房性心律失常患者的心脏收缩性调节的制作方法

1.本技术声明主张根据35 usc
§
119(e)以下的优先权的利益：2020年6月22日提交的美国临时专利申请号63/042,061(代理人案卷号79078)、2019年10月23日提交的美国临时专利申请号62/924,776(代理人案卷号79063)、2020年3月29日提交的美国临时专利申请号63/001,343(代理人案卷号79080)以及2019年10月23日提交的美国临时专利申请号62/924,782(代理人案卷号79062)，其内容通过引用整体并入本文。
2.本技术是同一申请人于同一天共同提交的pct申请案的共同提交的一部分：代理人案卷号85056，标题为“使用心脏收缩性调节(cardiac contractility modulation,ccm)刺激增加患有hf的患者的峰值vo2”，大卫
·
普鲁奇等人；代理人案卷号85069，标题为“规划和实施心脏电刺激的方法”，大卫
·
普鲁奇等人；以及代理人案卷号85070，标题为“与呼吸相关的心脏收缩性调节”，大卫
·
普鲁奇等人。
3.上述申请的内容均以引用的方式并入本文。


背景技术：

4.在本发明的一些实施例中，本发明涉及向患有房性心律失常(atrial arrhythmia,aa)例如心房颤动(atrial fibrillation,af)的患者提供电刺激，例如非兴奋性刺激，例如心脏收缩性调节刺激(cardiac contractility modulation stimulation,c2ms)治疗，以增加心脏输出量，以治疗和/或预防af、af症状和/或其他疾病。
5.美国专利us9713723b2描述了使用来自右心室的不应期信号来影响左心室，“提供了一种用于人类受试者的方法。所述方法包括通过受试者的腔静脉进入心脏部位，并且通过在心脏部位的不应期期间向心脏部位施加影响受试者心脏左心室的不应期信号来缓解受试者的心力衰竭。其他实施例也被描述。”6.美国专利us6480737教导了使用基于心室引线的心律失常检测方法，其中公开了“向心脏施加非兴奋性信号的装置，包括：至少一电极、一电源、接收包含来自心脏非局部大小部分的贡献的宽场ecg信号的一宽场ecg传感器、用于使用来自所述电源的非兴奋性信号选择性地通电所述至少一电极的一控制器，以及抑制响应于所述宽场ecg信号的所述通电的一安全滤波器”和“在本发明的示例性实施例中，宽场ecg传感器覆盖右心室的一部分和左心室的一部分(例如，靠近心尖)，且用于匹配的时间部分是在右心室感应事件和最近合理的左心室etc应用事件之间。当右心室起搏时，追踪可能在起搏事件后稍稍开始。可选地，所述模板还包括来自施加etc信号之后的部分。”7.美国专利us9713723b2在权利要求1中讨论了使用一种心脏收缩性调节刺激疗法来降低心律失常(显然是心室性心律失常)的发生率：“一种向心脏施加复数个心脏收缩性制电信号的方法，所述方法包括：通过在给定期期间计数所述心脏中的多个心律失常发作来计算心律失常患病率水平；将所述心律失常患病率水平与表示待治疗心律失常的心律失常患病率水平的值进行比较；以及响应于所述比较的结果，将所述多个心脏收缩性调节电信号中的一个或多个施加到所述心脏，以降低所述心律失常患病率水平，其中所述心脏收
缩性调节电信号能够增加心脏心肌细胞的收缩力。”8.美国专利us8977353b2在权利要求1中讨论了短期和长期影响：“一种通过向第二位置的心脏组织施加电场来改变第一位置的心脏组织行为的方法，包括：确定在所述第一位置处心脏组织的蛋白质活性和/或基因活性的一所需非急性修饰；选择电场参数，其包括第二位置、所述场的施加的持续时间和所述场的功率电平中的一个或多个，所述场具有在所述第一位置产生所述蛋白质活性和/或基因活性的所述所需非急性修饰的预期效果，但不会在所述第一位置引起显着的急性影响；将具有所选参数的一电场施加于所述第二位置处的心脏组织，以在所述第一位置处产生所述所选非急性修饰，其中所述第一位置远离所述第二位置，从而不会在所述第一位置发生显着急性效应。”9.在2019年fda批准的使用心脏收缩性调节刺激的脉冲动态优化器(impulse dynamics)设备中，永久性或持续性长期心房颤动或扑动被列为禁忌症和预防措施，af被认为是应用心脏收缩性调节刺激的禁忌症。
10.c.tschope等人的论文“心脏收缩性调节：射血分数降低及以上心力衰竭的作用机制”，欧洲心力衰竭杂志(2018)，doi:10.1002/ejhf.1349，其描述了心脏收缩性调节刺激的操作的各种可能机制。
11.美国专利号4,554,922显然表明，在相对不应期施加的电信号延长不应期，并使组织减少致心律失常(pro-arrhythmic)。
12.上述文献的全部内容通过引用并入于本文。


技术实现要素：

13.以下是包括本发明实施例的一些范例的非排他性清单。如果下面没有明确列出的话，本发明还包括在一个范例中包括少于所有特征的实施例及使用来自多个范例的特征的实施例。
14.范例1.一种心脏治疗装置，其包括：
15.刺激电路，其被配置为产生一非兴奋性电信号，当在心室组织的一心室不应期期间所述非兴奋性电信号被施加在心室组织时，所述非兴奋性电信号改善人类患者的心力衰竭的状况；
16.房性心律失常检测电路；以及
17.判定电路，当所述房性心律失常检测电路检测到一房性心律失常时，所述判定电路控制所述刺激电路传递所述信号。
18.范例2.根据范例1的装置，其中所述判定电路响应于所述房性心律失常的检测修改所述信号的至少一参数。
19.范例3.根据范例2的装置，其中所述修改包括增加由所述信号刺激的组织范围。
20.范例4.根据范例1-3的任一个的装置，其中所述判定电路被配置为在一心室性心律失常被检测到时，避免所述传递。
21.范例5.根据范例1-4的任一个的装置，其中所述判定电路被配置为在一心室上性心律心律失常被检测到时，允许所述传递。
22.范例6.根据范例1-5的任一个的装置，其中所述装置包括一存储器，所述存储器具有要施加的所述信号的一剂量与施加的一持续时间的一指示，并且其中所述判定电路被配
置为根据信号的一实际传递来修改信号施加的一实际时长。
23.范例7.根据范例1-6的任一个的装置，其中所述装置包括一记录器，所述记录器被配置为记录所述施加对所述检测到的房性心律失常的影响。
24.范例8.根据范例1-7的任一个的装置，其中所述装置被配置为在所述患者的一心房中的一非不应时间期间也施加所述信号。
25.范例9.根据范例1-8的任一个的装置，其中所述装置没有心房导线。
26.范例10.根据范例1-8的任一个的装置，其中所述的装置没有心室刺激引线。
27.范例11.根据范例1-10的任一个的装置，其中所述装置包括起搏电路，且其中所述判定电路是可编程的，以在增加的心脏需求的情况下来选择性优选施加一非兴奋性信号而不是施加起搏的增加。
28.范例12.根据范例11的装置，其中所述选择性优选是响应于由所述装置感测的一心脏参数。
29.范例13.根据范例1-12的任一个的装置，其中所述判定电路在一心律失常被检测到之后定义了不施加所述信号的若干跳动的一管制窗口，且其中所述窗口是一或零。
30.范例14.根据范例1-13的任一个的装置，其中所述房性心律失常检测电路从一个或多个心室引线测量的信号中检测房性心律失常。
31.范例15.一种为一患者的治疗的规划方法，其包括：
32.(a)识别一患者具有一房性心律失常或发生房性心律失常的一风险；以及
33.(b)响应于所述识别，使用产生一非兴奋性电信号的一植入装置为所述患者规划一治疗时间表，当在心室组织的一心室不应期期间所述非兴奋性电信号被施加在心室组织时，所述非兴奋性电信号改善人类患者的心力衰竭的状况。
34.范例16.根据范例15的方法，其中所述规划包括编程所述装置，以在房性心律失常期间也施加所述信号。
35.范例17.根据范例15的方法，所述方法包括选择所述患者并执行所述规划，以通过所述治疗改善所述房性心律失常的症状。
36.范例18.根据范例16或范例17的方法，其中所述改善包括预防由所述房性心律失常引起的异常心室激动。
37.范例19.根据范例16-18的任一个的方法，其中所述改善包括减少所述房性心律失常。
38.范例20.根据范例15-19的任一个的方法，其中所述房性心律失常包括发作性心房颤动(atrial fibrillation,af)。
39.范例21.根据范例15-20的任一个的方法，其中所述规划包括规划在距一心室间隔20毫米内施加所述非兴奋性信号。
40.范例22.根据范例15-20的任一个的方法，其中所述规划包括规划在心脏的一心房内施加所述非兴奋性信号。
41.范例23.根据范例15-22的任一个的方法，其中所述规划包括选择一功率电平和一施加位置以刺激一心房和一心室中的心脏组织。
42.范例24.根据范例15-23的任一个的方法，其中所述识别包括选择患有发作性心房颤动的患者进行治疗。
43.范例25.根据范例15-23的任一个的方法，其中所述识别包括选择在明年有超过20％发生房性心律失常风险的患者进行治疗。
44.范例26.根据范例15-24的任一个的方法，其中所述识别包括选择患有慢性心房颤动的患者进行治疗。
45.范例27.根据范例15-26的任一个的方法，其中所述识别包括选择患有纽约心脏协会(nyha)ii级或iii级的心力衰竭的患者进行治疗。
46.范例28.根据范例15-26的任一个的方法，其中所述识别包括选择患有休息时无症状的心力衰竭的患者进行治疗。
47.范例29.根据范例15-26的任一个的方法，其中所述识别包括选择患有纽约心脏协会iv级的心力衰竭的患者进行治疗。
48.范例30.根据范例15-27的任一个的方法，其中所述识别包括选择具有在心脏输出量允许的情况下含氧的氧流量增加至少30％的潜力的患者进行治疗。
49.范例31.根据范例15-28的任一个的方法，其中所述识别包括选择至少50％的跳动可以使用用于施加治疗的一装置进行治疗的患者来进行治疗。
50.范例32.根据范例15-31的任一个的方法，其中所述规划包括设置多个装置参数，以将所述信号施加至平均一个月内每天20,000次以上的处理的跳动。
51.范例33.根据范例15-32的任一个的方法，其中所述规划包括规划使用一个或多个施加参数进行治疗，且其中所述一个或多个施加参数包括要使用的几条引线的哪些。
52.范例34.根据范例15-33的任一个的方法，其中所述规划包括以改善所述患者的最大摄氧量(vo2 max)为目标的规划。
53.范例35.根据范例15-34的任一个的方法，其中所述规划包括以减少所述患者的心房颤动发作为目标的规划。
54.范例36.根据范例15-35的任一个的方法，其中所述规划包括编程所述装置，以便即使在跳动和所述信号对一心房具有兴奋的时候，也能施加所述信号。
55.范例37.根据范例15-36的任一个的方法，其中所述规划包括编程所述装置，以便在足够晚的所述心室不应期的一部分的期间施加所述信号，以致所述不应期被延长。
56.范例38.根据范例15-36的任一个的方法，其中所述规划包括编程所述装置，以便在从一局部激动时间开始的一段时间内也施加所述信号，所述一段时间是介于40至100毫秒之间。
57.范例39.一种治疗患者的方法，其包括：
58.(a)识别一患者具有一心脏功能障碍以及一额外的心脏功能障碍，所述心脏功能障碍包括一房性心律失常或一减少的心脏输出量；以及
59.(b)响应于所述识别，使用产生一非兴奋性电信号的一植入装置为所述患者规划一治疗时间表，当所述非兴奋性电信号被施加在心室组织时，所述非兴奋性电信号改善人类患者的心力衰竭，所述施加改善所述两种功能障碍。
60.范例40.根据范例39的方法，其中所述改善包括使用一相同的施加的信号改善两个功能障碍室。
61.可以理解，在一些实施例中，治疗是根据所述规划而被施加。
62.范例41.一种治疗患者的方法，其包括：规划向患有一房性心律失常和减少的心脏
输出量的一患者施加一心脏收缩性调节刺激(c2ms)信号，在所述房性心律失常活跃的时候。
63.范例42.一种治疗患者的方法，其包括：规划向具有房性心律失常的潜力的一患者施加一心脏收缩性调节刺激信号，从而将下一小时发生房性心律失常的可能性降低至少10％。
64.除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽可以在本发明实施例的实施或测试中使用与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料，但以下也描述示例性方法及/或材料。如有冲突，以包括定义在内的专利说明书为准。此外，所述材料、方法和示例仅是用来说明，并不旨在限制。
