莱博雷生的原料药及含有其的医药组合物的制作方法

1.本发明涉及一种莱博雷生(lemborexant)的原料药及含有其的医药组合物。


背景技术：

2.食欲素受体是大脑内占主要地位的g蛋白偶联型受体。它们的内源性配体食欲素-a和食欲素-b由存在于下丘脑的神经元表达。食欲素-a是33个氨基酸的肽，食欲素-b由28个氨基酸组成(非专利文献1)。食欲素受体存在2种亚型：ox1及ox2；ox1优先与食欲素-a结合，ox2与食欲素-a及食欲素-b两者结合。食欲素会刺激大鼠进食，这启示了食欲素信号传递能够参与用于调节摄食行为的中心反馈机制(非专利文献1)。还观察到食欲素会控制觉醒-睡眠状态(非专利文献2)。食欲素还能参与和类鸦片及尼古丁依赖症(非专利文献3及4)以及酒精依赖症(非专利文献5)相关的大脑变化。进而，食欲素参与一部分应激反应(非专利文献6)。
3.已知(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-n-(5-氟吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(也称为“莱博雷生”)等化合物是强力的食欲素受体拮抗剂，它们对医治失眠症等睡眠障碍以及其他治疗用途有用(专利文献1及2)。针对含有1mg～25mg莱博雷生的片剂的溶出试验，报告了其结果(专利文献3)。[化1]背景技术文献专利文献
[0004]
专利文献1：国际公开第2012/039371号专利文献2：国际公开第2013/123240号专利文献3：国际公开第2016/063995号非专利文献
[0005]
非专利文献1：sakurai t.等人，cell[细胞]，1998年，92卷，573～585页非专利文献2：chemelli r.m.等人，cell[细胞]，1999年，98卷，437～451页非专利文献3：s.l.borgland等人，neuron[神经元]，2006年，49卷，598～601页非专利文献4：c.j.winrow等人，neuropharmacology[神经药理学]，2010年，58卷，185～194页非专利文献5：j.r.shoblock等人，psychopharmacology[精神药理学]，2011年，
215卷，191～203页非专利文献6：t.ida等人，biochem.biophys.res.commun.[生物化学与生物物理研究通讯]，2000年，270卷，318～323页


技术实现要素：

发明要解决的问题
[0006]
医药组合物理想为其物理化学性质良好。本发明的目的在于提供一种显示良好的溶出分布的含有莱博雷生的医药组合物。解决问题的技术手段
[0007]
本发明者等人为了解决上述问题，反复努力进行研究，结果发现，通过使用具有规定的90％累积直径(d90)的莱博雷生的粉粒体作为原料药，含有莱博雷生的医药组合物显示出良好的溶出分布。
[0008]
即，本发明涉及以下[1]至[15]。[1]一种莱博雷生的原料药，其是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。[2]一种医药组合物，其含有莱博雷生及药剂学上可接受的添加剂，所述医药组合物是使用莱博雷生的原料药来制造的，所述莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。[3]根据[2]所述的医药组合物，其在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(日本药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。[4]根据[2]所述的医药组合物，其在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(水、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。[5]根据[2]所述的医药组合物，其在桨法中，使用桨装置(转速：100rpm)，在试验液(日本药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。[6]根据[2]所述的医药组合物，其在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(0.1mol/l盐酸、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示80％以上。