一种清肺抑火胶囊制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物制剂技术领域，具体涉及一种清肺抑火胶囊制 备方法。


背景技术：

2.清肺抑火胶囊按原中药新药注册分类为8类新药，即改变国内已上 市销售中药、天然药物剂型的制剂，原剂型为片剂，执行标准为 ws3-b-0418-90，后通过改剂型为胶囊剂，明确了提取、制剂工艺参数， 并提升了产品质量标准，增加了鉴别及含量测定，含量测定选择了跟功 能主治相关的黄芩苷为指标成份，因此，黄芩苷含量的高低是衡量产品 质量好坏的重要指标，通过物质传递如何最大程度将药材中的黄芩苷转 移到产品中是评价制备工艺合理性的重要方法。
3.本品的主要活性成份为黄芩苷，根据现代药理结果显示，黄芩苷具 有显著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、降胆固醇、抗血栓形成、 缓解哮喘、抗变态反应及解痉作用，也为哺乳动物肝脏涎酶的特异性 抑制剂，具有调节某些疾病的作用，也具有较强的抗癌反应生理效能。 中医理论认为黄芩具有泻实火，除湿热，止血，安胎。治壮热烦渴，肺 热咳嗽，湿热泻痢，黄疸，热淋，吐、衄、崩、漏，目赤肿痛，胎动不 安，痈肿疔疮。因此，保证产品中黄芩苷的含量对于产品质量具有重要 作用。
4.申请号为：cn200610010949.5，公开号为：cn1895531的发明专利 公开了一种清肺抑火胶囊的制备方法及检验方法，用重量比为黄芩∶栀 子∶黄柏∶大黄∶苦参∶天花粉∶知母∶桔梗∶前胡＝49∶28∶14∶42∶21∶28∶21∶28∶14的中药作原料，制成颗粒，干燥，按1000g原 料装成胶囊剂888粒，即得；用该发明制得的清肺抑火胶囊，比片剂提 高了生物利用度，吸收快、疗效好；服用方便、适于儿童服用，也利于 治疗急性病；质量稳定，易保存；对清肺止嗽，降火生津；用于肺热咳 嗽，痰延壅盛，咽喉肿痛，口鼻生疮，牙齿疼痛，牙根出血，大便干燥， 小便赤黄有较好的作用。
5.申请号为n201510194817.1，公开号为cn104840712a的发明专利公 开了一种清肺抑火胶囊的制备方法，取黄芩、栀子、黄柏、大黄、苦参、 天花粉、知母、桔梗、前胡，以上九味，桔梗、大黄粉碎，过100目筛； 栀子、知母加10倍量的水煎煮二次，每次2小时，合并煎煮液，过滤， 60℃下滤液浓缩至相对密度为1.25～1.28；前胡、苦参、黄柏、黄芩用 8倍量的60％的乙醇加热回流提取三次，每次2小时，天花粉用8倍量 的25％的乙醇加热回流提取三次，每次2小时，合并醇液，回收乙醇， 60℃下浓缩至相对密度为1.25～1.28，与上述浓缩膏合并，加入桔梗、 大黄粉末，混匀，80℃减压干燥，过80目筛，加入淀粉，即得。该发 明用于肺热咳嗽，痰延壅盛，咽喉肿痛，口鼻生疮，牙齿疼痛，牙根出 血，大便干燥，小便赤黄，效果非常好；该发明虽然对部分工艺参数进 行了确定，但是，申请人发现通过该工艺制备的清肺抑火胶囊，仍旧 存在药效差的问题。
6.由于黄芩苷性质不太稳定，特别是受高温、高湿、ph的影响较大， 造成黄芩苷的降解(文献：仇峰，唐星，何仲贵.黄芩苷水溶液的稳定 性[j])，因此，在制剂制备过程中，需采用合适的工艺避免高温、高 湿的影响；目前常见的制备工艺中，清肺抑火胶囊中黄芩苷含
量虽然按 照质量标准均符合要求，但是根据药材到成品的转移率来看，转移率并 不高。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种清肺抑火胶囊制备方法，该方法在充分 了解黄芩苷性质的基础上，在制剂工艺中最大程度的避免高温、高湿热 对于黄芩苷的影响，避免黄芩苷降解，能够有效的提高黄芩苷的含量。
[0008]
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
[0009]
一种清肺抑火胶囊制备方法，包括如下步骤：
[0010]
步骤1：取材，包括选取黄芩、栀子、黄柏、大黄、苦参、天花粉、 知母、桔梗、前胡以上九味药材；
[0011]
步骤2：将桔梗、大黄粉碎成细粉；
[0012]
步骤3：栀子、知母加9-11倍量的水煎煮二次，每次1.5-2.5小时， 合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15，并控制药液温 度55-65℃；
[0013]