65.如本领域技术人员将理解的，本发明的一些实施例可以具体化为系统、方法或计算器程序产品。因此，本发明的一些实施例可采取完全硬件实施例、完全软件实施例(包括固件、常驻软件、微码等)、或结合软件和硬件方面的实施例的形式，这些在本文中通常被称为“电路”，“模块”或“系统”。此外，本发明的一些实施例可以采取在一个或多个计算器可读介质中包含计算器可读程序码的计算器程序产品的形式。本发明一些实施例的方法及/或系统的实现可涉及手动、自动或其组合地执行及/或完成所选任务。此外，根据本发明的方法及/或系统的一些实施例的实际仪器和设备，可以通过硬件、软件或固件及/或其组合(例如，使用操作系统)来实现多个选定的任务。
66.例如，根据本发明的一些实施例，用于执行选定任务的硬件可以实现为芯片或电路。作为软件，根据本发明的一些实施例的选定任务可以实现为由使用任何合适操作系统的计算器执行的多个软件指令。在本发明的示例性的实施例中，根据本文所述的方法及/或系统的一些示例性实施例的一个或多个任务由一数据处理器执行，例如用于执行多个指令的一计算平台。可选择地，所述数据处理器包括用于存储指令及/或数据的易失性存储器及/或非易失性存储器，例如，磁盘及/或可移动介质。可选择地，一并提供网络连接。显示器及/或诸如键盘或鼠标之类的用户输入设备一并被提供。
67.一个或多个计算器可读介质的任何组合可用于本发明的一些实施例。计算器可读介质可以是计算器可读信号介质或计算器可读存储介质。计算器可读存储介质可以是，例如但不限于，电子、磁性、光学、电磁、红外线或半导体系统、设备或装置，或上述的任何适当组合。具体的计算器可读存储介质的示例(非详尽清单)将包括以下内容：具有一条或多条导线的电连接、便携式计算器磁盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦除可程序设计只读存储器(eprom或快闪存储器)，光纤、便携式光盘只读存储器(cd-rom)、光存储设备、磁存储设备或上述任何合适的组合。在本文的上下文中，计算器可读存储介质可以是任何有形介质，其可以包含或存储由指令执行系统、装置或设备使用或连系的程序。
68.计算器可读信号介质可以包括传播的数据信号，所述数据信号包括例如在基带中或作为载波的一部分的计算器可读程序码。这种传播的信号可以采取各种形式中的任何一种，包括但不限于电磁、光学或其任何合适的组合。计算器可读信号介质可以是非计算器可读存储介质并且可以通信、传播或传输程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与之相关联的任何计算器可读介质。
69.体现在计算器可读介质上的程序码及/或由此使用的数据可以使用任何适当的介
质来传输，包括但不限于无线、有线、电缆、射频等，或前述的任何适当组合。
70.用于执行本发明的一些实施例的操作的计算器程序代码可以一种或多种程序设计语言的任何组合来编写，包括面向对象程序设计语言，如java、smalltalk、c 等，以及常规的程序设计语言，如“c”程序设计语言或类似的程序设计语言。程序码可以完全在用户计算器上执行，部分在用户计算器上作为独立套装软件执行，部分在用户计算器上执行，部分在远程计算器上执行，或者完全在远程计算器或服务器上执行。在后者的情况下，远程计算器可以通过包括局域网(lan)或广域网(wan)的任何类型的网络连接到用户的计算器，或者可以连接到外部计算器(例如，通过使用因特网服务供货商的因特网)。
71.下面可以参考根据本发明实施例的方法、装置(系统)和计算器程序产品的流程图及/或框图来描述本发明的一些实施例。应当理解，流程图及/或框图的每个方块以及流程图图示及/或框图中的方块组合可以通过计算器程序指令来实现。这些计算器程序指令可提供给通用计算器、专用计算器或其它可程序设计数据处理设备的处理器以产生机器，使得经由计算器或其它可程序设计数据处理设备的处理器执行的指令创建用于实现的装置流程图及/或框图中所指定的功能/动作。
72.这些计算器程序指令还可以存储在计算器可读介质中，计算器可读介质可以指示计算器、其他可程序设计数据处理设备或其他设备以特定方式工作，使得存储在计算器可读介质中的指令产生包括实现在流程图及/或框图中所指定的功能/动作的指令的制品。
73.计算器程序指令还可被加载到计算器、其他可程序设计数据处理设备或其他设备上，以使得在计算器、其他可程序设计设备或其他设备上执行一系列操作步骤，从而产生计算器实现的过程，使得在计算器上执行的指令或其它可程序设计设备提供用于实现流程图及/或框图中指定的功能/动作的过程。
74.本文所描述的一些方法通常仅被设计为供计算器使用，并且对于由人类专家纯手动执行可能不可行或不实用。想要手动执行类似任务(例如控制心脏刺激设备和/或实时处理多个心脏信号)的人类专家可能会使用完全不同的方法，例如，利用专家知识及/或人脑的模式识别能力，这将比手动执行本文所描述的方法的步骤更有效，但是，它们可能无法在所需的时间范围内工作。
附图说明
75.这里仅通过示例的方式，参考附图描述了本发明的一些实施例。现在具体地详细参考附图，要强调的是，所示出的细节是作为示例并且出于对本发明的实施例的说明性讨论的目的。就这一点而言，结合附图进行的描述对于可以如何实践本发明的实施例而言，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。
76.在附图中：
77.图1是心脏的示意图，示出了根据本发明一些实施例的各种组织和电极/引线位置；
78.图2是根据本发明一些实施例的一心脏治疗装置的示意框图；
79.图3是心脏的示意图，示出了根据本发明一些实施例的非兴奋性场的空间范围；
80.图4是示出了根据本发明一些实施例的一非兴奋性场相对于各种心脏事件时序的时间图；
81.图5是示出了根据本发明一些实施例的心脏收缩性调节刺激改善af患者的vo2参数的研究结果的图表；
82.图6是心脏的示意图，示出了根据本发明一些实施例的来自右心房的非兴奋性场的空间范围；
83.图7是心脏的示意图，示出了根据本发明一些实施例的来自左心房的非兴奋性场的空间范围；
84.图8是根据本发明一些实施例的对患有房性心律失常问题的患者进行患者选择和治疗的方法的流程图；
85.图9是根据本发明一些实施例的对患有心脏衰竭和额外心脏功能障碍的患者进行患者选择和治疗的方法的流程图；以及
86.图10是根据本发明一些实施例的一心脏控制器的操作流程图。
具体实施方式
87.在本发明的一些实施例中，本发明涉及向患有房性心律失常(aa)例如心房颤动(af)的患者提供电刺激，例如非兴奋性刺激，例如心脏收缩性调节治疗，以增加心脏输出量，以治疗和/或预防af、af症状和/或其他疾病。
88.本发明的一些实施例的广泛方面涉及规划和/或治疗患有房性心律失常的患者。虽然房性心律失常以前可能被认为是应用心脏收缩性调节刺激治疗的反适应症，但发明人发现心脏收缩性调节刺激不仅可以安全地应用于心房颤动患者，而且这种治疗似乎也很有用。在本发明的一些实施例中，尽管诊断为房性心律失常，但通常对患者进行治疗。任选地或另外地，在房性心律失常事件期间对患者进行治疗。在一些实施例中，检测到这样的房性心律失常事件并且不停止(或者，在一些实施例中，触发和/或以其他方式修改治疗)。在本发明的一些实施例中，这样的房性心律失常事件没有被检测到，或者在治疗应用期间被检测到并且被忽略。
89.本发明的一些实施例的广泛方面涉及使用应用于心脏的强非兴奋性信号以提供具有相同信号的两种或更多种不同的治疗效果。可选地，一个或多个信号应用参数被优化用于这样的多个期望效果。在一些实施例中，这样的效果包括增加心脏收缩力和改善心律失常状况。
90.本发明的一些实施例的一个方面涉及用心脏收缩性调节刺激(c2ms)信号治疗具有房性心律失常的患者(和/或为此类患者生成治疗规划)，例如，在心脏的相对和/或绝对不应期期间施加到心脏的非兴奋性信号。在本发明的一些实施例中，当信号的电场刺激心室组织例如左心室、右心室和/或心室间隔时，选择信号以增加心室的收缩性。在本发明的一些实施例中，收缩性调节由信号引起的受磷蛋白磷酸化提供。在本发明的一些实施例中，收缩性调节是由信号引起的蛋白质转录和/或mrna产生的变化引起的，任选地以胎儿基因程序逆转的形式。除非另有说明，否则此处使用术语“心脏收缩性调节刺激(c2ms)”作为所有此类信号的通用占位符。应当注意，在一些实施例中，心脏收缩性调节刺激信号可以对除了它所施加的组织之外的组织是兴奋的。描述了心脏收缩性调节刺激信号可能起作用的各种机制，例如c.tschope等人的“心脏收缩性调节：射血分数降低及超出的心力衰竭中的作用机制”，欧洲心力衰竭杂志(2018)，doi:10.1002/ejhf.1349，其公开内容通过引用并入本
文，并且可以用于指导选择信号施加参数以便利用和/或遵守这些机制中的一个或多个。
91.注意，也可以选择没有房性心律失常的患者进行治疗和/或选择治疗可以任选地忽略患者的房性心律失常状态或风险。
92.在本发明的一些实施例中，根据患者是否患有房性心律失常的合并症来选择治疗，所述房性心律失常例如是心房扑动、阵发性心房颤动、发作性心房颤动和/或慢性心房颤动、房性心动过速(atrial tachycardia,at)和/或基于对这种心律失常发展的预期。虽然下面的一些范例侧重于心房颤动，但值得注意的是，它们也可以有效地应用于其他房性心律失常。
93.在本发明的一些实施例中，选择患者进行治疗而没有特定治疗目标。在其他情况下，例如基于预期结果(例如，在超过50％、60％、70％、80％或中间百分比的病例中，纽约心脏协会功能等级至少提高1)来选择这样的治疗目标。
94.在本发明的一些实施例中，基于将纽约心脏协会等级增加至少0.5、0.75、1、1.5或中间或更大数量的等级的期望(和/或潜力)来选择患者。在本发明的一些实施例中，选择具有iii级和/或iv级心力衰竭的患者。
95.在本发明的一些实施例中，基于增加患者的峰值摄氧量例如5-300％，例如10-50％的期望(和/或潜力)来选择患者。在本发明的一些实施例中，期望峰值摄氧量增加1至10毫升(ml)o2/min/kg，例如3至7毫升o2/min/kg。任选地，选择具有在5和25毫升o2/min/kg之间，例如在9和20毫升o2/min/kg之间的现有峰值摄氧量的患者。任选地，这排除了一些患者，例如，没有呼吸储备或呼吸储备减少(例如，没有增加肺通过量或增加肺通过量的能力降低)的患者。
96.在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激治疗的剂量是基于期望的峰值摄氧量改善量来选择的，例如，降低患者的剂量(每天更少的跳动、每天更少的小时和/或更少的组织直接刺激)需要对摄氧量峰进行较小程度的改进，或权衡与心脏收缩性调节刺激治疗相关的问题与心脏收缩性调节刺激提供的增加的临床健康。在一范例中，如果患者在心脏收缩性调节刺激方面具有较低的潜在改善，例如，如果肺储备较少，则施加较少的心脏收缩性调节刺激。在本发明的一些实施例中，假设具有较高峰值摄氧量的患者具有较多的肺储备。
97.在本发明的一些特定实施例中，在不使用心房引线的情况下施加心脏收缩性调节刺激，例如，使用仅具有一个或两个心室引线的装置。任选地，通过仅分析来自一条或多条心室引线的信号来检测房性心律失常(例如，在预期没有来自心室的活动和/或落入预期的心房激动窗口时检测激动信号，例如，基于时间心脏模型，例如，基础在心房激动和心室激动之间的预期延迟范围和/或心室的预期难治性窗口)。虽然可能会降低准确性和灵敏度，但在本发明的一些实施例中，所需要的可能是房性心律失常正在进行中的指示。在一些实施例中，这样的分析可以包括多个心脏跳动，因此虽然可以检测到房性心律失常，但是检测可能需要比一个心跳时间更长的时间。在一些实施例中，一个或所有引线在心房中(例如，如下所述)，并且来自这种刺激引线的刺激定时使用基于来自心房的感测(例如，心房激动加上一个预期的和/或可编程的av延迟)。
98.在本发明的一些实施例中，使用仅从这种应用中排除一些或所有室性心律失常跳动，但不从施加心脏收缩性调节刺激中排除所有室上性心律失常心律失常跳动的逻辑来施
加心脏收缩性调节刺激。一个潜在的优势是即使大多数或所有跳动具有房性心律失常，也能够施加有效的心脏收缩性调节刺激治疗。