[7]根据[2]至[6]中任一项所述的医药组合物，其中医药组合物是片剂。[8]根据[2]至[7]中任一项所述的医药组合物，其含有2.5mg～10mg莱博雷生。[9]根据[8]所述的医药组合物，其含有10mg莱博雷生。[10]根据[8]所述的医药组合物，其含有5mg莱博雷生。[11]根据[8]所述的医药组合物，其含有2.5mg莱博雷生。[12]一种医药组合物，其含有莱博雷生及药剂学上可接受的添加剂，且在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(0.1mol/l盐酸、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示80％以上，且在另一试验液(日本药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。
[13]根据[12]所述的医药组合物，其中莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。[14]根据[12]所述的医药组合物，其是使用莱博雷生的原料药来制造的，所述莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。[15]一种医药组合物的制造方法，所述医药组合物含有莱博雷生及药剂学上可接受的添加剂，所述方法包括将莱博雷生的原料药与药剂学上可接受的添加剂进行混合的步骤，所述莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。发明的效果
[0009]
本发明能够提供一种含有莱博雷生的医药组合物，其通过使用90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体作为莱博雷生的原料药，显示出良好的溶出分布。
附图说明
[0010]
图1(a)及(b)分别表示表6及表7所示的莱博雷生2.5mg及10mg片剂在0.1mol/l的盐酸中的溶出试验的结果。图2(a)及(b)分别表示表8及表9所示的莱博雷生2.5mg片剂在试验液中的溶出试验的结果。图3(a)及(b)分别表示表10及表12所示的莱博雷生2.5mg片剂在试验液中的溶出试验的结果。图4表示表11所示的莱博雷生2.5mg片剂在水中的溶出试验的结果。图5(a)及(b)分别表示表13及表14所示的莱博雷生10mg片剂在试验液中的溶出试验的结果。图6(a)及(b)分别表示表15及表17所示的莱博雷生10mg片剂在试验液中的溶出试验的结果。图7表示表16所示的莱博雷生10mg片剂在水中的溶出试验的结果。图8(a)、(b)及(c)分别表示表21、表22及表23所示的莱博雷生2.5mg、10mg及5mg片剂在试验液中的溶出试验的结果。
具体实施方式
[0011]
以下，说明本说明书中记载的记号、术语等的含义，对本说明书进行详细说明。
[0012]
本发明的某一实施方式中，莱博雷生是游离碱。
[0013]
莱博雷生可依照例如国际公开第2012/039371号、国际公开第2013/123240号所记载的方法等已知方法来制造。
[0014]
莱博雷生的原料药的粒径(particle size)在某些试验液中影响溶出分布，因此在粒子的累积分布(体积分布)中，优选为90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。
[0015]
本发明的某一实施方式中，莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。
[0016]
依照所期望的方法制造的莱博雷生的原料药有时是90％累积直径(d90)大于64μm的粉粒体，因此可通过已知方法将莱博雷生的原料药粉碎。粉碎没有特别限定，例如可使用板式粉碎机(plate beater)(100upz、160upz)、针
磨机(100upz、160upz)等进行。
[0017]
本发明的某一实施方式中，通过对依照所期望的方法制造的莱博雷生的原料药进行粉碎，如表1所示，莱博雷生的原料药能够成为90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。
[0018]
