一种椎间融合器的制备方法与流程

1.本发明涉及椎间融合器技术领域，特别涉及一种椎间融合器的制备方法。


背景技术：

2.随着人口老龄化的加剧，以颈肩痛及腰腿痛为主要症状的脊柱退行性疾病严重影响人们的工作和生活，在椎体间进行椎体融合术是目前治疗脊柱退行性疾病的主要方法之一。
3.相关技术中，目前椎间融合器大体都是金属类或者非金属类，为了提高骨融合效果，目前椎间融合器多为在在椎间融合器内置留较大的孔用于填充自体骨，为了保证融合效果，填充的自体骨需要接触上下椎体骨面，因此椎间融合器的置留的孔并未封闭。在植入椎间融合器时，需要敲打椎间融合器以使其植入椎体，但是，敲打时填充的碎骨会从置留孔中抖出，从而使得自留孔的自体骨缺少影响术后患者的正常恢复。同时该类的椎间融合器需要自体骨的填充，对患者来说造成二次伤害。
4.因此，针对以上不足，急需一种椎间融合器的制备方法。


技术实现要素：

5.本发明实施例提供了一种椎间融合器的制备方法，能够得到一种具备优异融合效果和优异机械强度的椎间融合器。
6.本发明实施例提供了一种椎间融合器的制备方法，包括：
7.制备框架结构；其中，所述框架结构包括多个支撑层和多个支撑柱，不同所述支撑层沿其厚度方向互相平行且相邻两个所述支撑层之间存在间隔，所述支撑柱垂直于所述支撑层，每个所述支撑柱均与多个所述支撑层固定，所述支撑层沿其厚度方向设置有多个贯穿孔；
8.将高聚物溶液和矿化胶原混合，得到混合物溶液；其中，所述高聚物具有生物相容性,所述矿化胶原具有骨诱导性能；
9.将所述混合物溶液倒入内部置入所述框架结构的模具中，以将所述混合溶液填充于所述贯穿孔和所述间隔中；
10.对所述模具进行冻干处理，脱模后得到椎间融合器。
11.在一种可能的设计中，所述制备框架结构包括：
12.利用3d打印技术制备所述框架结构。
13.在一种可能的设计中，在所述混合溶液将所述贯穿孔和所述间隔填充之后和在所述对所述模具进行冻干处理之前，还包括：
14.对所述模具依次进行震荡处理和超声波处理。
15.在一种可能的设计中，所述混合物溶液的浓度为0.05～0.2g/ml，所述高聚物溶液的溶质包括聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种，所述高聚物的溶剂包括1,4-二氧六环、氯仿、丙酮、二甲基亚砜中的至少一种；
16.所述矿化胶原和所述溶质的质量比为(2～4):1。
17.在一种可能的设计中，所述冻干处理包括预冻、升华和真空干燥；
18.所述预冻为在常压、-40～-20℃下预冻4-6h；
19.所述升华为在真空、-10～0℃下升华24-32h；
20.所述真空干燥为在0～50℃下真空干燥10-20h。
21.在一种可能的设计中，所述支撑层包括多个板体，所述板体的厚度方向和所述支撑层的厚度方向互相垂直，所述板体互相交错形成所述贯穿孔。
22.在一种可能的设计中，所述支撑层沿其厚度方向的投影为互相交错的线段，所述线段交错后形成交点，所述支撑柱沿所述支撑层的厚度方向的投影落入所述交点中。
23.在一种可能的设计中，所述支撑柱的直径与所述板体的厚度相同。
24.在一种可能的设计中，所述贯穿孔的横截面为正方形。
25.在一种可能的设计中，所述板体的宽度和厚度比为(3～4)：1，所述板体的宽度和所述正方形的边长比为(2～3)：1，所述间隔与所述板体的宽度比为(0.8～1.2)：1。
26.在一种可能的设计中，所述框架结构的外侧设置有防滑脱锥。
27.本发明与现有技术相比至少具有如下有益效果：