99.本发明的一些实施例的一个方面涉及降低房性心律失常的患病率，例如，降低心房颤动发作的发生率和/或长度，任选地降低现有心房颤动病症的严重性和/或防止这种病症发生和/或恶化和/或变得更有功能性症状。
100.在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激信号的施加使用适合到达心房并影响其中的传导特性的参数。心房颤动可以在源头处减少，在心房的至少一部分(例如，左和/或右)，任选地传导到心脏的其余部分的部分。
101.在本发明的一些实施例中，通过心房中的引线将心脏收缩性调节刺激信号施加到心房。
102.在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激信号的施加使用适合到达av结和/或心室组织的参数，这些组织将激动信号传送到心室的其余部分，例如希氏(his)束、心室左束和/或右束和/或浦肯野纤维(purkinje fiber)中的一种或多种。任选地，这减少了心房颤动的功能性症状，因为额外的心房激动不会传播到心室中和/或传播到心室，例如，通过增加这种组织中的不应期(相对和/或绝对)。
103.在本发明的一些实施例中，根据需要，可以根据期望的效果(例如，对心房的效果)来修改一个或多个施加参数，例如，幅度、从局部激动和/或电极位置的延迟。
104.在本发明的一些实施例中，根据降低在接下来的10次跳动、接下来的50次跳动、接下来的100次跳动、接下来的300次跳动、接下来的1200次跳动、接下来的3600次跳动、接下来的5000次跳动或较小的中间或较大的跳动数的系列中发生房性心律失常的概率降低至少10％、30％、50％、70％、80％或中间或更大的百分比的期望效果来选择施加。可以选择(例如，和/或监测)不同的期望效果，例如，基础患者疾病严重程度、患者稳定性和/或需要的额外心脏收缩性调节刺激施加量，同时考虑这种心脏收缩性调节刺激施加的副作用(例如疼痛)或可用的电池电量。例如，如果疼痛属于次要问题，则可能需要更积极的减少。
105.在本发明的一些实施例中，估计的预防概率是基于整理来自多个研究的信息的表格来估计的。可选地或另外地，信息是个性化的，例如，植入装置(或接收日志的外部处理器)跟踪心脏收缩性调节刺激信号对此后发生心房颤动发作的影响的持续时间和/或幅度。所述数据可用于例如对装置进行编程、用于更新所述表格和/或用于设置装置的自动参数，例如，权衡由于心脏收缩性调节刺激施加而消耗的功率与降低房性心律失常的有效性的参数。应注意，在一些患者中可预期总体治愈效果，并且随着治疗的进展，可预期此类患者的总体流行率和/或持续时间和/或严重程度会下降。可选地，这用于更新(可选地自动地)植入治疗装置的参数设置，例如，减少量和/或持续时间和/或修改施加位置和/或心脏收缩性调节刺激的其他参数。
106.本发明的一些实施例的一个方面涉及使用位于心房中的电极将心脏收缩性调节刺激施加于心室。在本发明的一些实施例中，施加在心房内的电极和心房外的电极之间，例如在心室中。在本发明的一些实施例中，所述施加在心房(例如，左和/或右)中使用双极电极。值得注意的是，房性心律失常通常不会致命地传播到心室这一事实可能会降低致命心律失常的风险(例如，由于av结过滤频率和/或心室的响应速度仅与其不应率一样快)，所以即使这样的施加导致心房出现心律失常，也不会致命。进一步注意，在患有心房颤动的患者
中，已经存在房性心律失常，因此在心房的非不应期施加的心脏收缩性调节刺激信号预计不会导致进一步的功能失调性心律失常。在某些情况下，这种信号预计不会增加心室的心率。
107.在本发明的一些实施例中，可以在不是心房中的不应期(或绝对不应期)而在心室中为绝对不应期的时间施加信号。
108.在本发明的一些实施例中，这样的心房电极用于应用其他疗法，例如对心房进行抗心律失常起搏。
109.本发明的一些实施例的一个方面涉及施加具有适合停止正在进行的心房颤动发作的参数的心脏收缩性调节刺激。在本发明的一些实施例中，设置心脏收缩性调节刺激参数使得它们具有心脏复律的效果，例如，通过迫使心房的重要部分进入不应状态和/或激活这些部分。在本发明的一些实施例中，在这样的治疗之后，例如，一旦假设心房颤动发作结束和/或如果再次检测到心房颤动则重新开始，参数被改变(例如，振幅减小)。在本发明的一些实施例中，治疗装置跟踪对于所述特定患者和/或对于不同的房性心律失常事件而言哪些信号似乎对心房颤动具有更好的效果，从而可以在需要时自动施加这些信号。
110.在心房颤动发作期间和/或对心房颤动患者使用心脏收缩性调节刺激的潜在好处是增加心脏输出量以至少部分补偿由于心房颤动导致的心脏输出量减少。例如，增加收缩力可以使左心室收缩末期容积更小，这可以更好地从左心房充盈，可能至少部分克服心房颤动时心房跳动的损失。即使心脏收缩性调节刺激不影响当前或以后的房性心律失常发作，这种潜在的好处也可以选择性地实现。
111.在本发明的一些实施例中，用于治疗正在进行的房性心律失常发作的信号幅度允许大于(例如，在10％和60％之间、在60％和150％之间、在150％和300％之间、在300％和500％之间或更高或中等百分比)慢性用药。例如，如果患者意识到治疗增加是短暂的和/或用于治疗急性医学病症，这可能是由于疼痛或其他副作用对患者不那么重要。
112.本发明的一些实施例的一个方面涉及刺激的数量和峰值摄氧量的改善之间的关系，其可以任选地导致心力衰竭症状的改善。在本发明的一些实施例中，至少对于心房颤动患者，每月增加治疗的跳动的数量增加了对患者的健康益处。在本发明的一些实施例中，处理的跳动(每天)的数量增加到15,000次以上，例如，17,000次以上，例如，20,000次以上，任选地高达25,000次，任选地高达35,000次和/或以上和/或中间数。
113.根据一些实施例，注意到治疗的搏动增加的效果可以是单调的，至少在一定范围内和/或可以以其他方式已知，并且这可以用于权衡治疗量(因此也是效果)和潜在的副作用和/或用电量。
114.本发明的一些实施例的一个方面涉及使用单个非兴奋性信号施加来治疗心脏中的两种病症，例如，使用单个心脏收缩性调节刺激信号来治疗心力衰竭和房性心律失常，任选地施加在单个腔室中。
115.在本发明的一些实施例中，一种状况是心力衰竭，而另一种状况是房性心律失常、反流和hocm之一。
116.在本发明的一些实施例中，这两种病症在不同的心腔中进行治疗，例如，一个心房和一个心室，非兴奋性信号从一个腔室到达另一个腔室。
117.在本发明的一些实施例中，信号施加的一个或多个施加参数被优化以在两种被治
疗的疾病之间提供更好的权衡。在一范例中，可以修改施加时间、功率电平和/或施加心脏收缩性调节刺激信号的位置(例如，在腔室内和/或哪个腔室或其他位置)，使得即使收缩性改善降低，电化在期望的时间击中期望的组织(例如，心房、房室结、传导纤维、健康组织、患病组织、敏感组织)。在一范例中，较早地施加心脏收缩性调节刺激信号以确保它在正确的时间到达心房，例如，用于心脏版本或心房颤动预防。在另一范例中，选择对于心脏输出量次优的电极位置，以确保充分覆盖心房。
118.在本发明的一些实施例中，正在治疗的其他病症可以是结构性心脏病和/或植入物。例如，可以优化心脏收缩性调节刺激施加位置，从而改进和/或修改人工心脏瓣膜锚定，从而减少反流量(在二尖瓣植入物中，例如夹子或瓣膜中，甚至在没有植入物的情况下)。这种瓣膜可以是例如二尖瓣、肺动脉瓣、主动脉瓣和/或三尖瓣。
119.在减少反流的范例中，任选地以降低心率的方式施加心脏收缩性调节刺激。例如，如果反流取决于心率，则使用心脏收缩性调节刺激增加心脏输出量而不是增加hr，可能会减少反流的发生。例如，如果患者有需求起搏，则可以使用这种类型的逻辑。例如，可以选择心脏收缩性调节刺激来代替部分或全部起搏率增加。在另一范例中，心房或腔室中的传感器可用于检测反流并触发心脏收缩性调节刺激施加。在另一范例中，这样的传感器(例如，压力传感器)可以用于检测增加的需求并提供心脏收缩性调节刺激，从而心脏将不需要增加其自身的心率来满足这种需求。在另一范例中，较高的心率可能与增加的房性心律失常风险相关，因此应避免(例如，使用合适的阈值或在装置中编程的其他逻辑)。在另一范例中，如果检测到房性心律失常(例如，使用电活动传感器)，心率会降低。
120.注意，这里和其他实施例中，虽然描述了心脏收缩性调节刺激信号，但不需要提供收缩性的急剧变化。相反，除非另有说明，否则心脏收缩性调节刺激用于表示导致心脏输出量立即和/或最终增加和/或胎儿基因程序改变的非兴奋性信号。
121.本发明的一些实施例的一个方面涉及在施加心脏收缩性调节刺激时在怀疑心律失常之后缩短禁止期。在一范例中，疑似室性心律失常搏动导致管制窗口仅有一个或可选地没有跳动。潜在地，这允许下一个心脏收缩性调节刺激作用于仍在从心律失常搏动中恢复的组织。可能的是，这减少了心律失常搏动的促心律失常倾向和/或以其他方式改善具有心力衰竭或其他功能障碍的组织的功能和/或潜在愈合。在本发明的一些实施例中，管制窗口的长度取决于心律失常跳动的数量(和/或室性心律失常发作的持续时间)。在本发明的一些实施例中，没有禁止房性心律失常跳动的窗口，即使有用于室性心律失常跳动的窗口。在本发明的一些实施例中，即使在心房兴奋时也施加心脏收缩性调节刺激信号。
122.在本发明的一些实施例中，即使在没有房性心律失常的心脏中和/或当没有活动的房性心律失常时，在心房兴奋时间期间管制窗口被缩短和/或心脏收缩性调节刺激施加。
123.在本发明的一些实施例中，使用相对低的心率阈值，例如，在大约90次跳动或大约100次跳动和大约110次跳动bpm之间。潜在地，这可以防止在高心率上浪费能量(因为它们在同一时间窗口有更多的跳动并且示例性治疗是每天7小时)和/或可以将更多施加的能量引导到身体所在的低心率在休息。
124.在其他实施例中，可以使用更高的心率阈值，例如，120、130、140或中等心率。
125.注意，可以近似地测量心率和/或代替阈值，可以使用某种类型的模糊决策或滞后来决定禁止。例如，一个信号可能被禁止，其概率取决于心率。在另一范例中，一旦心率下
降，所述阈值可能高于或低于随着心率增加而停止治疗的阈值。
126.在本发明的一些实施例中，对于不同的心率存在不同的禁止窗口。例如，在大约80和110之间没有应用心律失常管制窗口和/或在100和130之间有一个一跳动长度管制窗口并且在120和160之间有一个两跳动禁止窗口。
127.本发明的一些实施例的一个方面涉及从心室电极检测房性心律失常。在本发明的一些实施例中，房性心律失常，例如，心房颤动是基于缺少p波，可选地连同升高的心率来检测的。在本发明的一些实施例中，如果系统在心室中包括两条引线，则两条引线一起用作双极ecg传感器。在本发明的一些实施例中，心室引线之间的距离(如果使用两个)增加了可以使用引线感测电活动的距离。可选地，在校准阶段，测试引线和外壳上的各种电极配对，并且可以选择更好地检测p波(或直接检测房性心律失常)的配对用于检测心房颤动。可选地或附加地，每个引线用于单独检测p波的缺失。可选地，为每个引线设置p波的感测阈值。可选地，如果引线的一个或两个(取决于特定引线的所需可靠性和/或灵敏度)未检测到p波，则称缺少p波。任选地，基于检测到p波的引线的数量、检测的确定性、增加的心率和/或与患者测量的基线比较来计算房性心律失常的分数。
128.本发明的一些实施例的一个方面涉及用于患者的规划过程。在本发明的一些实施例中，呈现患有房性心律失常或有房性心律失常风险并且可能患有心力衰竭的患者。这种患者可选地使用心脏收缩性调节刺激进行治疗，例如，通过植入治疗装置和/或通过重新编程已经植入的装置。使用电刺激治疗患者可能会产生副作用，并且可能还需要在不同结果之间进行权衡，例如，疼痛程度和房性心律失常减少。在本发明的一些实施例中，设置初始治疗并且根据治疗效果改变治疗参数(并且重新编程植入的装置)。值得注意的是，即使初始治疗规划是完美的，例如由于患者生理状态的变化，也可能需要这种重新编程。
129.在本发明的一些实施例中，护理人员考虑多种考虑因素(例如，如本文所述)，包括例如疼痛程度、期望的抗房性心律失常作用、期望的心力衰竭相关作用、电极的潜在位置和引线，和/或患者现有心脏心律失常(例如心室)的类型。
130.在本发明的一些实施例中，使用计算机或表格来决定初始治疗。例如，计算机可以包括指示参数及其预期效果的规则或表格，并且护理人员可以选择或被提供满足各种要求集的治疗规划。可选地或附加地，护理人员可以输入这样的提议的治疗规划并通过这样的计算机对其进行评估。
