一种一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜及其制备方法与流程

1.本发明涉及医用膜材料技术领域，尤其是涉及一种一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜及其制备方法。


背景技术：

2.临床营养液作为一种新兴的临床辅助治疗手段，21世纪已越来越受到广大医疗单位的重视和推崇。针对那些与营养摄入、肠吸收功能障碍和对营养物质代谢障碍有关的疾病，通常是通过改变营养物质的含量和成分，采用一定的药物或者营养物质来治疗这些营养性疾病。具体分为肠外营养(静脉营养)和肠内营养。
3.目前，国内外使用的肠外营养(静脉营养)耗材以静脉营养输液袋为主，袋体材料主要为：聚氯乙烯(pvc)或其共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯(eva)及其他非pvc材料。
4.聚氯乙烯(pvc)存在的问题主要是：(1)聚氯乙烯(pvc)中含有聚氯乙烯单体，不利于人体的健康。(2)聚氯乙烯(pvc)在生产过程中为防止树脂降解，通常加有含钙、锌、钡等元素的稳定剂，这些金属离子在输液过程中有可能迁移，随药液进入人体，对人的身体健康带来影响。(3)聚氯乙烯(pvc)对一些脂溶性、醇溶性药物，尤其是对抗肿瘤药物有较强的吸附性，从而导致处方用药量不准确、疗效降低。(4)废弃的聚氯乙烯(pvc)营养袋处理比较困难，掩埋会对土壤造成严重污染，焚烧会产生氯化氢和二噁英气体，氯化氢气体会形成酸雨，从而导致人和动物呼吸道伤害以及对建筑物的侵蚀，二噁英气体也是致癌物质。
5.乙烯-乙酸乙烯酯(eva)存在的问题主要是：(1)eva具有弱极性，对药物仍存在一定的吸附作用，无法完全保证用药的准确性和治疗效果。(2)材料力学性能较差，为提高拉断力只有通过增加膜厚来弥补，通常膜厚为300～400um，因此制造成本大大增加。制成的输液袋强度虽能满足国标要求，但输液袋强度仍不高，实际应用中易出现破损、漏液等现象。(3)阻隔性能低，氧气透过量极大，在长时输液过程中对治疗和营养输液的保护性差，从而导致药品的药效降低甚至发生变质不能使用。
6.其他非pvc材料，如中国专利cn105419058b公开了一种包括从内至外依次排列的由乙烯-乙酸乙烯酯组成的热合层、由聚乙烯和乙烯辛烯共聚物形成的混合树脂组成的结构层、由马来酸酐改性乙烯辛烯共聚物组成的粘合层以及由聚酯弹性体、尼龙和相容剂形成的混合树脂组成的外层的一次性静脉营养输液袋用膜，存在问题是：(1)内层材料为eva具有弱极性，对药物仍存在一定的吸附作用，无法完全保证用药的准确性和治疗效果。(2)需要粘合层及四层共挤，设备投资大，工艺复杂生产成本高。中国专利cn 213798539 u公开了一种复合膜其结构为热封层、第一粘合层、阻隔层、第二粘合层、中间层、第三粘合层、印刷层及抗菌层，存在问题是：(1)需要采用聚氨酯胶水多次复合，生产环境洁净级别高，工艺复杂生产成本高。(2)胶水及纳米银抗菌颗粒迁移析出物多，与药物相容性差。中国专利cn 110157135 b公开了一种膜其组成为：苯乙烯类热塑性弹性体60～70％；聚丙烯15～25％；接枝改性苯乙烯类热塑性弹性体1～3％；聚酰胺10～15％，存在问题是：(1)含有大量苯乙烯嵌段共聚物(sebs或seps)弹性体，由于苯乙烯嵌段共聚物中不可避免含有苯乙烯单体，
另实验研究表明苯乙烯嵌段共聚物在高温下加工过程中也可能会分解产生苯乙烯单体等成分，苯乙烯单体具有一定的毒性，已经被fda列为致癌物质，因此这种膜应用在静脉营养输液袋中，残留的苯乙烯可能从包材迁移到药液中而危害人体健康，甚至危及生命。(2)含有接枝改性苯乙烯类热塑性弹性体，其中酸酐类物质极其容易水解导致药液ph值改变，影响药液稳定性，降低疗效。(3)聚酰胺中的含有己内酰胺，此基团在紫外区有强吸收导致紫外吸光度超标。(4)含有大量苯乙烯嵌段共聚物(sebs或seps)弹性体，流延或吹膜生产时容易产生粘连，后续制袋困难，生产效率低，袋内难以注液使用极不便利。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜及其制备方法，解决现有技术中高阻隔静脉营养输液袋用膜结构复杂、药物相容性差、力学性能差、阻隔性能低、原料不环保、成本高的技术问题。