28.在本实施例中，制备框架结构；其中，框架结构包括多个支撑层和多个支撑柱，不同支撑层沿其厚度方向互相平行且相邻两个支撑层之间存在间隔，支撑柱垂直于支撑层，每个支撑柱均与多个支撑层固定，支撑层沿其厚度方向设置有多个贯穿孔；如此设置，支撑层通过支撑柱互相连接形成了包括贯穿孔和层间间隔的框架结构，框架结构本身具备优异的机械强度，此外，支撑层为层状，如此设置，在椎间融合器植入椎体后能够保证其受到压力时，不会在水平方向发生明显的偏移；支撑层利用支撑柱连接固定，既能在竖直方向提供机械强度，又能将支撑层在保持间隔的条件下连接固定，还能在受力时产生一定程度的弯曲，以满足配合脊椎弯曲的使用需求，需要说明的是，上述弯曲是在整个椎间融合器水平方向基本无偏移的情况下发生的，偏移竖直方向的力会使支撑柱弯曲的程度不同，具体地，椎间融合器一端微微压缩，该处的支撑柱弯曲程度较大，椎间融合器另一端基本无压缩，支撑柱无弯曲或弯曲程度较小，并且，上述弯曲为弹性形变，受到的压力减小时，支撑柱恢复竖直方向。
29.将高聚物溶液和矿化胶原混合，得到混合物溶液；其中，高聚物具有生物相容性；由具有生物相容性的高聚物和矿化胶原制备的混合溶液能够代替自体骨与椎体融合，其中，高聚物具有优异的柔韧性和生物相容性，能够提供优异的机械强度，矿化胶原的性能在微结构和成分两方面都与天然骨相似，有良好的生物相容性和骨诱导修复能力。矿化胶原具有可降解性，成骨细胞以及营养物质可以随着矿化胶原的降解进入贯穿孔中，促进了椎间融合的作用。
30.将混合物溶液倒入内部置入框架结构的模具中，以将混合溶液填充于贯穿孔和间隔中；如此设置，具备流动性的混合溶液能够充分填充于贯穿孔和间隔中。
31.对模具进行冻干处理，脱模后得到椎间融合器；如此设置，充分填充于贯穿孔和间隙的混合溶液在冻干处理后形成固体，冻干处理使得到的固体与框架结构紧密的粘合固定在一起，此外，冻干处理还使形成的固体内部形成微孔结构，微孔结构有利于新生骨组织的生长与迁移。
附图说明
32.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
33.图1是本发明实施例提供的一种椎间融合器的制备方法的流程图；
34.图2是本发明实施例提供的另一种椎间融合器的制备方法的流程图；
35.图3是本发明实施例提供的一种椎间融合器的结构示意图；
36.图4是本发明实施例提供的一种框架结构的结构示意图；
37.图5是本发明实施例提供的另一种框架结构的结构示意图；
38.图6是本发明实施例提供的一种支撑层的结构示意图。
39.图中：
40.1-框架结构；
41.11-支撑层；
42.111-板体；
43.112-贯穿孔；
44.12-支撑柱；
45.13-防滑脱锥；
46.2-固体；
47.h1-支撑层的厚度；
48.h2-板体的厚度。
具体实施方式
49.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
50.在本发明实施例的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“第一”、“第二”仅用于描述的目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；除非另有规定或说明，术语“多个”是指两个或两个以上；术语“连接”、“固定”等均应做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接，或电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
51.本说明书的描述中，需要理解的是，本发明实施例所描述的“上”、“下”等方位词是以附图所示的角度来进行描述的，不应理解为对本发明实施例的限定。此外，在上下文中，还需要理解的是，当提到一个元件连接在另一个元件“上”或者“下”时，其不仅能够直接连接在另一个元件“上”或者“下”，也可以通过中间元件间接连接在另一个元件“上”或者“下”。