131.在本发明的一些实施例中，使用数据集对计算机进行编程，所述数据集将一种或多种治疗规划的一种或多种治疗效果与具有一种或多种特征的患者的一种或多种参数进行比较。在本发明的一些实施例中，使用机器学习方法分析此类数据集以生成参数模型(或其他模型)，所述模型可被查询以评估治疗对患者的预期效果范围或可用于自动或半自动搜索建议的疗法。
132.本发明的一些实施例的一个方面涉及用于患者的规划过程。在本发明的一些实施例中，呈现患有房性心律失常或有房性心律失常风险并且可能患有心力衰竭的患者。这种患者可选地使用心脏收缩性调节刺激进行治疗，例如，通过植入治疗装置和/或通过重新编程已经植入的装置。使用电刺激治疗患者可能会产生副作用，并且可能还需要在不同结果之间进行权衡，例如，疼痛程度和房性心律失常减少。在本发明的一些实施例中，设置初始治疗并且根据治疗效果改变治疗参数(并且重新编程植入的装置)。值得注意的是，即使初
始治疗规划是完美的，例如由于患者生理状态的变化，也可能需要这种重新编程。
133.在本发明的一些实施例中，护理人员考虑多种考虑因素(例如，如本文所述)，包括例如疼痛程度、期望的抗房性心律失常作用、期望的心力衰竭相关作用、电极的潜在位置和引线，和/或患者现有心脏心律失常(例如心室)的类型。
134.在本发明的一些实施例中，使用计算机或表格来决定初始治疗。例如，计算机可以包括指示参数及其预期效果的规则或表格，并且护理人员可以选择或被提供满足各种要求集的治疗规划。可选地或附加地，护理人员可以输入这样的提议的治疗规划并通过这样的计算机对其进行评估。
135.在一些实施例中，如果患者除了植入物可以提供的任何其他治疗外，还具有能够提供心脏收缩性调节治疗的植入物，则提供基于患者的心脏状况和/或患者的肺部状况提供心脏收缩性调节治疗的规划。
136.在一些实施例中，评估患者的房性心律失常状况和/或其他状况(例如，肺部状况)是否适合提供心脏收缩性调节以改善此类状况。例如，这种改善可能是增加峰值摄氧量。在一些实施例中，评估患者的肺部状况是否存在肺部限制。如果患者的肺部状况使得患者可以从峰值摄氧量的改善中受益，则规划提供心肌收缩力调节治疗，包括额外的心脏治疗或单独的心脏收缩力调节治疗。这样的附加治疗可以包括例如药物治疗、机械植入、电刺激、消融和/或手术中的一种或多种。应注意，心脏收缩性调节刺激处理的参数可能取决于此类附加处理，例如，心脏收缩性调节刺激用于补偿此类其他处理或与此类其他处理协同工作。
137.在一些实施例中，评估患者的心脏状况以确定除了心脏收缩调节之外是否应该提供心脏治疗。如果患者的心脏状况使得患者可以从峰值摄氧量或其他生理参数的改善中受益，则制定提供心脏收缩调节治疗的规划。如果患者的心脏状况表明需要额外的心脏治疗，则可选地制定规划以提供心脏收缩性调节治疗和额外的心脏治疗，并相应地可选地改变一个或多个心脏收缩性调节刺激参数。
138.在一些实施例中，为患者选择治疗规划，其可包括仅提供心脏收缩力调节治疗；提供心肌收缩力调节治疗与患者心脏状况治疗相结合；或不提供心肌收缩力调节治疗。
139.在一些实施例中，识别潜在患者，执行测试以评估和/或量化患者的肺或其他生理状况和心脏状况中的一个或多个，并且任选地选择适合、可能最适合患者的心脏收缩力调节治疗。
140.这种用于规划的计算机可以作为程序员的一部分提供。在本发明的一些实施例中，计算机是由本地接口访问的云实例或远程服务器。
141.在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应当理解，本发明在其应用方面不一定限于在以下描述中阐述和/或在附图和/或实施例中说明的构件和/或方法的构造和布置的细节。本发明能够具有其他实施例或能够以各种方式实践或执行。
142.示例性心脏电气化
143.现在参考图示，图1是心脏100的示意图，示出了根据本发明一些实施例的各种组织和电极/引线位置；
144.首先参考心脏部分，指出以下内容：左心室102具有lv游离壁102、心室间隔106、主动脉瓣108、二尖瓣110、左心房112、主动脉114、房间隔116、肺动脉118、右心房120、房间隔116底部的av节点122、右心室124具有rv游离壁126、三尖瓣136和肺动脉瓣138。
145.还显示了在其上的第二位置处，第一刺激引线130与电极134接触心室间隔106，第二刺激引线128与电极132接触心室间隔106。在一些实施例中，将使用单条引线，其包括两个间隔开的刺激电极。可选地或另外，引线可包括一个或多个传感电极。
146.虽然注意到接触电极，但也可以使用其他类型的电极，例如，旋入电极、缝合电极和自由浮动电极。
147.在本发明的一些实施例中，刺激是双极的，电极132、134各自是双极电极(例如，一对)，例如以尖端表面和环形电极表面的形式，和/或作为双极对(例如，每根引线上一对)。可选地或另外，远程电极(例如，装置)可以用作第二电极，例如，用于单极刺激。在本发明的一些实施例中，使用两条引线，每根引线充当双极刺激的一个极。
148.在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激施加于两条引线(或者如果多于两条引线，则可选地施加于大于两条引线的数量)，例如同时和/或交错和/或顺序施加。两个心脏收缩性调节刺激信号可能相同，也可能不同，例如，在延迟、相位长度、相位间延迟、振幅和/或其他参数方面。例如，如果每根引线都要影响不同的组织类型和/或具有潜在的不同治疗效果，这可能是有用的。注意，在一些实施例中，如果引线处的刺激引起不愉快的感觉，则避免所述刺激。然而，在本发明的一些实施例中，允许一些感觉，例如，对于房性心律失常的急性治疗。
149.在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激与心室组织接触或在心室组织内施加。在本发明的一些实施例中，所述施加距离心室组织0-5毫米、5-10毫米、10-20毫米、20-30毫米或中间或更大距离。
150.引线128和/或130可以是两用的，例如，除了非兴奋性信号(例如心脏收缩性调节刺激信号)之外，还提供起搏、复律和/或除颤信号。
151.在本发明的一些实施例中，引线128和/或130可用于感测电活动，可选地使用与用于刺激相同的电极。在一些实施例中，仅一引线和/或仅一电极用于治疗。例如，可以使用单心室或心房引线。可选地或附加地，在室内引线之外或代替室内引线使用室外引线，例如，在冠状窦或其他血管中，在心脏外部(例如，在其外表面上/附着到其上和/或在心脏的左侧，例如左心室104和/或左心房112)。
152.值得注意的是，所述图是示意图，并被展平。例如，在真正的心脏中，左心房112和右心房120都紧靠着房间隔116。
153.示例性心脏治疗装置
154.图2是根据本发明一些实施例的一心脏治疗装置200的示意框图。虽然可以使用pulse dynamics出售的优化器4(optimizer 4)等现有装置，但也可以使用其他装置设计和/或可能需要特殊设置或重新编程。
155.如图所示，装置200包括一条或多条引线216(可选地，两根引线)，其可选地在一个或多个罐连接器(未示出)处与装置200耦合。
156.脉冲发生器204(作为刺激电路的范例)可选地用于生成信号，例如，包括功率电路，例如，包括一个或多个存储电容器。
157.在本发明的一些实施例中，提供心室检测器206并用于检测非典型心室激动，其可以是信号施加的禁忌症。
158.在本发明的一些实施例中，提供心房检测器208(作为房性心律失常电路的范例)
并用于检测非典型心房激动，其可被用作装置200的决策输入。
159.传感器输入214可以从一个或多个传感器接收数据，例如电传感器或其他传感器，例如流量、压力和/或加速度传感器。来自传感器的数据可选地进一步处理(例如，由控制器202和/或检测器206、208)，并可选地用作装置200中决策过程的输入。
160.可选地提供控制器202(作为判定电路的范例)，并执行一个或多个逻辑，以确定例如信号的定时和/或其他参数和/或是否施加信号。
161.例如，可选地提供存储器218来存储逻辑、过去的影响、治疗规划、不良事件和/或脉冲参数。
162.可选地提供记录器210以存储装置200和/或患者的活动。这样的日志和/或编程可以使用通信模块21(例如，本领域已知的类型)从装置200发送数据，例如发送给程序员(未示出)和/或接收数据，例如编程，例如脉冲参数。
163.应当理解，在一些实施例中，本文描述的方法被实现为控制装置200的操作的方法，通过其电路(例如，控制器202、存储器218)和/或对装置进行编程和/或选择患者的方法，所述装置可用于治疗和/或规划(和可选设置)患者治疗参数。任何此类方法可在电路指示装置200通电引线的阶段在功能上终止。装置200也可用于在无人类受试者的试验台上测试这些方法。
164.应该注意的是，在规划治疗时，规划可能包括一个或多个目标，这些目标可以权衡，例如，考虑患者的生活质量和装置特征。本技术中描述了可用于接近目标的各种目标和设置以及可采取的各种权衡(不总是在同一实施例中)，并且其中一个或多个可用于单个治疗的实际规划活动，其可使用在不同实施例的上下文中描述的目标和设置。
165.在本发明的一些实施例中，规划包括使用规划系统(例如，本地客户端和云服务器)进行规划，所述规划系统显示了治疗对患者的预期效果。例如，可以使用本文所述的规则和/或使用先前患者(和/或当前患者)的数据集以及治疗对他们的影响来确定此类预期效果。可以使用机器学习方法来处理此类数据集，以提取一个或多个患者特征、一个或多个刺激参数和一个或多个临床和/或生活质量影响之间的关系。这种关系可以例如以规则、表格、神经网络和/或其他软件组件的形式提供，可选地以有形形式提供，例如计算机存储器。
166.示例性刺激
167.图3类似于图1的心脏的示意图，并且还示出了根据本发明一些实施例的非兴奋性场的空间范围。
168.虽然心脏是三维的，示意图显示的空间不正确，圆圈302用于示意性地显示一个范围，在所述范围内，由引线130施加的信号的振幅足以(例如，振幅)对心脏组织产生收缩性调节效应(和/或其他治疗效应，例如基因程序的逆转和/或其他生理效应，例如磷化酶磷酸化的功能性有意义的增加)。还值得注意的是，所述图显示了从下腔静脉进入的引线。在本发明的一些实施例中，引线通过上腔静脉(例如，通过锁骨下静脉插入)或通过不同位置(例如，通过心壁或留在心脏血管和/或心外膜内)进入右心房。
169.圆圈304显示引线128的相同范围。圆的大小受到信号振幅(振幅越大，影响越大)等因素的影响。此外，信号和组织之间的相互作用可能受到其他参数的影响，例如，相对于局部激动和组织类型的定时。
170.可以看出，不同的引线可以以相同的信号幅度到达不同的组织。例如，圆302包括
lv游离壁102的一部分，而圆304可以包括ra 120、av节点122和/或la112的一部分。
171.在本发明的一些实施例中，根据对这些组织中的一个或多个的期望效果和/或这些效果的权衡来选择通电引线的位置和/或脉冲参数。
172.需要注意的是，如果心脏中实际上有两条引线，则一些信号可能施加于一条引线，另一些施加于另一条引线，以便提供多种类型的影响和/或权衡。
173.还应注意，在图3中，两条引线均显示在rv 124中，与心室间隔106相对。然而，一条或多条刺激性引线可能位于其他位置，因此具有不同的效应环(例如302、304)和/或针对不同的组织。在本发明的一些实施例中，引线位于心脏内部，任选地位于心脏右侧，以利用两个潜在优势：a.受刺激的心脏外组织较少；b.与左心相比，侵入性和/或存在较少。
174.参考圆圈302，注意到主要是心室组织受到影响。这种效应可能包括延长来自av节点122的组织传导电脉冲的不应期，具有防止房性心律失常引起心室心律失常的潜在益处。任选地，选择刺激的定时以延长相关传导组织的折射周期。
175.这种效应还可包括中隔106和游离壁102和/或左心室104的其他部分的显着调节效应(例如，对于胎儿基因程序重塑)。
176.参考圆圈304，注意到av可由心脏收缩性调节刺激场刺激。这可能会降低其传递心房激动的倾向，通过防止心室跳动失时，可能会减少房颤的症状。
177.心房组织(左和/或右)可能受到信号的刺激。这可能会抑制房性心律失常，例如停止阵发性房颤发作。
178.示例性脉冲参数