[表1]批次粒径(d90(μm))147218348432539623740835934平均35.1标准偏差10.0平均 置信区间上限a65a置信区间上限＝批量分析数据的标准偏差的3倍
[0019]
莱博雷生的原料药的粉粒体粒径能够通过激光衍射散射法进行测定。粒径的测定可在以下条件下进行。使莱博雷生的原料药约30mg分散于分散溶剂0.1％聚山梨醇酯20水溶液50ml中，制成试样悬浮液。将试样悬浮液投入到衍射装置中，添加适量的分散溶剂。测定试样悬浮液的粒径分布，并以累积直径分布的形式记录试样的粒径值。衍射装置的粒度分布测定条件可设为如下条件。流速：50％测定次数：3次测定时间：30秒形状：非球形穿透性：穿透粒子折射率：1.81溶剂折射率：1.33
[0020]
本发明的某一实施方式中，医药组合物含有莱博雷生及1种以上的药剂学上可接受的添加剂，该莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体。通过将药剂学上可接受的添加剂与作为90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体的莱博雷生的原料药混合，能够制造医药组合物。本发明的医药组合物例如可依照日本药典第十六修订版的制剂总则所记载的方法等已知方法来制造。
[0021]
本发明的某一实施方式中，添加剂包括赋形剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、甜味剂、香料、稳定剂、流化剂等，但并不限定于这些。
[0022]
本发明的某一实施方式中，医药组合物是固体制剂，在某一实施方式中，医药组合
物是口服固体制剂。
[0023]
本发明的某一实施方式中，医药组合物是片剂。
[0024]
本发明的某一实施方式中，医药组合物含有2.5mg～10mg莱博雷生。医药组合物中的莱博雷生的含量可设为2.5mg、5mg或10mg。
[0025]
本说明书中，溶出试验可依照日本药典、美国药典、欧州药典所记载的桨法(例如日本药典第十六修订版的6.10溶出试验法中规定的桨法)，在以下条件下进行试验。装置：桨装置试验液的量：900ml试验液的温度：37℃
±
0.5℃试验液：0.1mol/l的盐酸、日本药典第十六修订版的溶出试验第1液(ph值1.2)、稀释后的mcilvaine缓冲液(ph值5.0)、日本药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)或水桨转速：50rpm或100rpm溶出试验第1液是指将氯化钠2.0g溶于盐酸7.0ml及水中成为1000ml的溶液。溶出试验第2液是指在ph值6.8的磷酸缓冲液1体积中添加水1体积而获得的溶液。
[0026]
本发明的某一实施方式中，医药组合物含有莱博雷生及1种以上的药剂学上可接受的添加剂，该医药组合物是使用莱博雷生的原料药来制造的，该莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体，该医药组合物在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(日本药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。
[0027]
本发明的某一实施方式中，医药组合物含有莱博雷生及1种以上的药剂学上可接受的添加剂，该医药组合物是使用莱博雷生的原料药来制造的，该莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体，该医药组合物在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(水、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。
[0028]
本发明的某一实施方式中，医药组合物含有莱博雷生及1种以上的药剂学上可接受的添加剂，该医药组合物是使用莱博雷生的原料药来制造的，该莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体，该医药组合物在桨法中，使用桨装置(转速：100rpm)，在试验液(日本药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)、900ml、37℃
±
0.5℃)(日本药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。
