一种喹啉化合物的制备方法及其应用与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种喹啉化合物的制备方法及其应用，尤其涉及一种产率高的喹啉化合物的制备方法及其应用。


背景技术：

2.喹啉及其衍生物是一系列化合物中的重要结构基序，在有机合成、生物学和材料中具有广泛的应用。喹啉是芳香族化合物，可以从煤焦油的洗油和萘油中提取。喹啉类药物是一种特殊的结构模式，在许多药物和具有生物活性的天然产品中都可以找到，如奎宁、阿布拉钦、阿莫地喹、伯氨喹、甲氟喹、皮塔瓦星、哌喹等等。
3.传统制备喹啉的方法有skraup喹啉反应，1981年skraup将苯胺和甘油在强酸和氧化剂通过回流反应生成喹啉，该反应会强烈放热，过高的温度和强酸环境对氧化剂和介质的要求十分高，且后续分离十分繁琐；1939年gould等就报道了使用苯胺和丙二酸二乙酯生成喹啉，该反应可细分为苯胺和丙二酸二乙酯经过缩合生成苯胺基亚甲基丙二酸酯，随后该化合物通过环化反应得到4-羟基-烷酯基喹啉，化合物之后水解得到酸，最后经过脱羧得到4-羟基喹啉。该反应是经典的热环化反应，反应条件需要高温并长时间加热，因此有着后处理复杂的缺点。这些方法虽然取得了一定的进展，但是有一些很重要的不足之处，大多数方法通过从头构建或现有喹啉骨架的后官能化仅产生一种类型的喹啉。仍然非常需要寻求允许从容易获得的起始材料模块化合成多种官能化喹啉的通用方法。
4.cn102140078b公开了一种制备喹啉或喹啉衍生物的改进skraup法，具体为：将甘油、氨基苯和硝基苯搅拌均匀后加入浓硫酸或/和发烟硫酸，再加入有机溶剂得有机相，将有机相加热至70-150℃，待氨基苯反应完毕后加入水相溶剂洗涤，收集水相并调节ph至6.5-10，待固体析出后去除水相溶剂，所述固体为喹啉或喹啉衍生物；与现有的制造方法对比，由于有机相的加入，促进了正向反应，有效的控制了反应的激烈程度，硫酸的使用量减少30％-60％，减少了原料的使用量和废水的排放量,同时减少了反应的激烈程度，减少了副反应并使反应表现得更加温和。
5.由于目前喹啉的制备方法中还存在一些后处理复杂、反应条件严苛的缺点。因此，如何提供一种后处理简单、成本低、操作简单的喹啉合成方法，成为了亟待解决的问题。


技术实现要素：

6.针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种喹啉化合物的制备方法及其应用，尤其提供一种产率高的喹啉化合物的制备方法及其应用。本发明提供的制备方法成本低，产率高，操作简单，后处理方便。
7.为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
8.一方面，本发明提供了一种喹啉化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
9.将化合物a与二氟卡宾试剂、金属添加剂、碱和溶剂混合反应，得到所述喹啉化合物；反应路线如下
[0010][0011]
其中r1选自c1-c6取代或未取代的烷基、c3-c7取代或未取代的环烷基、c6-c12取代或未取代的芳基、c1-c6取代或未取代的杂芳基中任意一种。
[0012]
所述取代的取代基选自卤素、c1-c6烷氧基或c1-c6烷基中任意一种。
[0013]
上述制备方法通过采用二氟卡宾试剂与化合物a在金属添加剂和碱条件下进行反应，能够一步反应制备得到所需喹啉化合物，反应步骤少，反应成本低，产率高，后处理仅需柱层析即可得到产物，处理方便，操作简单。
[0014]
优选地，所述二氟卡宾试剂包括二氟氯乙酸钠和/或二氟氯乙酸钾。
[0015]
优选地，所述化合物a与二氟卡宾试剂的摩尔比为1:(1-2)，例如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0016]
优选地，所述碱包括三乙胺、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)或dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)中任意一种或至少两种的组合，例如三乙胺和叔丁醇钠的组合、叔丁醇钠和碳酸钾的组合或叔丁醇钾和dbu的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用，优选三乙胺。
[0017]
优选地，所述化合物a与碱的摩尔比为1:(1-2)，例如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0018]
优选地，所述金属添加剂为铜添加剂，所述铜添加剂包括氯化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜或氯化铜中任意一种或至少两种的组合，例如氯化亚铜和碘化亚铜的组合、氯化亚铜和氧化亚铜的组合或氯化铜和氯化亚铜的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用，优选氧化亚铜。
[0019]
优选地，所述化合物a与金属添加剂的摩尔比为1:(0.2-1)、例如1:0.2、1:0.4、1:0.6、1:0.8或1:1等，但不限于以上所列举的数值上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0020]
优选地，所述溶剂包括dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dma(n,n-二甲基苯胺)或nmp(n-甲基吡咯烷酮)中任意一种或至少两种的组合，例如dmf和dma的组合、dmf和nmp的组合或dma和nmp的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用，优选dmf。
[0021]
优选地，所述反应的温度为100-150℃，时间为12-18h，其中，温度可以是100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃等，时间可以是12h、13h、14h、15h、16h、17h或18h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0022]