179.虽然不限于单个脉冲序列，术语心脏收缩性调节刺激用于描述一系列信号中的任何一种，这些信号包括在绝对不应期内施加的重要成分，对急性和/或慢性心脏收缩性具有临床显着影响，和/或导致胎儿基因程序逆转和/或增加磷蛋白磷酸化。在一些实施例中，信号对心脏的一部分潜在兴奋，但对其他部分非兴奋。例如，信号在心房可能具有兴奋性，但在心室不具有兴奋性的时间(相对于心室激动)施加。
180.在本发明的一些实施例中，信号虽然在心动周期的接受期内具有潜在的刺激性，但由于其计时性而非兴奋性。具体而言，在受其影响的组织的不应期期间以及(可选)在其绝对不应期内施加信号。
181.在本发明的一些实施例中，假设心房绝对不应期为约0.15秒，然后是约0.03秒的相对不应期。在本发明的一些实施例中，假设心室绝对不应期在0.25到0.3秒之间，额外的相对时间为0.05秒。值得注意的是，这些时间可以在心脏之间以及在不同的条件下发生变化，例如药物摄入、解剖兴奋水平、心率、最近的心律失常和/或运动和/或可以测量(例如，通过装置200)。在本发明的一些实施例中，刺激器用考虑到这种不应期的参数预先编程。可选地，对于不同的条件(例如，不同的心率)，使用不同的数字(例如，存储在存储器218中)。
182.这可能会使信号具有高振幅，而不会导致危险的心律失常。例如，信号的幅度可以是心脏兴奋阈值的至少2、4、10倍或中间倍。可选地，心脏复律发生的水平用作上限或所述极限的部分，例如，0.1、0.3、0.5、0.9或中间部分。
183.在本发明的一些实施例中，以下脉冲参数族可选地用于心脏收缩性调节刺激信号，以供本文所述的使用。
184.在下面的研究中，使用了以下心脏收缩性调节刺激信号：一系列两个双相脉冲，每
个脉冲相位的持续时间为5.14毫秒(ms)，电压为4.5v-7.5v，在施加位置的局部激动之后延迟30-35毫秒(使用双极引线)，然后是40毫秒的电荷平衡阶段。值得注意的是，局部激动通常在心室激动开始之后不久。在平衡脉冲中，所有激活电极短接在一起。电压可能会降低，直到感觉不到为止。
185.此信号可以修改。在本发明的一些实施例中，平衡阶段可以省略或提供不同的长度，例如，在1到200毫秒之间，例如，在10到50毫秒之间，例如，在20到41毫秒之间，或中间长度。
186.例如，最高电压可以从7.5v增加到8v、9v、10v、12v、20v、40v、100v或中等或更小的值。值得注意的是，作为一种急性效应，感觉可能不会被认为是一个问题，但可能需要避免心律失常，尤其是心室心律失常。
187.延迟可以更短，例如，在1毫秒和30毫秒之间、5毫秒和20毫秒之间、10毫秒和25毫秒之间或中间延迟。延迟可以更长，例如，在35和50毫秒之间、50和70毫秒之间，或者中间或更小或更大的延迟。值得注意的是，房性心律失常患者可以接受更长时间的延迟，因为在心房内引起心律失常(由于心脏收缩性调节刺激施加于心房绝对不应期之外)，可能不是心房颤动患者的问题。值得注意的是，这可能使长期房室延迟的患者得到有效治疗(例如，通过忽略心房效应)。
188.也可以修改相位的数目，例如，少至1、2或3或多至5、10、20、50或中间或更大的数目。相位的长度可以修改，例如，在1到100毫秒之间，例如，2、3、5、6、6.6、10、15、25、50毫秒或中间长度。此外，并非所有相位都需要相同的长度和/或电压。此外，虽然可以任选地使用方形脉冲，但可以提供其他脉冲形状，例如，窦形、弯曲、三角形和/或对称或不对称。在一些实施例中，存在相位间延迟，例如，1、2、4、5、6、10、20毫秒或中间或更小或更大的延迟。
189.跳动中传递的能量可以是，例如，0.01、0.1、0.5、1j、5j、10j或中等或更小或更大的能级。
190.在一次搏动中向心脏施加脉冲的持续时间可以是，例如，5毫秒、10毫秒、20毫秒、30毫秒、40毫秒或中间或更长的持续时间。
191.在本发明的一些实施例中，通过例如5％、10％、20％或中间值来改变上述数字中的任何一个。
192.注意，延迟可以是计算的延迟(例如，如果患者有起搏)或近似值，例如，如果两条引线用作双极电极，则可选择使用最低或平均激动时间来计算延迟。
193.在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激治疗应用于，例如，每天1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、24小时或中间数，例如，1、2、3、4、5、8、12、24周或中间数或更多周。在一个治疗时间内，每个跳动都可以选择进行治疗或打算进行治疗。在其他方案中，例如，如本文所述，可根据每天治疗的跳动的数量的目标来设置治疗。
194.需要注意的是，有时由于剂量以外的原因，在心跳处不施加心脏收缩性调节刺激信号。例如，心跳可能被认为是不安全的，因为如果在所述跳动期间施加心脏收缩性调节刺激信号，可能会导致心律失常。可选地或另外，可允许心脏从心律失常中“恢复”一个或多个“禁止”跳动。
195.在本发明的一些实施例中(例如，在本文描述的研究中)，以下算法用于确定是否在给定拍期间施加心脏收缩性调节刺激信号：
196.所述算法的第一可选部分是避免使用心脏收缩性调节刺激进行刺激，即心率过高，例如，高于截止阈值，例如，90、100、110、120、130、140、145、160或中间值。(可选)这可能会阻止在vt或初始vt和/或其他心律失常期间施加心脏收缩性调节刺激，这可能会被检测为高心率。
197.算法的第二个可选部分是，如果两个心室引线之间的延迟超过某个阈值，例如30毫秒，则避免刺激，尽管可以使用其他数字，例如10毫秒、20毫秒、40毫秒、50毫秒和/或中间或更大的阈值。阈值也可能取决于条件(例如心率或其他心脏参数)。这种延迟可能表明心室内有多个病灶和/或不规则的传播方向。
198.示例特定算法包括：
[0199]-感知两条心室引线的心室收缩
[0200]-确定心率低于110bpm
[0201]-如果在2条引线之间检测到的收缩延迟大于30毫秒，则定义为不正确的跳动
[0202]-对于每个检测到的不正确搏动，在当前和随后的心室收缩期间不提供心脏收缩性调节刺激刺激(尽管在一些实施例中，可以在下一次搏动时提供心脏收缩性调节刺激，而在其他实施例中，延迟可以是一次以上的搏动，例如3到10跳动之间，或者是一个时间延迟，例如5到60秒或更长)。
[0203]-在检测到不正常搏动后，在2引线继续检测心室收缩。一旦检测到2个合适的跳动(延迟小于30毫秒)，在所述心脏收缩中以预设延迟提供心脏收缩性调节刺激刺激。
[0204]
在本发明的一些实施例中，基于av延迟和/或基于在一个或多个电极上检测到的电图信号的形态来检测不规则跳动。还可以使用其他检测潜在不安全跳动的方法(例如，跳动，其中心室可能在其绝对不应期之外受到刺激)。示例性心房刺激的安全性和有效性
[0205]
图4是示意性地示出了根据本发明一些实施例的一非兴奋性场相对于各种心脏事件时序的时间图。
[0206]
图4包括三个时间对齐的图表(402、404、406)，其中显示心房激动为“a”，av激动为“av”，心室激动为“v”。每一时间行显示两个跳动。
[0207]
首先参考时间图402，av激动发生在心房激动之后和心室激动之前。这反映了心脏中的激动从窦房结开始，围绕右心房，由房室结传导并延迟，然后到达心室并在其中传播。两个跳动显示为相同。
[0208]
参考时间表404，在第一次搏动中(从左到右读取时间表)，在心室的绝对不应期内，可选择在心室激动之后的短延迟处施加心脏收缩性调节刺激信号。这可以通过参考时间图406看到，其中心房的绝对不应期由414表示(其结束由416表示)，心室的绝对不应期由418表示，其结束由420表示。这些不应期显示为心脏收缩性调节刺激信号本身不影响其持续时间。从时间图中可以看出，在中庭也处于绝对不应期的时候施加心脏收缩性调节刺激是可取的。在其他实施例中，例如，如本文所述，当心房不难治时，施加心脏收缩性调节刺激信号。
[0209]
图表404中的第二个跳动包括房性心律失常。第一种可能性标记为“a？”，也就是说，心房容易产生心律失常。根据本发明的一些实施例，心脏收缩性调节刺激信号的施加到达心房并延长心房中的不应期，如422所示。这可以防止此类心律失常激动发生和/或防止其传播到房室结(例如，如果房室结组织的不应期延长)。
[0210]
第二种可能性标记为“av/v？”其中，异常激动退出av节点。然而，根据本发明的一些实施例，靠近av节点的传导组织的不应期被心脏收缩性调节刺激信号延长424，并且这种激动未能传播。根据本发明的一些实施例，心室组织本身的不应期延长，因此即使激动开始繁殖，它也会因遇到心室不应期组织而停止。
[0211]
这些时间图显示了心脏收缩性调节刺激信号可以有效防止心室激动由于房性心律失常而显示重要的功能障碍的几种可能性。此外，据信心脏收缩性调节刺激信号可以夹带组织以抵抗心律失常行为。
[0212]
时间图406显示心室不应期延长424小于心房不应期延长422的可能性。例如，这可能是由于心脏收缩性调节刺激信号和组织激动的相对定时。在接近不应期结束时使用，可以认为不应期的延长会增加。例如，us7991469显示了在不应期内施加非兴奋性信号如何延长不应期。在本发明的一些实施例中，选择心脏收缩性调节刺激的施加来针对av节点和/或快速传导通路，例如浦肯野纤维。
[0213]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激的定时被改变，例如或多或少地延迟，这取决于期望效果，尤其是与改善房性心律失常相关的期望效果。可选地或另外，改变心脏收缩性调节刺激信号施加位置和/或改变信号幅度以选择哪个组织将受到心脏收缩性调节刺激信号的影响。值得注意的是，心脏组织在心动周期中移动，因此此类心脏收缩性调节刺激信号参数的变化可选择性地考虑物理距离，因为它取决于心动周期。例如，与心室显着收缩之前施加的类似信号相比，在收缩后期施加心脏收缩性调节刺激(从心室间隔开始)可以在更长的时间内影响更多的左心室游离壁。在本发明的一些实施例中，改变信号的持续时间(或将心脏收缩性调节刺激信号分成两个或多个时间分隔的分量)，以便在不同的时间刺激心室的不同部分。这可能会降低输送的总功率(例如，如果目标是达到治疗组织的阈值施加水平)。如果由于其他期望效果而将心脏收缩性调节刺激信号选择为次优心脏收缩性调节刺激施加，则这种修改可能特别重要。
[0214]
可以在各种预期效果之间进行权衡。例如，如上所述，适合右心房的电极位置可能覆盖较少的心室。这可能会减少心室效应，但从临床角度来看，患者的整体状况可能会改善。以类似的方式，如果有两个刺激参数集，其中一个覆盖更多的心室组织，但也会导致更多的二尖瓣返流，则可能需要一个不同的参数集来减少返流，即使其具有降低或减缓作用的治疗效果。在一范例中，对患者测试各种刺激方案，并选择具有预期效果的方案(例如，对心房和/或二尖瓣返流或hocm型心房流出阻塞)。在本发明的一些实施例中，通过对心脏及其对刺激的反应进行建模和/或通过将一个或多个心脏参数与已知患者及其对心脏收缩性调节刺激的反应进行匹配来确定方案。为了决定是否植入装置200和/或何时决定在植入的装置中改变哪些参数，可以在植入装置200之前进行建模。
[0215]
在本发明的一些实施例中，如果使用了两个或多条引线并且一些效应是慢性的，则可以实施这种引线的选择性激动。例如，如果预期或检测到心房颤动(例如，使用心房检测器)，则使用更多心房引线，否则(例如，和/或为了满足某些期望的治疗剂量)使用更多心室引线。
[0216]
例如，在阵发性心房颤动的情况下，在检测到心房颤动的开始时，装置200可以提供心脏收缩性调节刺激治疗。例如，刺激引线可以位于rv和/或lv中，并在其不应期内输送和/或传递可以形成心房，并且如果刺激未到达心室，则可以在任何时候选择性输送。
[0217]
在正在进行的心房颤动发作期间的另一范例中，可选地，对于慢性心房颤动患者，装置200可用于延长心室不应期(通过向心室发送心脏收缩性调节刺激信号传递)和/或用于在心房中传递心脏收缩性调节刺激信号，以抑制心房颤动触发。
[0218]
回到延长不应期422、424，应注意，根据本发明的一些实施例，即使心脏收缩性调节刺激信号本身导致房性心律失常方向，例如，通过直接导致异常激动，如果阻止此类激动到达心室，这可能不是总体问题。由于心脏输出量和/或健康状况的总体增加，整体治疗平衡可能导致心房功能的这种退化。
[0219]
示例性刺激变化
[0220]