[0029]
本发明的某一实施方式中，医药组合物含有莱博雷生及1种以上的药剂学上可接受的添加剂，该医药组合物是使用莱博雷生的原料药来制造的，该莱博雷生的原料药是90％累积直径(d90)为64μm以下的粉粒体，该医药组合物在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(0.1mol/l盐酸、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示80％以上。
[0030]
本发明的某一实施方式中，医药组合物含有莱博雷生及1种以上的药剂学上可接受的添加剂，在桨法中，使用桨装置(转速：50rpm)，在试验液(0.1mol/l盐酸、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示80％以上，且在试验液(日本
药典第十六修订版的溶出试验第2液(ph值6.8)、900ml、37℃
±
0.5℃)中，莱博雷生的溶出率在溶出试验开始后15分钟内显示50％以上。
[0031]
本发明的某一实施方式中，医药组合物可根据其剂型相应地对患者施用。
[0032]
本发明的某一实施方式中，莱博雷生的施用量根据症状程度、年龄、性别、体重、施用形态/盐的种类、疾病的具体种类等而不同，通常成人每天口服施用2.5mg～10mg，或从2.5mg、5mg或10mg中选择。实施方式
[0033]
以下，通过实施方式对本发明进行详细说明。但是，本发明并不限定于这些实施方式。另外，以下使用的缩写是本领域技术人员周知的惯用缩写，一些缩写如下所示。
[0034]
质子核磁共振(1h-nmr)谱的化学位移是以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)进行记录，偶合常数是以赫兹(hz)进行记录。关于谱型，s是指单峰，d是指双峰，br是指宽峰，m是指多重峰。
[0035]1h-nmr谱及
13
c-nmr谱是使用varian400或500mhz分光计、或日本电子股份有限公司制造的jnm-al400型核磁共振装置(400mhz)进行测定。
[0036]
以下实施方式中，“室温”通常表示约10℃至约35℃。若无特别说明，则％表示重量百分比。
[0037]
本发明的莱博雷生是利用以下记载的方法来制造。式a的化合物例如可利用国际公开第2012/039371号或国际公开第2013/123240号所记载的制造方法来制造。
[0038]
(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-n-(5-氟吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(莱博雷生)的制造[化2]将(1r,2s)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙基甲酸(62.4kg，197mol，1.00当量)、5-氟吡啶-2-胺(24.3kg，217mol，1.10当量)、乙酸乙酯(499l)、n,n-二异丙基乙基胺(53.5kg，414mol，2.10当量)、1-丙基膦酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(188kg，296mol，1.50当量)的混合物在70℃的外部温度下进行加热，通过hplc(high performance liquid chromatography，高效液相色谱法)分析确认反应结束。待反应液冷却后，添加纯化水312l并进行搅拌后，静置。排出水层后，于有机层中添加碳酸钠水溶液(碳酸钠68.9kg及纯化水312l)并进行搅拌后，静置。排出水层后，于有机层中添加纯化水(187l)并进行搅拌后，静置。排出水层，于有机层中添加纯化水(187l)并进行搅拌后，静置。排出水层，对有机层进行过滤。用乙酸乙酯对澄清过滤线进行冲洗后，在减压下蒸馏去除一部分溶剂。对浓缩残渣(包含莱博雷生75.3kg)添加乙酸乙酯，使总体积为256l，将由此制备的混合物在以60℃的外部温度搅拌下加热溶解后，添加正庚烷(12.8kg)，冷却至45℃以下。
添加乙酸乙酯(31l)，冷却至35℃以下后，添加正庚烷(670kg)。然后，将悬浮液冷却至10℃以下，过滤并取出混合物中的固体，用乙酸乙酯及正庚烷的混合液洗净。在60℃以下的外部温度下对所获得的固体进行减压干燥，以产率87％获得莱博雷生(70kg)。