另一方面，本发明还提供了如上所述的制备方法在喹啉及其衍生物的制备中的应用。
[0023]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0024]
本发明提供了一种喹啉化合物的制备方法，通过采用二氟卡宾试剂与化合物a在金属添加剂和碱条件下进行反应，能够一步反应制备得到所需喹啉化合物，反应步骤少，反应成本低，产率高，后处理仅需柱层析即可得到产物，处理方便，操作简单；并且通过对原料进行优选，能够更进一步提高反应的产率。
具体实施方式
[0025]
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
[0026]
实施例1
[0027]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤如下：
[0028]
将邻异丙烯基苯基苯胺1a(0.2mmol，26mg)、二氟氯乙酸钠2(0.2mmol，30mg)、氧化亚铜(0.2mmol，28mg)放入25ml反应管中，抽真空，充氮气(三次)。接着称取三乙胺(0.4mmol，40mg)并溶解于2ml的dmf溶液中，通过注射器将混合液注入到反应管中。在140℃的油浴锅中搅拌18h。反应完全后，冷却至20℃，向反应体系加入15ml二氯甲烷稀释并过滤，再加入少量硅胶旋干柱层析，得黄色油状产物3a(产率80％)。
[0029]
上述步骤的反应过程如下式所示：
[0030][0031]
产物3a的核磁数据如下：
[0032]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(d,j＝4.4hz,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.00(dd,j＝8.4,0.9hz,1h),7.71(ddd,j＝8.4,6.9,1.4hz,1h),7.57(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.23(dd,j＝4.3,0.6hz,1h),2.71(d,j＝0.7hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ150.09(s),147.90(s),144.36(s),129.95(s),129.12(s),128.27(s),126.28(s),123.79(s),121.83(s),18.63(s)。
[0033]
实施例2
[0034]
本实施例提供了一种喹啉化合物3b的制备方法，具体步骤如下：
[0035]
将2-(1-苯基乙烯基)苯胺1b(0.2mmol，40mg)、二氟氯乙酸钠2(0.2mmol，30mg)、氧化亚铜(0.2mmol，28mg)放入25ml反应管中，抽真空，充氮气(三次)。接着称取三乙胺(0.2mmol，20mg)并溶解于2ml的dmf溶液中，通过注射器将混合液注入到反应管中。在140℃的油浴锅中搅拌18h。反应完全后，冷却至20℃，向反应体系加入15ml二氯甲烷稀释并过滤，再加入少量硅胶旋干柱层析，得黄色油状产物3b(产率61％)。
[0036]
上述步骤的反应过程如下式所示：
[0037][0038]
产物3b的核磁数据如下：
[0039]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(d,j＝4.4hz,1h),8.19(d,j＝8.4hz,1h),7.92(d,j＝8.4hz,1h),7.73(ddd,j＝8.3,6.9,1.3hz,1h),7.56
–
7.46(m,6h),7.34(d,j＝4.4hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.89(s),148.60(s),148.48(s),137.94(s),129.78(s),129.49(s),129.29(s),128.53(s),128.39(s),126.72(s),126.59(s),125.83(s),121.28(s)。
[0040]
实施例3
[0041]
本实施例提供了一种喹啉化合物3c的制备方法，具体步骤如下：
[0042]
将2-(1-环戊基乙烯基)苯胺1c(0.2mmol，38mg)、二氟氯乙酸钠2(0.2mmol，30mg)、氧化亚铜(0.2mmol，28mg)放入25ml反应管中，抽真空，充氮气(三次)。接着称取三乙胺(0.2mmol，20mg)并溶解于2ml的dmf溶液中，通过注射器将混合液注入到反应管中。在140℃的油浴锅中搅拌18h。反应完全后，冷却至20℃，向反应体系加入15ml二氯甲烷稀释并过滤，再加入少量硅胶旋干柱层析，得黄色油状产物3c(产率56％)。
[0043]
上述步骤的反应过程如下式所示：
[0044][0045]
产物3c的核磁数据如下：
[0046]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(d,j＝4.5hz,1h),8.12(t,j＝7.7hz,2h),7.69(ddd,j＝8.3,6.9,1.3hz,1h),7.55(ddd,j＝8.3,6.9,1.2hz,1h),7.30(d,j＝4.6hz,1h),3.84
–
3.72(m,1h),2.22(m,2h),1.94
–
1.70(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ152.31(s),150.34(s),148.32(s),130.19(s),128.78(s),127.79(s),126.03(s),123.72(s),117.12(s),40.51(s),33.32(s),25.43(s)。
[0047]
实施例4
[0048]
本实施例提供了一种喹啉化合物3d的制备方法，具体步骤如下：
[0049]