图3描述了仅存在心室引线且未提供心房感应的方法。这具有忽略房性心律失常的潜在优势，同时仍然保持心室施加的安全性，因为当施加心脏收缩性调节刺激信号时，心室处于难治状态。
[0221]
在本发明的一些实施例中，使用具有心房感应的设置，例如，通过添加心房引线(例如，具有一个或两个心室引线)。在本发明的一些实施例中，此类设置用于检测房性心律失常并潜在地治疗房性心律失常和/或其症状，例如使用心脏收缩性调节刺激信号，如本文所述，或使用其他电治疗，如心房抗心律失常起搏。或者，如果检测到房性心律失常，则进行额外检查，以查看是否存在心室不规则。如本文所述，一些此类心室不规则可通过心脏收缩性调节刺激信号预防和/或阻断。在本发明的一些实施例中，通过测量心房和心室激动之间的延迟并检测(例如)它们的比率是否为1:1和/或它们的相对延迟来检测这样的心律失常。
[0222]
在本发明的一些实施例中，以下一种或多种方法用于检测心律失常(在当前拍或进行中)：
[0223]
1、基于心率。如果心率超过设定的阈值，则视为心动过速。低于较低阈值时，心脏状态可视为心动过缓。
[0224]
2、如果触发源不是来自an节点，可以通过改变两个心室间隔引线之间的时间间隔和/或心室引线检测到的qrs形状来检测。
[0225]
3、心率变异(heart rate variation,hrv)。如果hrv高(例如，高于阈值)，这可能表明存在室性心律失常。
[0226]
在本发明的一些实施例中，可使用如以下一项或多项美国专利中所述的安全/不规则检测方法us6,233,487、us6,597,952、us6,263,242、us6,370,430、us6,993,385、us7,953,481、us6,480,737。也可以使用其他方法。
[0227]
示例性评估
[0228]
在本发明的一些实施例中，传感器输入214和/或控制器202用于关闭治疗回路。
[0229]
在一范例中，传感器可以提供心脏输出量或患者活动的指示。此类指示可用于自动识别治疗方案是否有效，是否应继续。
[0230]
在另一范例中，心律失常、心率和/或心脏输出量(或代理)中的急性变化用于确定施加程序参数是否可接受。
[0231]
在另一范例中，传感器用于检测是否需要增加心脏输出量。在这种情况下，以提供治疗目标为代价，提供增加心脏输出量的刺激参数，例如长期抑制房颤。
[0232]
在另一范例中，心率的变化可能表明需要改变心脏收缩性调节刺激信号参数。例如，心率的变化可能会改变两个心室中激动的相对时间和/或心房和心室不应期的时间。在
本发明的一些实施例中，改变心脏收缩性调节刺激信号施加的定时(例如，是否落在心房不应期内)，以维持所需的心律失常缓解效果。
[0233]
同时用药传递
[0234]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激信号用于通过延长不应期和/或通过其他方式提供一些抗心律失常效果。因此，可修改此类抗心律失常药物的剂量。例如，可以修改(例如，减少和/或允许增加)以下一个或多个药物家族的剂量：抗心律失常药物，如胺碘酮、氟卡胺、普鲁卡因胺和/或索他洛尔；β阻滞剂；钙通道阻滞剂；和/或ace抑制剂。
[0235]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激施加根据服药时间进行定时，例如，在血液水平(或dag的其他有效性指标)较低的时间内提供更多心脏收缩性调节刺激抗心律失常效果。
[0236]
在本发明的一些实施例中，根据心脏药物对不应期的预期效果选择心脏收缩性调节刺激定时，例如，以确保刺激在不应期期间。值得注意的是，有一些迹象表明，在不应期结束时施加的信号可能会阻止下一个激动，这可能具有抗心律失常作用。例如，此类激动的时机可能取决于药物剂量和/或预期效果。或者，此类效果在存储器218中编程。
[0237]
心脏收缩性调节刺激的可能机制
[0238]
在不必限于任何特定解释的情况下，以下一个或多个生理解释可用于提供关于如何修改治疗的各种参数以用于本发明的一些实施例的一些直觉。
[0239]
如心脏衰竭评论中所述，2016；21(6):645
–
660，“心脏收缩性调节：治疗心力衰竭的新方法”，心脏收缩性调节刺激信号可能通过直接影响磷蛋白磷酸化和/或其他直接影响细胞功能(如其他蛋白质)而具有收缩性改善效果。这可能导致级联反应，逆转胎儿基因程序，并导致心脏组织受影响的功能重塑。在本发明的一些实施例中，磷酸化的量(或其中所述的其他细胞效应)和/或节目反转的量被用作描述所需心脏收缩性调节刺激信号量的指南。
[0240]
关于心房，心脏收缩性调节刺激信号可能夹带心房组织，例如，通过同步组织和防止活动变化，这种变化也可能导致此类组织电行为的长期重塑。
[0241]
例如，在急性水平上，美国专利号4,554,922显然表明，在相对不应期施加的电信号延长了不应期，使组织减少了促心律失常的因素。这种伸展可能会阻碍传播，而不会影响肌肉活动。在某些情况下，其效果是阻止电活动的持续时间超过激动之间的持续时间，这确实会降低肌肉功能。
[0242]
摄氧量改进
[0243]
图5是示出了根据本发明一些实施例的心脏收缩性调节刺激改善心房颤动患者的摄氧量参数的研究结果的图表。
[0244]
在一项研究中，选择了60名患者，并通过脉冲动力学植入了2-引线优化器智能系统和心脏收缩性调节刺激装置。这9名患者中有房颤患者，本文描述了治疗对他们的影响。选择患者(并且可以根据下文所述的一个或多个或所有标准，包括和/或排除，选择患者用于治疗和/或治疗根据本发明的一些实施例规划的此类患者)：
[0245]
方法：如果患者在接受适当的药物治疗后仍有纽约心脏协会iii/iva症状，lvef为25-45％，且不符合crt条件，则可参与治疗。所有受试者均接受optimizer 2引线植入物，并在12周和24周时观察。装置询问提供了大量有效传输的心脏收缩性调节刺激信号。
[0246]
60名受试者来自美国7个医疗中心和德国1个医疗中心。受试者在基线检查时进行评估，并在植入后12周和24周再次进行评估。表1总结了纳入和排除标准。主要标准包括：lv ef成年受试者≥25％和≤超声心动图检查45％(由核心实验室评估)；纽约心脏协会iii或动态iv症状，尽管指南指导的心力衰竭药物治疗(包括icd，如有指示)持续90天，且在登记前30天内稳定；并且，不适用于心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,crt)。如果患者因心力衰竭住院，需要在30天内静脉循环利尿剂、肌力剂或血液滤过，则排除在外；如果他们在登记前30天内接受了任何形式的正性肌力支持；如果心肺负荷试验(cardiopulmonary stress testing,cpx)的峰值摄氧量《9或》20毫升o2/min/kg(由核心实验室评估)；如果他们有可能纠正心力衰竭的原因(如瓣膜病或先天性心脏病)；如果运动耐力受到心力衰竭以外的条件的限制；或者如果他们是时间表或最近有cabg、pci或mi。值得注意的是，与美国之前的所有研究相比，心房颤动患者可以入选。
[0247]
表1、纳入和排除标准。
[0248][0249][0250]
表2总结了事件时间表。在资格确定后，受试者接受了2-引线优化器智能系统的植入。设备编程后，受试者通常在植入当天或植入后第二天出院。约2周后，受试者返回进行常规伤口和设备检查(当检查和优化心脏收缩性调节刺激信号参数时)。在装置植入后12周和24周(
±
2周)进行临床评估的研究随访。除了临时安全评估外，nyha(纽约心脏协会)由现场临床医生确定，并在这些访问中重复cpx测试。
[0251]
表2、事件的研究时间表
[0252][0253][0254]
*在知情同意前30天内获得并按照方案、测试和数据收集要求进行的12-引线ekg和超声心动图测试结果(来自研究合格实验室)可用于资格确定和基线测试。
[0255]
**在fda发布pma命令之前，应每6个月进行一次访问，以查询和报告优化器装置相关的sae(如有)。
[0256]
一般结果(非心房颤动)包括：60名受试者，88％为男性，年龄66
±
9岁，lvef 34
±
6％，68％患有缺血性心肌病，15％患有心房颤动。心脏收缩性调节刺激传递在2-和3-引线系统之间没有差异(19892
±
3472vs 19583
±
4998脉冲/天)。与对照组相比，2-引线装置组的峰值摄氧量从基线检查到24周的变化为1.72(95％贝叶斯可信区间[bci(bayesian credible interval)]：1.02，2.42)毫升/公斤/分钟。组间不良事件无差异，除了2-引线组与3-引线组相比优化器相关不良事件减少(0％vs 8％，p＝0.03)。
[0257]
此外，与fix-hf-5c对照组的42.7％相比，在24周时接受2-引线优化器系统治疗的受试者中，纽约心脏协会至少改善了1个功能等级(p《0.001)。
[0258]
有关所述研究的更多详细信息，请参阅与代理人案卷号79062共同提交的申请。
[0259]
一般而言，如果存在射血分数在25％到45％之间的iii级纽约心脏协会(尽管在本发明的一些实施例中也允许和/或可以使用iva级，如ii级一样)收缩心力衰竭，则选择患者进行研究。在本发明的一些实施例中，可以选择ef在25％和55％之间(例如，在33％和45％之间)的患者。此外，患者的峰值摄氧量介于9和25毫升/公斤/分钟之间。在本发明的一些实施例中，如果患者的峰值摄氧量介于9和12毫升/公斤/分钟之间、介于12和15毫升/公斤/分钟之间、介于15和20毫升/公斤/分钟之间、介于20和25毫升/公斤/分钟之间或中间值之间，则选择患者。在本发明的一些实施例中，假设峰值摄氧量较高的患者具有更大的潜力利用治疗提供的任何心脏改善。
[0260]
如图5所示，当心脏收缩性调节刺激施加于心力衰竭和房颤患者时，大多数患者的峰值摄氧量增加，所有9名患者的平均值为0.844毫升/公斤/分钟，斜率为0.0025(例如，几个月后，如12周或24周后)，相对于基线；由于对照组患者的病情通常会恶化，因此与对照组相比，预计也会有所改善)。值得注意的是，如果只选择接受大量跳动治疗的患者，改善会增加。非房颤患者的平均改善率为：1.09，std为：1.48毫升/千克/分钟，治疗的跳动数量显然没有积极影响。相比之下，当使用三引线装置时，非心房颤动患者的峰值摄氧量基本上没有增加(但也没有减少，这对于此类患者是可以预期的)。这表明房颤患者和受益于治疗的患者之间存在协同作用。如前所述，尽管心房颤动是禁忌症，但这种协同作用可能超出了使用心脏收缩性调节刺激信号治疗心房颤动患者的基本潜在优势。
[0261]
在本发明的一些实施例中，选择患有心房颤动的患者进行治疗，目标为至少0.5毫升o2/min/kg、至少1毫升o2/min/kg、至少2毫升o2/min/kg、至少3毫升o2/min/kg或至少7毫升o2/min/kg或摄氧量中的中间改善值。
[0262]
在本发明的一些实施例中，基于峰值摄氧量受心脏因素限制的指示选择患者进行治疗。
[0263]
值得注意的是，摄氧量的增加可能需要患者有一些肺储备。如果患者的呼吸储备(例如，肺有效性的潜在增加)至少为10％、至少为20％、至少为30％、至少为50％和/或中间值或更大值，则可选择患者。br低于30或33通常被认为较低，表明肺部疾病可能限制峰值摄氧量的改善。br可定义为最大自主通气量(mvv)和运动试验期间测量的最大通气量之间的差值(例如，br％＝(mvv-ve/mvv)x 100)。
[0264]
在本发明的一些实施例中，基于患者的吸氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope,oues)，例如，其低于95％、90％、89％、85％、70％或中间值，认为患者可能具有有用的肺储备。
[0265]
在本发明的一些实施例中，基于患者的峰值rer，例如，高于1、1.05、1.1、1.15或中间值，患者被认为可能具有有用的肺储备。
[0266]
在本发明的一些实施例中，基于患者的房性心动过速较低，而非正常或交叉，认为患者潜在地具有有用的肺储备。
[0267]
在本发明的一些实施例中，基于患者的ve/vco2比率高于例如25、30、35或中间值，认为患者可能具有有用的肺储备。
[0268]