[0039]
用来确认上述反应的hplc条件：试剂及流动相：
■
纯化水
■
乙腈(关东化学目录编号01031-2b高效液相色谱仪用，或等效品)
■
三氟乙酸(和光纯药工业目录编号208-02741试剂特级，或等效品)
■
流动相a液：水/三氟乙酸混合液(1000/1，v/v)
■
流动相b液：乙腈/三氟乙酸混合液(1000/1，v/v)
■
溶解液：水/乙腈/三氟乙酸混合液(500/500/1，v/v/v)
■
hplc装置针冲洗液：水/乙腈混合液(100/900，v/v)
■
溶解液：水/乙腈混合液(1/1，v/v)
■
(1r,2s)-2-{[(2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基]甲基}-2-(3-氟苯基)环丙基甲酸)标准品hplc条件检测器：shimadzu spd-20a紫外吸光光度计(测定波长：283nm)或等效物色谱柱：在内径4.6mm、长度15cm的不锈钢管中填充了3.5μm的液相色谱仪用十八烷基硅烷基化硅胶的色谱柱例如：sunfire c18(waters)(相当于usp packing l1)色谱柱温度：40℃左右的一定温度流动相：a液：水/三氟乙酸混合液(1000/1，v/v)b液：乙腈/三氟乙酸混合液(1000/1，v/v)流量：约1.0ml/min的一定流量梯度条件：注入量：5μl样品架温度：10℃左右的一定温度
针冲洗液：水/乙腈混合液(10/90，v/v)面积测定对象范围：～34分钟
[0040]
nmr数据(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-n-(5-氟吡啶-2-基)环丙基甲酰胺：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.19(s,1h),8.31(d,j＝3.0hz,1h),8.12(s,1h),7.94-7.85(m,1h),7.62(tt,j＝8.7,3.1hz,1h),7.44(dd,j＝10.6,1.5hz,1h),7.41-7.40(m,1h),7.39(s,1h),7.14-7.06(m,1h),4.67(d,j＝10.2hz,1h),4.29(t,j＝9.9hz,1h),2.63(t,j＝7.0hz,1h),2.38(s,3h),2.03(s,3h),1.76-1.64(m,1h),1.49(dd,j＝8.0,4.8hz,1h)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d6)δ168.68,161.98(d,jcf＝242.3hz),158.46,155.15,155.38(d,jcf＝247.9hz),148.90,148.51,145.00(d,jcf＝7.7hz),139.37,135.15(d,jcf＝24.9hz),130.06(d,jcf＝8.4hz),125.05(d,jcf＝19.5hz),124.70(d,jcf＝2.6hz),115.71(d,jcf＝21.7hz),114.20(d,jcf＝4.1hz),113.70(d,jcf＝20.9hz),70.80,34.09(d,jcf＝1.9hz),26.90,24.38,18.37,17.78。
[0041]
实施方式1：具有各种粒径的莱博雷生的原料药的制备使用莱博雷生的原料药的未粉碎品，改变160upz(板式粉碎机、针磨机)转速，由此制备具有不同粒度的多个莱博雷生的原料药。预先在容器中称量莱博雷生的原料药的未粉碎原料药1kg，一边用秒表计时一边投入到粉碎机(160upz板式粉碎机、网眼1mm筛网)中。投入是用铲子手动来投入。在转速4000、5600、8000、9500rpm、进料速率(feed rate)10kg/h的条件下实施(批次s1、s2、s3、s4、s6)。但是，批次s6是在转速5600rpm、进料速率60kg/h的条件下进行1次粉碎后(批次s5)，用160upz针磨机以5600rpm进行粉碎后，继续以10000rpm进行粉碎而制备的。将各粉碎条件及所获得的粉碎后的90％累积直径(d90)汇总于表2。90％累积直径(d90)的测定是使用粒度分布计(microtrac mt3300exii)进行。使莱博雷生的原料药约30mg分散于分散溶剂0.1％聚山梨醇酯20水溶液50ml中，制成试样悬浮液。将试样悬浮液投入到粒度分布计中，添加适量的分散溶剂。测定试样悬浮液的粒径分布，以累积直径分布的形式记录试样的粒径值。粒度分布计的测定条件如下所述。流速：50％测定次数：3次测定时间：30秒形状：非球形穿透性：穿透粒子折射率：1.81溶剂折射率：1.33