8.本发明的第一方面提供一种一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜，包括三层结构，依次为热合层a、结构层b和外层c；其中，热合层a是由超低密度聚乙烯和环烯烃共聚物组成的混合树脂构成；结构层b是由茂金属聚乙烯和乙烯-乙酸乙烯酯组成的混合树脂构成；外层c是由改性尼龙构成。
9.本发明的第二方面提供一种一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜的制备方法，包括以下步骤：
10.原料按热合层a、结构层b的配方组成分别准确称量，将称量好的原料分别放在混料机中将其混合均匀；
11.将各层原料利用真空吸料机分别吸入挤出机料斗中，吹成膜材后将膜材分切成所需规格，内包装密封。
12.与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
13.本发明的一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜为三层结构，膜材加工时不需要添加增塑剂及开口爽滑剂，迁移析出物少，开口性好，药物相容性优良，力学性能强，厚度薄、制造成本低，并具有较高的阻隔性，对营养输液的保护性好，降低药品发生变质的机率，保障病人的用药安全；制袋灵活性强，既可以采用高频热合，也可以采用高温热压快速热合，制袋后可使用γ射线灭菌，摒弃了环氧乙烷灭菌存在的问题，提高了输液袋用膜的适应性；另外，本发明的原料中未采用pvc、增塑剂或苯乙烯嵌段共聚物，原料环保，且避免了潜在的人体危害。
附图说明
14.图1是本发明的一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜的结构示意图；
15.图2为本发明的一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜一实施方式的生产工艺流程图。
具体实施方式
16.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并
不用于限定本发明。
17.请参阅图1，本发明的第一方面提供一种一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜，包括三层结构，依次为热合层a、结构层b和外层c；其中，
18.热合层a是由超低密度聚乙烯(uldpe)和环烯烃共聚物(coc)组成的混合树脂构成。进一步地，超低密度聚乙烯(uldpe)占热合层a材料总重量80～95％，若超低密度聚乙烯的加入量少，则韧性差、热合温度高，若超低密度聚乙烯的加入量多，则内层易粘连、热合强度低，进一步优选为85～95％；熔体流动指数(190℃，2.16kg)为0.5～5g/10min，若熔体流动指数小，热合温度高，若熔体流动指数大，成膜难且内层易粘连，进一步优选熔体流动指数(190℃，2.16kg)为1～3g/10min；a烯烃含量为5～25％，a烯烃为丁烯、辛烯，透明性及力学性能好，若a烯烃含量少，弹性小，含量高，易粘连，优选a烯烃类别为丁烯、辛烯，含量为10～20％；熔点为80～110℃，熔点低，易粘连，熔点高，热合温度也高，优选熔点为90～100℃；密度为0.88～0.91g/cm3，密度低，透明性好、强度低，密度高，强度好、韧性差，优选密度为0.89～0.91g/cm3；所述环烯烃共聚物(coc)占此层材料总重量5～20％，若环烯烃共聚物的加入量少，则内层开口性差、热合强度低，若环烯烃共聚物的加入量多，则韧性差、透明度低，优选5～15％，熔融体积指数(260℃，2.16kg)为1～50cm3/10min，熔融体积指数小，不易与超低密度聚乙烯(uldpe)混合均匀，熔融体积指数大，强度低，优选熔融体积指数(260℃，2.16kg)为5～40cm3/10min，降冰片烯含量不低于50％，降冰片烯含量低，阻隔性差、开口性能低，优选降冰片烯含量不低于55％。
19.结构层b是由茂金属聚乙烯(pe)和乙烯-乙酸乙烯酯(eva)组成的混合树脂构成。茂金属聚乙烯(pe)占此层材料总重量70～90％，占比少，强度低、成本高，占比大，韧性差、高频热合性能差，优选75～85％，熔体流动指数(190℃，2.16kg)为0.5～5g/10min，熔体流动指数小，透明度差，熔体流动指数大，成膜难且强度低，优选熔体流动指数(190℃，2.16kg)为1～3g/10min，熔点为90～120℃，熔点低，高温热合强度低，熔点高，韧性差，优选熔点为100～115℃，密度为0.90～0.93g/cm3，密度低，成本高，密度高，透明度差，优选密度为0.91～0.93g/cm3；所述乙烯-乙酸乙烯酯(eva)占此层材料总重量10～30％，占比少，高频热合性能差且与外层粘合性能下降，占比高，强度低、成本高，优选5～20％，熔体流动指数(190℃，2.16kg)为0.5～5g/10min，熔体流动指数大小影响与茂金属聚乙烯混合，优选熔体流动指数(190℃，2.16kg)为1～4g/10min，乙酸乙烯酯(va)含量为5～30％，含量低则极性小影响高频热合性及与外层粘合性，含量高则强度低、成本高，优选乙酸乙烯酯(va)含量8～20％。