在本发明的一些实施例中，基于患者的o2饱和度在运动期间不下降和/或不快速下降，例如在20分钟的运动期间下降小于20％、10％、5％或中间值，患者被认为具有潜在的有用肺储备。
[0269]
在替代方案中(或另外)，应注意，心功能的改善可能反映在摄氧量改善以外的其他方式中，例如，胎儿基因程序的逆转，如一个、两个、三个或更多mrna、蛋白质水平指标和/或血肽的正常化。在本发明的一些实施例中，如果患者患有心房颤动(或其他房性心律失常，例如，房性心动过速、心房扑动、窦性心动过速、室上性心动过速(supraventricular tachycardia,svt)、沃尔夫-帕金森-怀特(wolff-parkinson-white,wpw)综合征)和心力衰竭(例如，心脏输出量减少)，即使或特别是如果患者似乎没有有用的肺储备，也可以选择患者。
[0270]
如图5所示，改善程度似乎随着实际处理跳动数量的增加而增加。特别是，在17000次跳动以上，有一个平均改善，并且随着治疗跳动的数量增加到20000次跳动和25000次跳动，这种改善会增加。
[0271]
在本发明的一些实施例中，这建议基于治疗更多跳动的预测可能性选择心房颤动患者。例如，可以针对心脏收缩性调节刺激施加算法的模拟来获取和处理此类患者的表面ecg，并选择足够数量的跳动可以施加心脏收缩性调节刺激的治疗患者。
[0272]
值得注意的是，在一些患者中，心脏收缩性调节刺激不是基于跳动施加的。例如，在心房施加心脏收缩性调节刺激的心房颤动患者中，可能没有有意义的跳动定义和/或施加可能与实际跳动不同步。在其他患者中，施加程序与实际或期望的跳动同步。可选地，一有节奏的跳动被治疗。在某些情况下，同步是指一个腔室(如心室)中发生的情况，而忽略另一个腔室(如心房)中的计时，在某些情况下，刺激到达另一个腔室，在某些情况下，刺激没有到达另一个腔室。在一些实施例中，选择定时，以便在心房和腔室都处于不应期的时间进行施加，即使跳动率不同步。
[0273]
在本发明的一些实施例中，选择治疗持续时间(例如，基于每小时跳动的估计数量或按数量，例如，允许8小时或9小时的治疗)，以增加治疗跳动的数量。
[0274]
在本发明的一些实施例中，放松一个或多个阻断参数，例如心率，以便可以以更高的心率处理跳动。例如，允许治疗110到150之间或110到130之间的心率。
[0275]
在本发明的一些实施例中，响应于所应用跳动的实际测量(例如，在植入期间或之后，例如，一天、一周、一个月、三个月或中间期间检测到)修改装置参数。
[0276]
在本发明的一些实施例中，修改了起搏器设置(例如，基础心率增加)，以允许每天接受更多治疗的跳动。
[0277]
在本发明的一些实施例中，调整参数以增加每天响应于缺乏疗效的治疗的跳动的数量，而不是响应于应用的跳动的数量。例如，每天增加到30000次、40000次、50000次或中等或更高数量的跳动。在本发明的一些实施例中，修改参数，以便可以达到这样的数目，并且一旦达到所需数目，则停止对该天的刺激。
[0278]
在本发明的一些实施例中，每天跳动剂量的这种选择特别适用于心房颤动患者。在其他实施例中，其施加于非心房颤动患者。
[0279]
在本发明的一些实施例中，响应于检测到心脏收缩性调节刺激施加正在减少房性心律失常跳动的数量，跳动的数量增加。在某些情况下，这样的确定可能表明心脏收缩性调节刺激没有足够的抗心律失常作用，并且心脏收缩性调节刺激施加被减少和/或改变，例如，因此它主要用于其他作用，例如，心脏输出量的增加。
[0280]
在另一范例中，如果心房(或其他)传感器检测到心房中的电活动增加，则假定为
房性心律失常，并且影响心房和/或av节点和/或形成av节点的心室传导的心脏收缩性调节刺激传递增加和/或改变时间和/或其他参数以更好地处理房性心律失常。
[0281]
在另一范例中，在房性心律失常发作期间，如果心室心率增加而实际需求没有增加(例如，基于加速计或其他活动传感器)，则增加和/或修改心脏收缩性调节刺激施加于心房。
[0282]
来自心房的示例性刺激
[0283]
图6是心脏100的示意图，示出了根据本发明一些实施例的来自右心房的非兴奋性场的空间范围602。
[0284]
注意，图形失真，但可以理解，可以设置刺激信号参数，以便心室间隔的重要部分以及右心房、左心房和av节点的重要部分受到心脏收缩性调节刺激信号的影响。值得注意的是，这种效应可能会减少一个或两个心房的房性心律失常。可选地，选择脉冲参数，以便心脏收缩性调节刺激信号到达肺静脉与左心房的连接处，这可能会减少某些类型的房性心律失常。
[0285]
作为一个潜在的好处，值得注意的是，以与心房自起搏不同步的方式和/或在导致心律失常发作的时间施加心脏收缩性调节刺激信号可能没有那么危险，因为这种额外的心房跳动可能不会影响心室(例如，出于本文所述的原因)，或者最多起到“自然”房性心律失常的作用，其本身不会立即危及生命。在本发明的一些实施例中，引线604的电极606用于检测指示心室计时的信号，以便将心房中的刺激计时为心室激动之后的短延迟(例如，1-70毫秒)。
[0286]
图7是心脏的示意图，示出了根据本发明一些实施例的来自左心房中一引线704的一电极707的非兴奋性场的空间范围702。
[0287]
在所示范例中，引线704以跨中隔的方式提供，虚线708表示引线的隐藏部分，并注意图纸扭曲。在所示的范例中，引线704穿过房间隔(例如卵圆孔)，并具有弯曲(可选预成形)截面710(例如，用于协助锚固和/或放置尖端)。可选地，如图所示，尖端706向下放置以更靠近心室。在一些实施例中，选择尖端706的放置，以便用心脏收缩性调节刺激场“到达”702肺静脉入口。在本发明的一些实施例中，选择电极位置和/或信号强度和/或定时以最小化或避免心室中的潜在影响，而不是收缩力增强(如果有的话)。在心房中放置电极的一个潜在好处是，这种电极可用于施加除颤强度信号，尽管振幅限制其到达相关心房。任选地，选择所述信号的定时，以便在相关心室(例如，可由所述场直接刺激的心室)的绝对不应期期间下降。
[0288]
值得注意的是，当从心房进行刺激时，可能需要使用更强的振幅和/或不同的时间，以确保施加的心脏收缩性调节刺激场到达所需的非心房组织。
[0289]
在本发明的一些实施例中，一条引线置于心房，一条引线置于心室。两者都用于施加心脏收缩性调节刺激，或者心脏收缩性调节刺激施加于两条引线之间。
[0290]
在本发明的一些实施例中，基于心动周期选择心脏收缩性调节刺激信号的幅度。例如，如果不是在心室绝对不应期内，在心房内施加心脏收缩性调节刺激信号，振幅可能会降低(或选择电极位置)，因此心室不会出现危险的通电水平。在心室不应期和/或在正确的时间从心室进行刺激时，可以使用更高的振幅(例如电压)，即使它“覆盖”了心房和心室的两部分。例如，如上所述，在心律失常患者的心房中诱导心律失常可能不是问题，和/或比心
室受到如此刺激时对生命的威胁更小。
[0291]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激和crt均施加于同一患者。虽然这种双重施加可以共享电极(例如，左心室电极和/或右心室电极，在本发明的一些实施例中，心房电极用于施加c2m(可选地具有向心室提供有意义刺激的参数)。
[0292]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激用于治疗和/或预防房性心律失常。可选地或附加地，心脏收缩性调节刺激用于附加或替代治疗心力衰竭心室。最后一种可能适用于无房性心律失常的心脏。
[0293]
在本发明的一些实施例中，心房(或心脏其他部分和/或身体其他部分)中的感应用于估计房性心律失常水平，例如，房性心律失常急性发作的存在和/或房性心律失常的普遍流行。可以相应地修改所述治疗，例如，心房电极(或更靠近心房的电极)被激活和/或心室电极被激活，以响应房性心律失常的急性和/或慢性增加，振幅更高。
[0294]
来自狗的一些结果
[0295]
在一组实验中，两只健康的狗接受心脏收缩性调节刺激治疗，发现施加于心室间隔的心脏收缩性调节刺激可能会降低房性心律失常和/或对房性心律失常的易感性。
[0296]
更详细地说，两只狗被置于心房快速起搏以诱发心房颤动(通过模仿房性心律失常)。这种归纳很容易实现。即使在停止快速起搏后，狗仍保持心房颤动，例如至少10分钟。值得注意的是，在典型心脏中，反复持续的心房颤动发作往往会增加心脏自发发生心房颤动事件和/或开始心房颤动的倾向，即使这种心房颤动是诱发的。
[0297]
当施加心脏收缩性调节刺激(心室内)时，心房颤动在一分钟或更短时间内终止。这种心房颤动诱导和使用心脏收缩性调节刺激停止心房颤动的过程重复了几次。
[0298]
一旦心脏收缩性调节刺激施加数天(大约一周，每天5小时)，快速起搏不能诱发房颤。从心脏收缩性调节刺激施加结束起，多次延迟尝试诱发心房颤动，时间从1分钟到3小时不等(确切数字不可用)。这种尝试在两种动物身上都失败了，并且在多次尝试之后都失败了。手动注射一定量的促心律失常药物，以增加心房对心律失常触发因素的敏感性，也不允许通过快速起搏启动心房颤动。
[0299]
一般来说，我们发现，在开启心脏收缩性调节刺激治疗之前，快速心房起搏可诱发房颤。然而，心脏收缩性调节刺激激动很快导致nsr(正常窦性心律)逆转。在动物接受心脏收缩性调节刺激数小时或数周后，即使在相同的条件下(麻醉和快速起搏)，即使给予促心律失常药物，它们也无法被诱导。
[0300]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激治疗用于帮助减少房性心律失常发作，例如，通过施加20分钟、40分钟、1小时、2小时或中间或更长时间。在急性基础上(例如，如果检测到房性心律失常发作)，可以施加心脏收缩性调节刺激，例如，1秒、10秒、1分钟、10分钟、20分钟或中间或更长的时间段，可以选择使用某种类型的抗心律失常起搏。
[0301]
值得注意的是，更高的功率电平和/或更多感测电极可用于急性治疗，因为如果急需治疗，患者可能愿意接受暂时的不适。还需要注意的是，虽然功率消耗可能会随着信号幅度的增加而增加，但对于急性治疗(例如，每天施加跳动的百分比低于20％、10％、5％或中等)，这可能不太需要考虑。
[0302]
可选地，心脏收缩性调节刺激施加于心室间隔。可选地或另外，将心脏收缩性调节刺激施加于中庭。
[0303]
在本发明的一些实施例中，在房性心律失常插曲开始之前和/或之后施加心脏收缩性调节刺激。
[0304]
在本发明的一些实施例中，某些生理参数用于决定心脏收缩性调节刺激的施加，例如，增加心率或运动和/或基于服用抗心律失常药物的时间。施加心脏收缩性调节刺激可降低这些或其他促心律失常条件触发房性心律失常发作的风险。
[0305]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激作为根据时间表的预防性治疗被施加，例如，在每小时1到20分钟之间。
[0306]
这种治疗可以被安排在整个24小时期间，例如，以防止心房颤动在“关闭”时间发生。
[0307]
在本发明的一些实施例中，在房性心律失常发作治疗(例如，通过心脏复律)后施加心脏收缩性调节刺激，例如，在1到120分钟之间，例如，在5到60分钟之间，潜在地维持非心律失常状态，尤其是在面临由经治疗的房性心律失常发作和/或其治疗引起的促心律失常状态时。
[0308]
在本发明的一些实施例中，心脏收缩性调节刺激施加于类似的时间范围，以在施加除颤后防止心房颤动，例如，防止房性心律失常发生。在更一般的意义上，在本发明的一些实施例中，在检测或估计房性心律失常的增加水平时，装置200用于提供心脏收缩性调节刺激以抑制此类心律失常。
[0309]
当在治疗后施用心脏收缩性调节刺激时，心脏收缩性调节刺激施用开始可选择性地延迟，例如，延迟1至300秒或30至200秒或中间或更大延迟。
[0310]“施加心脏收缩性调节刺激xx分钟”的意思是控制器逻辑被设置为在一段时间内每一跳动(或可能根据另一个时间表，例如每隔一跳动)施加心脏收缩性调节刺激信号，但是，注意，一些跳动将不会被处理，例如，由于心室激动不规则。
[0311]
在本发明的一些实施例中，心率限值(高于所述限值，不施加心脏收缩性调节刺激)被增加。
[0312]
示例性心房颤动患者选择和治疗
[0313]
图8是根据本发明一些实施例的对患有房性心律失常问题的患者进行患者选择和治疗的方法的流程图，注意，在一些实施例中，所描述的动作可以并行和/或以其他顺序执行。
[0314]