[0042]
[表2]
[0043]
实施方式2：莱博雷生2.5mg及10mg片剂的制造使用实施方式1中获得的各批次(s1、s2、s3、s4、s6)，制造莱博雷生2.5mg及10mg片剂。将所制造的片剂的构成成分及组成示于表3。
[0044]
[表3]莱博雷生2.5mg及10mg片剂的构成成分、组成及每批的量
[0045]
莱博雷生2.5mg及10mg片剂是通过混合、造粒、干燥、整粒、混合及压片步骤来制造的。将莱博雷生的原料药、乳糖水合物及低取代度羟丙基纤维素投入到搅拌造粒机中，混合5分钟。于装有所获得的混合物的搅拌造粒机中，投入使羟丙基纤维素溶于纯化水而成的液体，造粒3分钟。所获得的湿性颗粒通过流动层干燥机(给气温度70℃)进行干燥，直至排气温度高于38℃。所获得的干燥颗粒使用整粒机以筛网直径1.0mm进行整粒。低取代度羟丙基纤维素及硬脂酸镁根据颗粒的产率来称量。将干燥颗粒、低取代度羟丙基纤维素及硬脂酸镁投入到滚筒型混合机中，混合16分钟。使用压片机在压片压力1150kgf下对所获得的混合物进行压片，获得片剂。
[0046]
实施方式3：溶出试验(1)装置及材料用于溶出试验的装置及材料列于表4。
[0047]
[表4]装置及材料
[0048]
(2)溶出试验条件实施的溶出试验条件示于表5。各试验是用由实施方式2所记载的方法所制造的6或12个片剂来实施。
[0049]
[表5]溶出试验条件
[0050]
(3)分析程序溶出试验是依照日本药典第十六修订版中列出的桨装置来实施。片剂是使用
900ml的0.1mol/l的盐酸、溶出试验第1液(ph值1.2)、稀释后的mcilvaine缓冲液、溶出试验第2液(ph值6.8)或水作为试验液，以50rpm或100rpm的桨转速进行试验。使一定分量的试验液在规定的时间点通过过滤器并取出。标准溶液制备成具有与样品溶液的通常浓度对应的莱博雷生浓度。通过hplc或紫外可见吸光度测定法来确定所释出的莱博雷生的量。hplc条件及紫外可见吸光度测定法的条件如下所示。＜hplc条件＞检测器：紫外吸光光度计(测定波长：283nm)色谱柱：内径4.6mm、长度7.5cm(ymc-triartc18(ymc))填充剂：3μm的液相色谱仪用十八烷基硅烷基化硅胶色谱柱温度：40℃流动相：水/乙腈/70％过氯酸(550：450：1、v/v/v)流量：1.2ml/min注入量：50μl样品架温度：25℃分析时间：5分钟＜紫外可见吸光度测定法的条件(仅针对0.1mol/l盐酸用本方法测定＞测定波长：233nm及400nm对照：试验液
[0051]
(4)结果试验用6或12个片剂实施，显示它们的平均值。将使用0.1mol/l的盐酸作为试验液时的莱博雷生2.5mg及10mg片剂的溶出试验的结果示于表6及表7以及图1。不管莱博雷生的原料药的粒径及含量如何，所有片剂均在0.1mol/l的盐酸中在15分钟内完全溶出。
[0052]
[表6]莱博雷生2.5mg片剂在0.1mol/l的盐酸(转速50rpm)中的溶出分布
[0053]
[表7]莱博雷生10mg片剂在0.1mol/l的盐酸(转速50rpm)中的溶出分布
[0054]
将莱博雷生2.5mg片剂在不同试验液中的溶出试验的结果示于表8～12及图2～图4。另外，将莱博雷生10mg片剂在不同试验液中的溶出试验的结果示于表13～17及图5～图7。此外，以下表中的“n/t”表示未测定(not tested)。莱博雷生的原料药的粒径(d90)为64μm以下的片剂关于莱博雷生2.5mg及10mg片剂，均在所有试验液中显示出良好的溶出分布。另一方面，确认到莱博雷生的原料药的粒径(d90)为79μm及98μm的片剂关于莱博雷生2.5mg及10mg片剂，均在稀释后的mcilvaine缓冲液、溶出试验第2液(ph值6.8)及水中的溶出率(％)降低。因此，表明通过使莱博雷生的原料药的粒径(d90)为64μm以下，能够显示良好的溶出分布，提供均质的医药组合物。另外，实施方式3的溶出试验如美国药典(usp42)的＜711＞dissolution一项中所记载，是日本药典、美国药典及欧州药典中统一的试验方法。基于该试验方法，确认2.5mg片剂及10mg片剂显示良好的溶出分布。2.5mg片剂与10mg片剂是用乳糖水合物置换1片中的原料药量的差量的配方，因此期待根据括号法，2.5mg～10mg片剂、例如5mg片剂也会同样地显示良好的溶出分布。