20.外层c是由改性尼龙(pa)构成。改性尼龙(pa)为聚烯烃改性尼龙，熔融体积指数(235℃，2.16kg)为0.5～10cm3/10min，熔融体积大小影响与结构层b熔体匹配性，优选熔融体积指数(235℃，2.16kg)为1～8cm3/10min，熔点为190～240℃，熔点低高温热合时易粘模具，熔点高，韧性差、易卷曲，优选熔点为195～225℃，密度为1.0～1.15g/cm3，密度高低影响透明性和加工稳定性，优选密度为1.0～1.10g/cm3。例如，改性尼龙(pa)可以为法国阿科玛等。
21.本发明中，一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜的总厚度为150～250um，热合层a的厚度占10～15％，结构层b的厚度占70～85％，优选为70～80％，外层c的厚度占5～15％，优选为10～15％。
22.请参阅图2，本发明的第二方面提供一种一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜的制备方法，包括以下步骤：
23.s1、原料按热合层a、结构层b的配方组成分别准确称量，将称量好的原料分别放在混料机中将其混合均匀，混合时间3～6min，优选4～5min；
24.s2、将各层原料利用真空吸料机分别吸入挤出机料斗中，优选采用自动称重吸料系统，采用上吹风冷或下吹水冷共挤生产工艺，优选上吹风冷，生产区洁净级别为c级，内冷空气洁净级别优选为a级，设定挤出机沿加料口至口模方向的温度为130～260℃，优选为140～245℃，口模温度为210～240℃，优选为220～230℃，模头为叠加式，优选双螺旋线饼状叠加式，吹成膜材后将膜材分切成所需规格，内包装密封。
25.本发明的高阻隔静脉营养输液袋用膜可采用上吹风冷或下吹水冷共挤生产，生产环境洁净级别比流延要求低，投资小生产成本低，制袋灵活性强。
26.本发明中，膜材可为双层筒膜、双层片膜，优选双层筒膜。
27.本发明中，内包装用聚乙烯袋包装密封，优选低密度聚乙烯药用袋抽真空包装密封。
28.实施例1～5和对照试验
29.如图1所示，图1为本发明一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜各层结构分布情况。由图1可知，本发明的一次性高阻隔静脉营养输液袋用膜从结构组成上共为三层结构，第1～3层各层依次分别为热合层a、结构层b及外层c。
30.选择超低密度聚乙烯(uldpe)型号为sp0510，环烯烃共聚物(coc)型号为8007，其组成的混合树脂构作为第一层热合层a，且所选超低密度聚乙烯(uldpe)占此层材料总重量80～95％，环烯烃共聚物(coc)占此层材料总重量5～20％。
31.选择茂金属聚乙烯(pe)型号为m1810ep，乙烯-乙酸乙烯酯(eva)型号为2050，其组成的混合树脂作为结构层b，且所选茂金属聚乙烯(pe)占此层材料总重量70～90％，乙烯-乙酸乙烯酯(eva)占此层材料总重量10～30％；另选择普通聚乙烯型号为ll0209aa替换茂金属聚乙烯做对照试验1。
32.选择改性尼龙(pa)型号le6000作为外层c；另选择普通尼龙(pa)型号f136-e2作为外层c做对照试验2。
33.如图2所示，将上述热合层a及结构层b的原料按配方称量，分别在混料机中将其混合均匀，混合时间3～6min，各层原料利用真空吸料机分别吸入挤出机料斗中，采用上吹风冷共挤生产工艺，生产区洁净级别为c级，内冷空气洁净级别为a级。吹成筒膜后将膜分切成所需规格，内包装用低密度聚乙烯药用袋抽真空包装密封。具体实施情况见表1。
34.表1各配方具体实施情况
[0035][0036]
试验组1
[0037]
参照《国家药包材标准》多层共挤输液用膜、袋通则(ybb00342002-2015)、《中国药典》2020年版二部进行检验，检验上述各实施例和对照试验的物理性能及药品吸附或降解性，同时对厚度均为300um的聚氯乙烯(pvc)膜和乙烯-乙酸乙烯酯(eva)膜进行测试，检验结果对比见表2-1、2-2。