52.如图1所示，本发明实施例提供了一种椎间融合器的制备方法，包括：
53.步骤100、制备框架结构1；其中，如图5所示，框架结构1包括多个支撑层11和多个支撑柱12，不同支撑层11沿其厚度方向互相平行且相邻两个支撑层11之间存在间隔，支撑柱12垂直于支撑层11，每个支撑柱12均与多个支撑层11固定，支撑层11沿其厚度方向设置有多个贯穿孔112；
54.步骤102、将高聚物溶液和矿化胶原混合，得到混合物溶液；其中，高聚物具有生物相容性,所述矿化胶原具有骨诱导性能；
55.步骤104、将混合物溶液倒入内部置入框架结构1的模具中，以将混合溶液填充于贯穿孔112和间隔中；
56.步骤106、对模具进行冻干处理，脱模后得到如图3所示的椎间融合器。
57.在本实施例中，制备框架结构1；其中，框架结构1包括多个支撑层11和多个支撑柱12，不同支撑层11沿其厚度方向互相平行且相邻两个支撑层11之间存在间隔，支撑柱12垂直于支撑层11，每个支撑柱12均与多个支撑层11固定，支撑层11沿其厚度方向设置有多个贯穿孔112；如此设置，支撑层11通过支撑柱12互相连接形成了包括贯穿孔112和层间间隔的框架结构1，框架结构1本身具备优异的机械强度，此外，支撑层11为层状，如此设置，在椎间融合器植入椎体后能够保证其受到压力时，不会在水平方向发生明显的偏移；支撑层11利用支撑柱12连接固定，既能在竖直方向提供机械强度，又能将支撑层11在保持间隔的条件下连接固定，还能在受力时产生一定程度的弯曲，以满足配合脊椎弯曲的使用需求，需要说明的是，上述弯曲是在整个椎间融合器水平方向基本无偏移的情况下发生的，偏移竖直方向的力会使支撑柱12弯曲的程度不同，具体地，椎间融合器一端微微压缩，该处的支撑柱12弯曲程度较大，椎间融合器另一端基本无压缩，支撑柱12无弯曲或弯曲程度较小，并且，上述弯曲为弹性形变，受到的压力减小时，支撑柱12恢复竖直方向。
58.将高聚物溶液和矿化胶原混合，得到混合物溶液；其中，高聚物具有生物相容性；由具有生物相容性的高聚物和矿化胶原制备的混合溶液能够代替自体骨与椎体融合，其中，高聚物具有优异的柔韧性和生物相容性，能够提供优异的机械强度，矿化胶原的性能在微结构和成分两方面都与天然骨相似，有良好的生物相容性和骨诱导修复能力。矿化胶原具有可降解性，成骨细胞以及营养物质可以随着矿化胶原的降解进入贯穿孔112中，促进了椎间融合的作用。
59.将混合物溶液倒入内部置入框架结构1的模具中，以将混合溶液填充于贯穿孔112和间隔中；如此设置，具备流动性的混合溶液能够充分填充于贯穿孔112和间隔中。
60.对模具进行冻干处理，脱模后得到椎间融合器；如此设置，充分填充于贯穿孔112和间隙的混合溶液在冻干处理后形成固体2，冻干处理使得到的固体2与框架结构1紧密的粘合固定在一起，此外，冻干处理还使形成的固体2内部形成微孔结构，微孔结构有利于新生骨组织的生长与迁移。
61.可以理解的是，上述固体2为一体成型，框架结构1和一体成型的固体2互相结合，形成类似钢筋混凝土的结构，具备优异的机械强度。此外，支撑层11和支撑柱12的结构能够与填充的固体2具备更强的结合强度，不会在使用的过程中造成固体2的脱落。
62.在本发明的一些实施方式中，制备框架结构1包括：
63.利用3d打印技术制备框架结构1。
64.在本实施例中，利用3d打印技术制备框架结构1的具体方式如下：根据个性化需
求，利用数字建模软件(例如auto cad、proe或者ug)建立出框架结构1的模型，将得到的模型保存成stl格式后导入到med cad软件中，切出厚度为0.1mm的一系列片层；将每片得到的片层数据导入到3d打印自动成型机中；将植入级别的聚醚醚酮材料进行球磨、筛分处理，得到粒径小于0.2mm的聚醚醚酮材料颗粒；将聚醚醚酮材料颗粒导入3d打印自动成型机物料桶中，喷嘴加热块温度为350～395℃，喷嘴尺寸0.3～0.4mm，打印厚度0.1～0.3mm,压力0.5～5mpa，将制成结构逐层打印出。