[0055]
[表8]莱博雷生2.5mg片剂在ph值1.2(溶出试验第1液(日本药典))(转速50rpm)中的溶出分布
[0056]
[表9]莱博雷生2.5mg片剂在ph值5.0(稀释后的mcilvaine缓冲液)(转速50rpm)中的溶
出分布
[0057]
[表10]莱博雷生2.5mg片剂在ph值6.8(溶出试验第2液(日本药典))(转速50rpm)中的溶出分布
[0058]
[表11]莱博雷生2.5mg片剂在水(转速50rpm)中的溶出分布
[0059]
[表12]莱博雷生2.5mg片剂在ph值6.8(溶出试验第2液(日本药典))(转速100rpm)中的溶出分布
[0060]
[表13]莱博雷生10mg片剂在ph值1.2(溶出试验第1液(日本药典))(转速50rpm)中的溶出分布
[0061]
[表14]莱博雷生10mg片剂在ph值5.0(稀释后的mcilvaine缓冲液)(转速50rpm)中的溶出分布
[0062]
[表15]莱博雷生10mg片剂在ph值6.8(溶出试验第2液(日本药典))(转速50rpm)中的溶出分布
[0063]
[表16]莱博雷生10mg片剂在水(转速50rpm)中的溶出分布
[0064]
[表17]莱博雷生10mg片剂在ph值6.8(溶出试验第2液(日本药典))(转速100rpm)中的溶出分布
[0065]
实施方式4：莱博雷生2.5mg、5mg及10mg片剂的制造将所制造的片剂的构成成分及组成示于表18。
[0066]
[表18]莱博雷生2.5mg、5mg及10mg片剂的构成成分、组成及每批的量
[0067]
莱博雷生2.5mg、5mg及10mg片剂是通过混合、造粒、干燥、整粒、混合及压片步骤来制造。将莱博雷生的原料药(32μm(d90))、乳糖水合物及低取代度羟丙基纤维素投入到搅拌造粒机中，混合5分钟。在装有所获得的混合物的搅拌造粒机中投入使羟丙基纤维素溶于纯化水而成的溶液，进行3分钟造粒。所获得的湿性颗粒通过流动层干燥机(供气温度70℃)进行干燥，直至排气温度高于40℃。所获得的干燥颗粒使用整粒机以筛网直径0.8mm进行整粒。低取代度羟丙基纤维素及硬脂酸镁根据颗粒的产率来称量。将干燥颗粒、低取代度羟丙基纤维素及硬脂酸镁投入到滚筒型混合机中，混合14分钟。利用压片机在压片压力700kgf、1150kgf及1600kgf下对所获得的混合物进行压片，获得片剂。
[0068]
实施方式5：溶出试验(1)装置及材料用于溶出试验的装置及材料列于表19。
[0069]
[表19]
[0070]
(2)溶出试验条件所实施的溶出试验条件示于表20。各试验是用由实施方式4所记载的方法制造的6个片剂来实施。
[0071]
[表20]溶出试验条件装置转速试验液液量温度装置2(桨)50rpm0.1mol/l盐酸900ml37℃
±
0.5℃
[0072]
(3)分析程序溶出试验是依照日本药典第十六修订版中列出的桨装置来实施。片剂是使用900ml的0.1mol/l的盐酸作为试验液，以50rpm的桨转速进行试验。使一定分量的试验液在规定的时间点通过过滤器并取出。标准溶液制备成具有与样品溶液的通常浓度对应的莱博雷生浓度。通过紫外可见吸光度测定法来确定所释出的莱博雷生的量。紫外可见吸光度测定法的条件如下所示。＜紫外可见吸光度测定法的条件＞测定波长：233nm及400nm对照：试验液
[0073]
(4)结果试验用6个片剂来实施，显示它们的平均值。关于使用0.1mol/l的盐酸作为试验液时在不同的压片压力下制造的莱博雷生的2.5mg、10mg及5mg片剂，将溶出试验的结果示于表21～表23以及图8。
[0074]
[表21]在各压片压力下制造的莱博雷生2.5mg片剂在0.1mol/l的盐酸(转速50rpm)中的溶出分布
[0075]
[表22]在各压片压力下制造的莱博雷生10mg片剂在0.1mol/l的盐酸(转速50rpm)中的溶出分布
[0076]
[表23]在各压片压力下制造的莱博雷生5mg片剂在0.1mol/l的盐酸(转速50rpm)中的溶出分布
[0077]
在2.5mg片剂、5mg片剂及10mg片剂使用0.1mol/l的盐酸的溶出试验中，确认压片压力在700kgf至1600kgf的范围内时，对溶出性没有影响。