一种琥珀酸曲格列汀药物制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于医药制剂技术领域，具体地说，涉及一种琥珀酸曲格列汀药物制剂及其制备方法。


背景技术：

2.曲格列汀是一种每周服用一次的二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制dpp-4，控制血糖水平。dpp-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip))的失活，而这两种肠促胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制dpp-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。2014年3月7日武田制药基于在日本ⅱ型糖尿病患者中开展的数个ⅲ期临床试验的疗效和安全性数据，向日本卫生劳动福利部提交曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，2015年3月获得批准。
3.琥珀酸曲格列汀，化学名称为2-[[6-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2h)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈琥珀酸盐，其结构式为：
[0004][0005]
琥珀酸曲格列汀原料异常疏松(松密度0.118g/cm3)，流动性差(原料几乎不流动)，湿热条件下不稳定，如何获得质量稳定，适合工业化生产的琥珀酸曲格列汀药物制剂是急需解决的。
[0006]
现有技术中，us7994183b为了解决琥珀酸曲格列汀片的稳定性以及压片过程中可能出现的流动性，保护了一种琥珀酸曲格列汀片，其中微晶纤维素分为内加和外加，内加制粒部分微晶纤维素比例为5％～40％，外加部分微晶纤维素比例为2％～20％。该方法虽然可以解决颗粒流动性不好以及压片过程中出现的压片问题，但制粒颗粒和外加微晶纤维素由于流动性差异原因，在压片过程中易出现分层，导致药物含量均匀度差异，尤其是在大批量商业化生产过程中，该现象尤为明显。cn102548556a提供了一种片剂包含曲格列汀或其盐和助流剂，其中琥珀酸曲格列汀含量为35％～50％，助流剂为轻质二氧化硅即微粉硅胶，通过加入助流剂微粉硅胶防止制粒过程中的流动性差和制粒效果不佳。但琥珀酸曲格列汀和微粉硅胶存在相容性问题，当产品中加入微粉硅胶后，琥珀酸曲格列汀的杂质出现大幅度增长。
[0007]
因此，需要进一步研究琥珀酸曲格列汀药物制剂，得到一种质量稳定的琥珀酸曲
格列汀药物制剂。