65.在本发明的一些实施方式中，在混合溶液将贯穿孔112和间隔填充之后和在对模具进行冻干处理之前，还包括：
66.对模具依次进行震荡处理和超声波处理。
67.在本实施例中，震荡处理和超声波处理能够使混合物溶液充分地分散在框架结构1的贯穿孔112和间隙中。
68.在本发明的一些实施方式中，混合物溶液的浓度为0.05～0.2g/ml，高聚物溶液的溶质包括聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种，高聚物的溶剂包括1,4-二氧六环、氯仿、丙酮、二甲基亚砜中的至少一种；
69.矿化胶原和溶质的质量比为(2～4):1。
70.在本实施例中，混合物溶液的浓度若小于0.05g/ml，则冻干处理得到的固体2机械强度差，混合物溶液的浓度若大于0.2g/ml，混合溶液流动性差，无法充分填充框架结构1的贯穿孔112和间隙，并且，得到的固体2的微孔结构的孔隙度过低，影响新生骨组织生长。聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的柔韧性强，1,4-二氧六环、氯仿、丙酮、二甲基亚砜能够充分溶解上述高聚物。矿化胶原和溶质的质量比为(2～4):1，若二者比例高于上述范围，则制得的固体2的机械强度差，若二者比例低于上述范围，则制得的固体2融合效果差。
71.在本实施例中，矿化胶原的制备方式如下：
72.s1、将i型胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配制成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为0.01～0.5g/ml；
73.s2、持续搅拌步骤s1所得溶液，缓慢滴加含钙离子的溶液，钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.1～2mol；
74.s3、持续搅拌步骤s2所得溶液，缓慢滴加含磷酸根离子的溶液，磷酸根离子的加入量与步骤s2中钙离子加入量的摩尔比为ca/p＝1/1～2/1；
75.s4、持续搅拌步骤s3所得溶液，缓慢滴加naoh溶液至混合体系ph＝6～8；
76.s5、将步骤s4所得混合体系静置4～12小时，以3000～6000r/min的速度离心出沉淀后再在50～70℃下鼓风干燥24～72小时，粉碎并筛分得到粒径为50～100nm的矿化胶原颗粒。
77.在本发明的一些实施方式中，冻干处理包括预冻、升华和真空干燥；
78.预冻为在常压、-40～-20℃下预冻4-6h；
79.升华为在真空、-10～0℃下升华24-32h；
80.真空干燥为在0～50℃下真空干燥10-20h。
81.在本实施例中，通过预冻、升华和真空干燥处理，能够快速高效地去除混合物中的溶剂，以及能够将得到的固体2和框架结构1紧密牢固地结合。
82.请参照图6，在本发明的一些实施方式中，支撑层11包括多个板体111，板体111的厚度(h2)方向和支撑层11的厚度(h1)方向互相垂直，板体111互相交错形成贯穿孔112。
83.在本实施例中，支撑层11包括多个板体111，板体111的厚度(h2)方向和支撑层11的厚度(h1)方向互相垂直，板体111互相交错形成贯穿孔112，如此设置，由板体111构成的支撑层11既能节省空间得到更多的贯穿孔112，又能增加其与填充固体2的的接触面积以增加框架结构1和填充固体2的结合强度，进而提升椎间融合器整体的机械强度。