步骤4：前胡、苦参、黄柏、黄芩用18-22倍量的55-65％乙醇加 热回流提取5-7小时，天花粉用16倍量25％乙醇加热回流提取6小时， 合并醇液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15，并控制浓缩液温 度为55-65℃；
[0014]
步骤5：将步骤3和步骤4产物混合，以桔梗、大黄粉末为底料， 进行一步制粒，控制物料温度50-60℃；
[0015]
步骤6：加入淀粉，并将其混匀；并通过干法制粒后20-40目整粒；
[0016]
步骤7：充填胶囊。
[0017]
其中，步骤3中，栀子、知母加10倍量的水煎煮二次，每次2小 时，滤液浓缩至相对密度为1.12，并控制药液温度60℃。
[0018]
进一步优化，步骤4中，前胡、苦参、黄柏、黄芩用20倍量的60％ 乙醇加热回流提取6小时，天花粉用16倍量25％乙醇加热回流提取6 小时，合并醇液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12，并控制浓缩液温 度为60℃。
[0019]
其中，步骤5中，以桔梗、大黄粉末为底料，进行一步制粒，控制 物料温度55℃，水分控制6％。
[0020]
其中，步骤5中，优选的一步制粒工艺参数设置如下：
[0021]
进风频率：35-50hz；
[0022]
进料速度：80-100r/min；
[0023]
浸膏密度：1.10-1.15(60℃测)；
[0024]
雾化压力：0.08-0.1mpa；
[0025]
物料温度：50-60℃。
[0026]
优选地，干法制粒工艺进行制粒时，造粒机参数设置如下：
[0027]
压辊压力：60-120bar；
[0028]
送料转速：20-60rpm；
[0029]
压辊转速：6-12rpm；
[0030]
整粒转速：100-120rpm；
[0031]
筛网目数：20-40目；
[0032]
三维混合机混合10min。
[0033]
其中，步骤1中：取黄芩225.2份、栀子128.7份、黄柏64.3份、 大黄193.0份、苦参96.5份、天花粉128.7份、知母96.5份、桔梗128.7 份、前胡64.3份。
[0034]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0035]
申请人通过研究发现，黄芪苷转移率主要受提取工艺和制剂工艺影 响，提取工艺涉及到物质基础，若改变提取工艺则会影响到产品的安全 性和有效性，而制剂工艺基本不会影响产品的安全性和有效性，特别是 制粒工艺的改变，本发明即根据黄芩苷的性质，通过改变制粒方式来提 高产品中黄芩苷的含量，以发挥本品最大药效作用；
[0036]
本发明可适用于清肺抑火片等固体制剂，该方法在充分了解黄芩苷 性质的基础上，在制剂工艺中最大程度的避免高温、高湿热对于黄芩苷 的影响，避免黄芩苷降解，将制剂工艺中拌膏干燥加湿法制粒工艺改变 为一步制粒加干法制粒工艺，从而避免高温、高湿对于黄芩苷的影响， 以提高黄芩苷的含量，在物质基础不变的情况下提高了产品的疗效，同 时改进了制剂工艺参数和工艺方法，使制粒工艺简洁顺畅，并可减少辅 料的使用，所得胶囊服用剂量小，提高患者依从性。
具体实施方式
[0037]
在下文中，仅简单地描述了某些示例性实施例。正如本领域技术人员可认识到的那样，在不脱离本发明实施例的精神或范围的情况下，可通过各种不同方式修改所描述的实施例。
[0038]
实施例一
[0039]
本实施例公开了一种清肺抑火胶囊制备方法，包括如下步骤：
[0040]
步骤1：取材，包括选取黄芩、栀子、黄柏、大黄、苦参、天花粉、 知母、桔梗、前胡以上九味药材；
[0041]
其中，步骤1中：取黄芩225.2份、栀子128.7份、黄柏64.3份、 大黄193.0份、苦参96.5份、天花粉128.7份、知母96.5份、桔梗128.7 份、前胡64.3份。
[0042]
步骤2：将桔梗、大黄粉碎成细粉；
[0043]
步骤3：栀子、知母加9-11倍量的水煎煮二次，每次1.5-2.5小时， 合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15，并控制药液温 度55-65℃；
[0044]
具体实施时，优选9-11倍量的水煎煮二次，每次2小时，滤液浓 缩至相对密度为1.12，并控制药液温度60℃。
[0045]
步骤4：前胡、苦参、黄柏、黄芩用18-22倍量的55-65％乙醇加 热回流提取5-7小时，天花粉用16倍量25％乙醇加热回流提取6小时， 合并醇液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15，并控制浓缩液温 度为55-65℃；