技术实现要素：

[0008]
鉴于此，本发明提供一种琥珀酸曲格列汀药物制剂，旨在解决由于琥珀酸曲格列汀原料药流动性差及湿热条件不稳定的问题。本发明琥珀酸曲格列汀药物制剂质量稳定，制备工艺简单，无分层现象，得到产品质量符合标准要求，保证患者服用的安全有效，适合工业大规模生产。
[0009]
本发明提供一种琥珀酸曲格列汀药物制剂，该药物制剂具体包括琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，稀释剂，崩解剂和粘合剂；其中硅酸铝镁的粒径d0.9为7μm-18μm。
[0010]
琥珀酸曲格列汀在湿热条件下不稳定，为了避免水分引入和高温对琥珀酸曲格列汀的影响，琥珀酸曲格列汀药物制剂可采用干法制粒技术制备，然而，琥珀酸曲格列汀原料药异常松散，流动性差，干法制粒混合时容易导致物料分层，需要延长混合时间并反复制粒以确保原料与辅料充分混匀，制备工艺复杂，且无法保证质量。本发明处方中加入麦芽糖醇和硅酸铝镁，并且硅酸铝镁的粒径d0.9控制在7μm-18μm时，可以有效增加琥珀酸曲格列汀的流动性，使其在干法制粒过程中很好的与其他辅料混合，克服琥珀酸曲格列汀流动性差及湿热不稳定的性质，制备工艺简单易行，适合工业化大规模生产。
[0011]
上述琥珀酸曲格列汀药物制剂中，麦芽糖醇和硅酸铝镁的质量用量比为1-3:1。
[0012]
上述琥珀酸曲格列汀药物制剂中，稀释剂为山梨醇，磷酸氢钙，微晶纤维素，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉中的一种或几种。
[0013]
上述琥珀酸曲格列汀药物制剂中，崩解剂为羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
[0014]
上述琥珀酸曲格列汀药物制剂中，粘合剂为羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮中的一种或几种。
[0015]
上述琥珀酸曲格列汀药物制剂，各组分的用量以质量份数计为：琥珀酸曲格列汀为50-100份，麦芽糖醇为5-15份，硅酸铝镁为3-10份，稀释剂为30-70份，崩解剂4-10份，粘合剂4-10份；其中琥珀酸曲格列汀的用量以曲格列汀计算。
[0016]
上述琥珀酸曲格列汀药物制剂，还包括润滑剂。进一步的，所述润滑剂为滑石粉，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠中的一种或几种。
[0017]
本发明还提供一种上述琥珀酸曲格列汀药物制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0018]
(1)将琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，稀释剂，崩解剂和粘合剂混合均匀，制得混粉；
[0019]
(2)将步骤(1)中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；
[0020]
(3)将步骤(2)的药物颗粒压片。
[0021]
上述琥珀酸曲格列汀药物制剂的制备方法中，步骤(1)和\或步骤(3)还包括加入润滑剂的步骤。
[0022]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0023]
1.琥珀酸曲格列汀原料流动性差，在湿热条件下不稳定，本发明通过加入麦芽糖醇和硅酸铝镁，并且限定硅酸铝镁的粒径d0.9在7μm-18μm范围内，可以很好的解决琥珀酸
曲格列汀流动性差的问题，保证制剂制备过程中的工艺顺畅性，适合工业化生产。
[0024]
2.本发明琥珀酸曲格列汀药物制剂中，通过加入麦芽糖醇和硅酸铝镁，以及控制硅酸铝镁粒径d0.9在7μm-18μm时，配合稀释剂、崩解剂和粘合剂的使用，能解决琥珀酸曲格列汀湿热不稳定和流动性差的问题，使得到琥珀酸曲格列汀药物制剂同时实现质量稳定以及制备工艺顺畅的效果，保证产品质量。
具体实施方式
[0025]
实施例1
[0026][0027][0028]
硅酸铝镁d0.9＝10μm。
[0029]
制备方法：
[0030]
(1)将琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合均匀，制得混粉；
[0031]
(2)将步骤(1)中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；
[0032]
(3)将步骤(2)的药物颗粒压片。
[0033]
实施例2
[0034][0035]
硅酸铝镁d0.9＝8μm。
[0036]
制备方法：
[0037]
(1)将琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，甘露醇，磷酸氢钙，低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混粉；
[0038]
(2)将步骤(1)中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；
[0039]
(3)将步骤(2)的药物颗粒压片。
[0040]
实施例3
[0041][0042][0043]
硅酸铝镁d0.9＝12μm。
[0044]
制备方法：
[0045]
(1)将琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，乳糖，羧甲基淀粉钠和羟丙基甲基纤
维素混合均匀，制得混粉；
[0046]
(2)将步骤(1)中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；
[0047]
(3)将步骤(2)的药物颗粒压片。
[0048]
实施例4
[0049][0050]
硅酸铝镁d0.9＝18μm。
[0051]
制备方法：
[0052]
(1)将琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，微晶纤维素，山梨醇，交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素混合均匀，制得混粉；
[0053]
(2)将步骤(1)中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；
[0054]
(3)将步骤(2)的药物颗粒压片。
[0055]
实施例5
[0056][0057]
硅酸铝镁d0.9＝7μm。
[0058]
制备方法：
[0059]
(1)将琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，预胶化淀粉，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合均匀，制得混粉；
[0060]
(2)将步骤(1)中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；
[0061]
(3)将步骤(2)的药物颗粒压片。
[0062]
实施例6
[0063]
[0064][0065]
硅酸铝镁d0.9＝8μm。
[0066]
制备方法：
[0067]
(1)将琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮和硬脂富马酸钠混合均匀，制得混粉；
[0068]
(2)将步骤(1)中的混粉进行干法制粒，得药物颗粒；
[0069]
(3)将步骤(2)的药物颗粒与滑石粉混合均匀，压片。
[0070]
对比例
[0071][0072][0073]
制备方法同实施例1。
[0074]
工艺顺畅性考察
[0075]
对实施例1-6和对比例1-6的制备过程中是否有分层现象，琥珀酸曲格列汀与辅料混匀的混粉休止角进行考察。具体如下：
[0076][0077]
对上述实施例1-6和对比例1-6的制备过程进行考察得出，本发明实施例中加入麦芽糖醇和硅酸铝镁后制备过程顺畅，没有出现分层现象，物料混粉具有较好的休止角，适合工业化大规模生产。而对比例1-4的处方中不同时含有麦芽糖醇和硅酸铝镁，以及对比例5-6中硅酸铝镁的粒径d0.9不在7μm-18μm时，制备过程中有分层现象，所得混粉的休止角超过40
°
，不满足生产需求。
[0078]
稳定性考察
[0079]
将实施例1-6制得的样品，置于相对湿度(rh)为65％
±
5％、温度为30℃
±
2℃培养箱中连续放置18个月，分别于0月、6月、18月进行总杂质(％)的测定，实验结果如下：
[0080][0081]
由上述实验结果可知，本发明加入麦芽糖醇和硅酸铝镁，控制硅酸铝镁粒径d0.9在7μm-18μm，并与稀释剂、崩解剂、粘合剂的配合得到的琥珀酸曲格列汀药物制剂具有良好的稳定性，保证患者的用药安全。