在802，识别具有心脏状况和可能从治疗中获益的患者，例如，如本文所述。例如，可以识别纽约心脏协会ii级(或更高)的心力衰竭患者，可以选择患有心房颤动。例如，可以选择这样的患者使射血分数(ejection fraction,ef)在20％和50％之间，例如，在25％和40％或45％之间。可选地或另外，此类患者可能患有慢性心绞痛(例如心绞痛)。可选或附加地，此类患者可进行小于800米、600米、400米和/或中间值的6分钟步行测试。在本发明的一些实施例中，患者具有显着的肺储备，例如，预期允许氧合血流量相对于患者的休息增加5％～20％、20％～40％、40％～60％、60％～100％、100％～200％和/或中等或更大的百分比(心脏输出量允许)。在本发明的一些实施例中，患者的峰值摄氧量在8到20毫升o2/min/kg之间。
[0315]
在本发明的一些实施例中，基于可治疗跳动的量选择患者。例如，当考虑到患者的安全性时，可以使用心脏收缩性调节刺激对至少20％、40％、50％、80％或中等百分比的心
脏进行治疗。
[0316]
在804，可选地确定患者的房性心律失常状态，例如，可以将患者识别为患有阵发性心房颤动。注意，在一些实施例中，选择没有心房颤动但可能有发生心房颤动风险(例如，患有睡眠呼吸暂停)的患者。在本发明的一些实施例中，患者在房性心律失常中花费的时间在0％到10％之间(例如，平均一个月以上)，在房性心律失常中花费的时间在10％到30％之间，在房性心律失常中花费的时间在30％到50％之间，或者在房性心律失常中花费的时间在50％以上，可能在房性心律失常中花费的时间在90％到100％之间。百分比增加可能表明房性心律失常的严重程度增加。在本发明的一些实施例中，患者在接下来的1年中具有5％、10％、20％、30％、50％、70％或中等或更高风险水平的发生房性心律失常(例如，使用本领域已知的临床和/或诊断方法)或进展到慢性心房颤动的估计风险。
[0317]
在806，可选地确定患者的心力衰竭状态。可选地，根据低于期望的心脏输出量定义hf状态。注意，在一些实施例中，治疗没有显着心力衰竭(例如纽约心脏协会阶段i和/或以下)的患者。在其他实施例中，治疗具有可接受静息行为(例如纽约心脏协会ii或ii)的患者。在本发明的一些实施例中，治疗纽约心脏协会iv患者。
[0318]
在808，可选地确定肺储备状态。在某些情况下，心脏收缩性调节刺激治疗与呼吸状态和/或呼吸储备的可用性无关。
[0319]
在810，例如，基于预期的改善、基于可治疗疾病的存在和/或基于预期的预防效果和/或基于预期的心脏反应(例如，预期的治疗次数跳动)来确定患者是否适合治疗。特别值得注意的是，可以选择患者，因为患者患有心房颤动(或其他房性心律失常)或尽管存在此类房性心律失常。
[0320]
在812，可选地确定初始刺激设置，例如，期望的引线位置、受心脏收缩性调节刺激影响的组织(因此信号幅度和/或定时)和/或施加逻辑。
[0321]
在本发明的一些实施例中，定时和幅度的组合用于确定哪个组织将在何时以及多长时间处于来自引线的信号范围内。规划可能包括设置此类值的期望范围，并运行模拟或其他解算器，以确定满足要求的信号施加参数。
[0322]
在814，将一条或多条引线植入心脏和/或心脏附近，例如右心房和/或右心室。可选地，现有引线(例如起搏器和/或除颤器的引线)可重复使用或并行用于心脏收缩性调节刺激施加。
[0323]
在本发明的一些实施例中，选择引线位置(例如，非间隔)以减少例如心脏内或心脏外的神经或神经丛的带电和/或减少对其他胸部组织的刺激。
[0324]
在本发明的一些实施例中，电极为外部引线或其他非植入引线，例如导管上的电极，用于短期治疗，例如心脏复律。任选地，通电是通过一根用来穿透皮肤和身体其他外层的针来实现的。
[0325]
在816，任选地选择要被刺激的电极。
[0326]
在818，可选地监测初始信号参数的影响。
[0327]
在820，施加参数和/或逻辑可选择性地编程和/或重新编程(例如，响应于此类监控)，例如，使用外部控制器。
[0328]
注意，如本文所述的这种方法可以包括治疗规划阶段(例如，最多812、88、820)，然后是治疗阶段(例如，814、816)，其中一个可选地被省略。示例性非心房颤动患者选择和/或
治疗
[0329]
图9是根据本发明一些实施例的对患有心脏输出量和额外心脏功能障碍的患者进行患者选择和治疗规划以及可选地执行治疗的方法的流程图。在本发明的一些实施例中，两个功能障碍使用相同的心脏收缩性调节刺激信号进行处理。
[0330]
902时，考虑患有心力衰竭和/或房性心律失常的患者，以及额外的现有或潜在心脏功能障碍。
[0331]
在904，例如，如参考图8所述，确定心力衰竭和/或房性心律失常的状态。
[0332]
在906，确定附加(一个或多个)功能障碍。范例功能障碍包括：hocm、植入物，如瓣膜(如二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣)、夹子(如二尖瓣或三尖瓣)、病变组织和/或弱化组织，如功能障碍可能存在(如病变心脏组织)或潜在(如尚未植入夹子)。
[0333]
在910，确定心脏收缩性调节刺激处理的初始设置。在本发明的一些实施例中，选择此类设置以在最大化一个功能障碍的治疗效果和最大化另一个功能障碍的治疗效果之间进行权衡。例如，可以选择一个引线位置，所述引线位置提供较少的心脏输出量增强，但同时提供令人满意的心房颤动预防/治疗水平和/或避免刺激病变组织和/或减少心脏的机械问题。
[0334]
在912，一条或多条引线可选择性地植入心脏。
[0335]
在914，治疗开始，可选地在植入物之后。
[0336]
在916，监测此类治疗的效果。
[0337]
在918，可选地重置刺激参数。
[0338]
植入物的示例性操作
[0339]
图10是根据本发明一些实施例的一心脏治疗装置(例如装置200)的操作流程图。
[0340]
在1002，可选地检测到心房事件(例如，激动的开始或心律失常的存在)。
[0341]
在1004，可选地检测到心室事件(例如，激动的开始或心律失常的存在)。
[0342]
这些检测到的事件可选地用作一个或两个决定施加治疗和/或决定是否施加治疗的输入。在本发明的一些实施例中，顺序与此处所示的顺序相反
–
首先执行关于潜在治疗的决定，然后执行一个或多个事件的检测(如果有)。
[0343]
在1006，可选地考虑正在使用的协议(例如，从集合中选择或计算)，例如“施加心脏收缩性调节刺激7小时”或“施加心脏收缩性调节刺激响应心房颤动”或“施加心脏收缩性调节刺激改变心脏激动以便hocm不太可能阻塞主动脉出口”，每种协议都是示例性的可能施加协议。
[0344]
在1008，可选地考虑特定期望效果，例如，房性心律失常的减少。例如，如果1002检测到房性心律失常，或者检测到迫切需要增加心脏输出量，则可能出现这种情况。
[0345]
在1010，可选地考虑一般效应，例如，提供心脏收缩性调节刺激的一般剂量以逆转胎儿基因程序。
[0346]
在1012，考虑各种效果之间的权衡，例如，选择处理心房颤动的施加参数，代价是心脏输出量中的较小改进。
[0347]
在1014，选择实现这种权衡的信号参数。值得注意的是，在某些情况下，这些参数是在权衡之前或权衡之后选择的。在本发明的一些实施例中，这些参数是根据在当前或接近跳动时可预期适用于心脏的参数来选择的。
[0348]
在1016，可选地响应于通过安全测试，将信号施加于心脏。
[0349]
在1018，监控施加的效果，并且可以改变用于以后施加的目标和/或协议。例如，如果信号不足以停止心房颤动，则可以使用信号的增加(例如，高达阈值参数值)。
[0350]
通用
[0351]
可预期的是，在本技术的专利有效期间，将开发出许多相关的非兴奋性心脏治疗；术语非兴奋性的范围意在包括所有这些演绎(priori)的新技术。
[0352]
如本文所用的术语“约”是指在10％的范围内。
[0353]
术语“包括(comprises)”，“包括(comprising)”，“包含(includes)”，“包含(including)”，“具有(has)”，“具有(having)”及其共轭词表示“包含但不限于(including but not limited to)”。
[0354]
术语“由...组成(consisting of)”是指“包含并限于(including and limited to)”。
[0355]
术语“基本上由...组成(consisting essentially of)”是指所述组合物，方法或结构可以包括另外的成分，步骤和/或部分，但前提是所述另外的成分，步骤和/或部分不会实质上改变所要求保护的组合物，方法或结构的基本和新颖的特征。
[0356]
如本文所使用的，单数形式“一个(a)”，“一种(an)”和“所述(the)”包括复数引用，除非上下文另外明确指出。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物，包括其混合物。
[0357]
在整个本技术中，本发明的实施例可以以参考范围格式来呈现。应当理解，范围格式的描述仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本发明范围的不灵活的限制。因此，应该将范围的描述视为已具体公开了所有可能的子范围以及所述范围内的各个数值。例如，对范围“从1到6”的描述应被视为已明确公开了“从1到3”、“从1到4”、“从1到5”、“从2到4”、“从2到6”和“从3到6”等的子范围，以及所述范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
[0358]
每当在本文中指示数值范围时(例如“10-15”、“10到15”，或由这些其他此类范围指示链接的任何一对数字)，其意图是包括在指示范围限制内的任何数字(分数或整数)，包括范围限制，除非上下文另有明确规定。在第一指示数字和第二指示数字“之间的范围(range)/范围(ranging)/范围(ranges)”以及从第一指示数字“到(to)”、“直到(up to)”、“直到(until)”、“通過(through)”(或另一个这样的范围指示术语)第二指示数字的“范围(range)/范围(ranging)/范围(ranges)”在本文中可互换使用，并且意在包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有小数和整数。
[0359]
除非另有说明，否则本文中所使用的数字和基于其的任何数字范围是本领域技术人员理解的合理测量精度和舍入误差范围内的近似值。
[0360]
如本文所用，术语“方法(method)”是指用于完成给定任务的方式，手段，技术和过程，包括：但不限于化学，药理，生物学，生化和医学领域的从业者已知或容易从已知方式，手段，技术和程序发展起来的那些方式，手段，技术和程序。
[0361]
如本文所用，术语“治疗(treating)”包括消除，基本上抑制，减慢或逆转病情的进展，基本上改善所述病情的临床或美学症状，或基本上防止所述病情的临床或美学症状的出现。
[0362]
应当理解，为清楚起见在单独的实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征，也可以单独地或以任何合适的子组合或在本发明的任何其他所述的实施例中合适地提供。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施例的必要特征，除非所述实施例没有那些要素就不能工作。
[0363]
尽管已经结合本发明的特定实施例描述了本发明，但是显然，许多替代、修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有这样的替代、修改和变化。
[0364]
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用整体并入本文，其程度与好像每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入本文的程度相同。另外，在本技术中对任何参考文献的引用或标识均不应解释为承认所述参考文献可用作本发明的现有技术。就使用章节标题而言，不应将其解释为必然的限制。另外，本技术的任何优先权文件在此全文以引用方式并入本文。