于下表6。[0098]表6-相对于基线的夜尿症评分平均变化[0099][0100]*与仅载剂对比p＝0.0425[0101]表6的结果表明，与对照组相比(约36％改善)，给予包含ft的组合物显著减少了从基线处到12个月夜尿症频率变化大于0的患者百分比。因此，完全出乎意料的是，与对照组相比，给予患者ft将能够使从基线处到12个月夜尿症频率变化大于0的患者百分比减少约36％。[0102]上述实施例的结果提供了令人惊讶的数据，对于患有bph的患者，(他们可能患有或可能不患有luts)。因此，患有bph但不患有luts的患者可能不一定经历实施例中所提供的改善结果。因此，这些病人可能有望向受益更少的方向偏斜结果，因为当从几乎没有至没有刺激性和/或梗阻性luts的基线开始时，他们不一定会在刺激性和/或梗阻性luts方面表现出任何改善。因此，据信，鉴定同时患有luts的bph患者，然后向这些患者给予包含ft的组合物，将在以下方面分别提供比上述实施例1-3所示的更大的改善：(a)减少12个月时q最大值失败的百分比；(b)减少12个月时表现出q最大值恶化的患者百分比；和(c)减少从基线处到12个月夜尿症频率变化＞0的患者百分比。当前第1页12当前第1页12
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