[0038]
表2-1物理性能及各药品吸附或降解性检验报告
[0039]
[0040]
表2-2物理性能及各药品吸附或降解性检验报告
[0041][0042]
从上述表2-1、2-2可以发现，本发明各实施例的气体透过量、水蒸气透过量及药品吸附或降解性相对较小，与厚度均为300μm的pvc膜和eva膜相比，在长时输液过程中对治疗和营养输液的吸附小、保护性更好，提高药品疗效，降低药品发生变质的机率，保障病人的用药安全。普通聚乙烯替换茂金属聚乙烯做对照试验发现拉伸强度和热合强度均显著降低。另普通尼龙(pa)作为外层c做对照试验发现拉伸、热合检测时出现分层现象，说明与b层粘合强度差，紫外吸光度0.14超过yy/t 0242-2017及yy0611-2020标准规定，电子束灭菌适应性试验外观有褐化和卷曲，说明普通尼龙(pa)无法符合要求。
[0043]
试验组2
[0044]
根据《中国医药行业标准》一次性使用静脉营养输液袋(yy0611-2020)、《国家药包材标准》多层共挤输液用膜、袋通则(ybb00342002-2015)及美国药典usp37〈87〉进行检验，检验上述各实施例产品理化学性能，其中实施例3检验结果见表3。
[0045]
表3理化性能检验报告
[0046][0047]
从上述表3可以看出，本发明制备的高阻隔静脉营养输液袋用膜的理化性能满足要求。
[0048]
试验组3
[0049]
根据美国药典usp37〈88〉、《国家药包材标准》ybb00012003-2015、ybb00032003-2015及ybb00052003-2015进行检验，检验上述各实施例产品生物安全性能，其中实施例3检验结果见表4。
[0050]
表4生物安全性能检验报告
[0051][0052]
从上述表4可以看出，本发明制备的高阻隔静脉营养输液袋用膜的生物安全性能满足要求。
[0053]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0054]
(1)未采用pvc或增塑剂所以不含有聚氯乙烯单体，避免潜在的人体危害。由于本发明材料组成全为惰性的高分子材料与药物不易发生反应，同时对药物低吸附而提高疗效，燃烧后不会形成盐酸，从而不会对人和动物呼吸道伤害及建筑物的侵蚀，另燃烧时也不会产生二噁英对环境产生深远的影响。
[0055]
(2)采用熔点低、韧性好的超低密度聚乙烯(uldpe)作为热合层主要材料，结构层中添加乙烯-乙酸乙烯酯(eva)增加膜材极性和软韧性，熔点高的改性尼龙(pa)作为外层增加耐热性和阻隔性，既可以高频热合，也可以采用高温热压快速热合，制袋适应性好、灵活性强及生产效率高。
[0056]
(3)采用环烯烃共聚物(coc)作为热合层辅助材料，此材料低析出、低吸附、生物相
容性优良及耐化学药品性好，其结构中含有乙烯基团，因而与超低密度聚乙烯(uldpe)相容性好，可提高膜材热合强度和开口性，避免使用开口爽滑剂，可减少热合层粘连和迁移物析出，便于制袋和加注药液，提高使用安全性。
[0057]
(4)结构层由茂金属聚乙烯(pe)和乙烯-乙酸乙烯酯(eva)组成的混合树脂构成，材料的拉伸强度和热合强度等物理性能远超过聚氯乙烯(pvc)或其共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯(eva)，膜材厚度薄，制造成本低。
[0058]
(5)采用改性尼龙(pa)作为外层，其与结构层中聚乙烯(pe)和乙烯-乙酸乙烯酯(eva)有良好相容性，不需要粘合层，结构更简单生产成本低。
[0059]
(6)采用聚烯烃改性尼龙(pa)作为外层，解决纯尼龙(pa)在γ射线灭菌时出现膜材表面褐化和卷曲难题，改性尼龙抗卷曲性能良好，非对称结构也不会出现卷曲，从而使制袋焊接十分顺利，同时能够降低紫外吸光度。
[0060]
(7)阻隔性能高，水蒸气和氧气透过量小，在长时输液过程中对治疗和营养输液的保护性好，降低药品发生变质的机率，保障病人的用药安全。
[0061]
(8)其膜的生产过程从原始粒料到制膜均在洁净环境内进行，且内层叠在一起，避免微粒和其他污染，最大限度保证了产品的卫生性能。
[0062]
(9)材料组成中没有苯乙烯嵌段共聚物(如sebs、seps)弹性体，无苯乙烯单体残留，减轻输液袋的临床使用风险。
[0063]
(10)采用三层共挤材料拉伸强度高，制袋时挂孔处无需添加支撑板，制袋工艺简单高效，生产成本低。
[0064]
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。