84.可以理解的是，多组板体111互相交错能够得到不同形状的贯穿孔112，贯穿孔112的横截面可以是三角形，可以是四边形，也可以是五边形；每个贯穿孔112的形状可以相同，也可以不同。
85.请参照图5，在本发明的一些实施方式中，支撑层11沿其厚度(h1)方向的投影为互相交错的线段，线段交错后形成交点，支撑柱12沿支撑层11的厚度(h1)方向的投影落入交点中。
86.在本实施例中，支撑柱12的两端分别与板体111的交点处连接，连接点为两个板体111的交汇处，如此设置，支撑柱12和支撑层11的结合强度更高。
87.在本发明的一些实施方式中，支撑柱12的直径与板体111的厚度(h2)相同。
88.在本实施例中，支撑柱12的直径与板体111的厚度相同，若支撑柱12的直径大于板体111的厚度，则会占据更多空间，压缩填充固体2的空间，若支撑柱12的直径小于板体111厚度，则支撑柱12脆弱易折损。
89.请参照图6，在本发明的一些实施方式中，贯穿孔112的横截面为正方形。
90.在本实施例中，贯穿孔112的横截面为正方形，即贯穿孔112内为四方柱形空间，如此设置，在相同尺寸下，既能节省材料，又能具备优异的机械强度，此外，同样尺寸的条件下，形成的贯穿孔112数量最多，孔隙率最大。
91.在本发明的一些实施方式中，板体111的宽度和厚度比为(3～4)：1，板体111的宽度和正方形的边长比为(2～3)：1，间隔与板体111的宽度比为(0.8～1.2)：1。
92.在本实施例中，板体111的宽度和厚度比为(3～4)：1，若比例高于上述范围，则板体111过薄，支撑性差，若比例低于上述范围，则板体111过厚，占据空间大。板体111的宽度和正方形的边长比为(2～3)：1，形成的正方形贯穿孔112的高度和底面边长的比为(2～3)：1，如此设置，椎间融合器在受到压力时，不容易发生水平方向上的偏移。间隔与板体111的宽度比为(0.8～1.2)：1，如此设置，支撑层11之间的间隔距离与支撑层11的厚度相近，框架结构1和椎间融合器的对称性更高，机械强度更高。
93.在本实施例中，椎间融合器可以为水平方向尺寸逐渐增大的梯形，椎间融合器整体尺寸可以为宽度10～20mm，深度10～20mm，高度5～15mm。支撑柱12直径0.5～1mm，支撑柱12中心之间距离1～1.5mm，支撑层11每隔1.2～4.8mm设立一层。
94.请参照图4，在本发明的一些实施方式中，框架结构1的外侧设置有防滑脱锥13。
95.在本实施例中，防滑脱锥13用于使椎间融合器与椎体的连接更紧固。防滑脱锥13宽0.5～1.5mm，深0.5～2mm，高0.5～1.5mm。
96.需要说明的是，防滑脱锥13可以通过设置有贯穿孔112的接触层设置在框架结构1上。
97.如图2所示，本发明实施例还提供了另一种椎间融合器的制备方法，包括：
98.步骤200、利用3d打印技术制备所述框架结构1；其中，框架结构1包括多个支撑层11和多个支撑柱12，不同支撑层11沿其厚度方向互相平行且相邻两个支撑层11之间存在间隔，支撑柱12垂直于支撑层11，每个支撑柱12均与多个支撑层11固定，支撑层11沿其厚度方向设置有多个贯穿孔112；
99.步骤202、将高聚物溶液和矿化胶原混合，得到混合物溶液；其中，高聚物具有生物相容性,所述矿化胶原具有骨诱导性能；
100.步骤204、将混合物溶液倒入内部置入框架结构1的模具中，以将混合溶液填充于贯穿孔112和间隔中；
101.步骤206、对所述模具依次进行震荡处理和超声波处理；
102.步骤208、对模具进行冻干处理，脱模后得到椎间融合器。
103.最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。