[0046]
具体实施时，前胡、苦参、黄柏、黄芩用20倍量的60％乙醇加热 回流提取6小时，天花粉用16倍量25％乙醇加热回流提取6小时，合 并醇液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.12，并控制浓缩液温度为60℃。
[0047]
步骤5：将步骤3和步骤4产物混合，以桔梗、大黄粉末为底料， 进行一步制粒，控制物料温度50-60℃；
[0048]
具体实施时，
[0049]
具体实施时，以桔梗、大黄粉末为底料，进行一步制粒，控制物料 温度55℃，水分控制6％。
[0050]
其中，步骤5中，优选的一步制粒工艺参数设置如下：
[0051]
进风频率：35-50hz；
[0052]
进料速度：80-100r/min；
[0053]
浸膏密度：1.10-1.15(60℃测)；
[0054]
雾化压力：0.08-0.1mpa；
[0055]
物料温度：50-60℃。
[0056]
步骤6：加入淀粉，并将其混匀；并通过干法制粒后20-40目整粒； 优选30目。
[0057]
步骤7：充填胶囊。
[0058]
其中，干法制粒工艺进行制粒时，造粒机参数设置如下：
[0059]
压辊压力：60-120bar；
[0060]
送料转速：20-60rpm；
[0061]
压辊转速：6-12rpm；
[0062]
整粒转速：100-120rpm；
[0063]
筛网目数：20-40目；
[0064]
三维混合机混合10min。
[0065]
为了进一步阐述本发明，下面结合具体的制备例对本发明做进一步 说明。
[0066]
制备例1：浸膏的制备
[0067]
为保证该品种的物质基础不发生改变，不影响产品的安全性、质量 可控性，因此，处方、提取工艺不做任何改变，但为保证后续制剂工艺 需要，调整了浸膏的密度，处方及浸膏制备如下：
[0068]
处方：黄芩225.2g、栀子128.7g、黄柏64.3g、大黄193.0g、苦 参96.5g、天花粉128.7g、知母96.5g、桔梗128.7g、前胡64.3g
[0069]
浸膏制备方法：
[0070]
(1)桔梗、大黄粉碎成细粉；
[0071]
(2)栀子、知母加10倍量的水煎煮二次，每次2小时，合并煎煮 液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.10-1.15，温度60℃；
[0072]
(3)前胡、苦参、黄柏、黄芩用20倍量的60％乙醇加热回流提取 6小时，天花粉用16倍量25％乙醇加热回流提取6小时，合并醇液， 回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.15，温度60℃；
[0073]
制备例2：
[0074]
按照实制备1的方法制取浸膏，以桔梗、大黄粉末为底料，进行一 步制粒，水分控制2％-8％，一步制粒参数如下：
[0075]
进风频率：35-50hz；
[0076]
进料速度：80-100r/min；
[0077]
浸膏密度：1.10-1.15(60℃测)；
[0078]
雾化压力：0.08-0.1mpa；
[0079]
物料温度：50-60℃。
[0080]
加入适量辅料淀粉或其他填充剂混匀干法制粒，干法制粒工艺参数 如下：压辊压力：60-120bar；
[0081]
送料转速：20-60rpm；
[0082]
压辊转速：6-12rpm；
[0083]
整粒转速：100-120rpm；
[0084]
筛网目数：20-40目；
[0085]
三维混合机混合10min，0#胶囊，0.5g/粒。
[0086]
制备例3：
[0087]
按照制备例1的方法制取浸膏，浸膏，以桔梗、大黄粉末为底料， 进行一步制粒，水分控制2％-8％，一步制粒参数如下：
[0088]
进风频率：35-50hz；
[0089]
进料速度：80-100r/min；
[0090]
浸膏密度：1.10-1.15(60℃测)；
[0091]
雾化压力：0.08-0.1mpa；
[0092]
物料温度：50-60℃。
[0093]
混匀，不加辅料，药品服用量更少，提高患者的顺应性。采用干法 制粒，干法制粒工艺参数如下：
[0094]
压辊压力：60-120bar；
[0095]
送料转速：20-60rpm；
[0096]
压辊转速：6-12rpm；
[0097]
整粒转速：100-120rpm；
[0098]
筛网目数：20-40目；
[0099]
三维混合机混合10min，1#胶囊，0.4g-0.5g/粒。
[0100]
制备例4：
[0101]