将2-(3-苯基丙-1-烯-2-基)苯胺1d(0.2mmol，42mg)、二氟氯乙酸钠2(0.2mmol，30mg)、氧化亚铜(0.2mmol，28mg)放入25ml反应管中，抽真空，充氮气(三次)。接着称取三乙胺(0.2mmol，20mg)并溶解于2ml的dmf溶液中，通过注射器将混合液注入到反应管中。在140℃的油浴锅中搅拌18h。反应完全后，冷却至20℃，向反应体系加入15ml二氯甲烷稀释并过滤，再加入少量硅胶旋干柱层析，得黄色油状产物3d(产率51％)。
[0050]
上述步骤的反应过程如下式所示：
[0051][0052]
产物3d的核磁数据如下：
[0053]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(d,j＝4.4hz,1h),8.14(dd,j＝8.4,0.5hz,1h),8.04(dd,j＝8.4,0.8hz,1h),7.70(ddd,j＝8.4,6.9,1.3hz,1h),7.53(ddd,j＝8.3,6.9,1.2hz,1h),7.31(m,2h),7.22(m,3h),7.14(d,j＝4.4hz,1h),4.45(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ150.29(s),148.36(s),146.54(s),138.58(s),130.18(s),129.11(s),128.90(s),128.70(s),127.60(s),126.61(s),126.54(s),123.83(s),121.83(s),38.13(s)。
[0054]
实施例5
[0055]
本实施例提供了一种喹啉化合物3e的制备方法，具体步骤如下：
[0056]
将2-(1-(4-氯苯基)乙烯基)苯胺1e(0.2mmol，46mg)、二氟氯乙酸钠2(0.2mmol，30mg)、氧化亚铜(0.2mmol，28mg)放入25ml反应管中，抽真空，充氮气(三次)。接着称取三乙胺(0.2mmol，20mg)并溶解于2ml的dmf溶液中，通过注射器将混合液注入到反应管中。在140℃的油浴锅中搅拌18h。反应完全后，冷却至室温，向反应体系加入15ml二氯甲烷稀释并过滤，再加入少量硅胶旋干柱层析，得黄色固体产物3e(产率44％)。上述步骤的反应过程如下式所示：
[0057][0058]
产物3e的核磁数据如下：
[0059]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(d,j＝4.4hz,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.74(ddd,j＝8.3,6.9,1.3hz,1h),7.55
–
7.49(m,3h),7.45(d,j＝8.5hz,2h),7.31(d,j＝4.4hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.93(s),148.66(s),147.17(s),136.37(s),134.66(s),130.81(s),129.96(s),129.47(s),128.85(s),126.85(s),126.50(s),125.47(s),121.22(s)。
[0060]
实施例6
[0061]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除将氧化亚铜替换为等量的氧化铜外，其余与实施例1一致。
[0062]
最终所得化合物3a产率为42％。
[0063]
实施例7
[0064]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除将氧化亚铜替换为等量的碘化亚铜外，其余与实施例1一致。
[0065]
最终所得化合物3a产率为56％。
[0066]
实施例8
[0067]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除将dmf替换为等量的dma外，其余与实施例1一致。
[0068]
最终所得化合物3a产率为25％。
[0069]
实施例9
[0070]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除将三乙胺替换为等量的碳酸氢钠外，其余与实施例1一致。
[0071]
最终所得化合物3a产率为35％。
[0072]
实施例10
[0073]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除将三乙胺替换为等量的叔丁醇钾外，其余与实施例1一致。
[0074]
最终所得化合物3a产率为15％。
[0075]
实施例11
[0076]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除反应的温度为100℃外，其余与实施例1一致。
[0077]
最终所得化合物3a产率为13％。
[0078]
实施例12
[0079]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除三乙胺的添加量为0.2mmol外，其余与实施例1一致。
[0080]
最终所得化合物3a产率为77％。
[0081]
实施例13
[0082]
本实施例提供了一种喹啉化合物3a的制备方法，具体步骤中除氧化亚铜的添加量为0.04mmol外，其余与实施例1一致。
[0083]
最终所得化合物3a产率为49％。
[0084]
以上数据表明本发明提供的喹啉化合物的制备方法具有产率高，操作简单，成本低的特点；比较实施例1和实施例6-10也可以发现，本发明通过选择特定反应原料，能够进一步提高反应产率。
[0085]
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的喹啉化合物的制备方法及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
[0086]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
[0087]
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。