按照制备例1的方法制取浸膏，浸膏，以桔梗、大黄粉末为底料， 进行一步制粒，水分控制2％-8％，一步制粒参数如下：
[0102]
进风频率：35-50hz；
[0103]
进料速度：80-100r/min；
[0104]
浸膏密度：1.10-1.15(60℃测)；
[0105]
雾化压力：0.08-0.1mpa；
[0106]
物料温度：50-60℃。
[0107]
混匀，不加辅料，并制成各种固体口服制剂(片剂)。采用干法制 粒，干法制粒工艺参数如下：
[0108]
压辊压力：60-120bar；
[0109]
送料转速：20-60rpm；
[0110]
压辊转速：6-12rpm；
[0111]
整粒转速：100-120rpm；
[0112]
筛网目数：20-40目；
[0113]
三维混合机混合10min，压片，片重0.4-0.5g/片。
[0114]
为了更好的说明本发明，现结合原工艺与本发明制备的药剂做进一 步阐述：
[0115]
采用同一批次的浸膏(浸膏浓缩成各自工艺需求密度)，分别采用 原工艺(拌膏干燥 湿法制粒工艺)与新工艺(一步制粒 干法制粒工艺) 制备样品，并检测中间体和成品含量，具体检测方法按相关规定及实验 要求进行，此处不再赘述；
[0116]
以下为原工艺与新工艺中间体和成品含量对比：
[0117]
表1为原工艺与新工艺中间体含量对比
[0118][0119]
表2为原工艺与新工艺成品含量对比
[0120][0121]
从结果可以看出，在原料相同的情况，不同的制备工艺对于含量有 明显的差异，从中间体含量来看，一步制粒工序制备的中间体明显好于 拌膏干燥的中间体，说明低温、低湿对于黄芩苷有保护作用，其次，湿 法工艺和干法工艺对于含量也有明显的差异，湿法制粒进一步对黄芩苷 进行了破坏，而干法工艺由于只是压制成型，含量几乎没有变化，因此， 明显新工艺优于原工艺，新工艺制备样品黄芩苷含量是原工艺制备样品 的2倍，效果明显，从而达到提高疗效的作用。
[0122]
同时，对产品的崩解时限及重量差异进行对比后，各项指标如下表：
[0123][0124]
从崩解来看，工艺变化前后，崩解几乎没有变化，因此不会对本品 质量产品影响，装量差异可以看出，干法制粒后充填更稳定，工艺更顺 畅。
[0125]
为了便于本领域技术人员进一步理解本发明，下面对本品采用拌膏 干燥 湿法制粒缺陷座进一步阐述：
[0126]
1、本品采用传统拌膏干燥 湿法制粒工艺，使用设备多，包括高速 湿法制粒机、摇摆制粒机、烘箱、粉碎机，因而工序较多，而新发明工 艺采用一步制粒 干法制粒工艺使用设备偏少，生产过程所用设备越多， 生产过程中受污染的可能性就越大。
[0127]
2、相比发明工艺，传统拌膏干燥 湿法制粒工艺所用能耗更大，不 环保，不密闭易产尘，不符合现在节能降耗、绿色生产的工业化生产要 求。
[0128]
3、本品传统拌膏干燥 湿法制粒工艺采用高浓度乙醇制粒，生产车 间需防爆车间，车间需求条件较高，而发明工艺避免了制粒过程中高浓 度乙醇的使用，可降低生产场地的防爆等级，提高了生产过程中的安全 性。
[0129]
4、传统拌膏干燥 湿法制粒工艺所制颗粒堆密度不如发明工艺所制 颗粒堆密度，因而，同样规格的胶囊，以发明工艺制备颗粒可采用小一 号的胶囊充填，便于患者服用，提高了患者服药的顺应性。
[0130]
5、传统拌膏干燥 湿法制粒工艺相比发明工艺生产耗时更长，约为 发明工艺的3-5倍。
[0131]
需要进一步说明的是，传统拌膏干燥 湿法制粒工艺为药品制剂工 艺中最常用的制粒方式，应用广泛，设备简单易得，因此，无论是原剂 型片剂还是改剂后的胶囊剂，在生产上还是沿用最常用的拌膏干燥 湿 法制粒工艺，同时在该工艺下，所制备的产品也符合质量要求，故该工 艺也一直在使用，未从产品二次开发的角度去研究，去优化改进。
[0132]
本发明是在充分了解黄芩苷性质的基础上，经过较深入的研究，在 不改变产品物质基础的条件下，通过提高产品中黄芪苷转移率即最大程 度的保留黄芩苷的含量来提高产品的疗效，即通过改进工艺来实现产品 的二次开发，使产品具有更高的竞争力。通过对制备工艺的对比，选择 了一步制粒 干法制粒工艺，避免了高温、高湿对于黄芩苷的影响，最 终提高了黄芩苷的含量，即在物质基础基本不变的情况下提高了产品的 疗效，同时改进了制剂工艺参数和工艺方法，使生产工艺简洁顺畅、环 保、节能，并可减少辅料的使用，
所得胶囊服用剂量小，提高患者依从 性。
[0133]
本发明一是在制剂工艺中最大程度的避免高温、高湿热对于黄芩苷 的影响，避免黄芩苷降解，将制剂工艺中湿法制粒工艺改变为干法制粒 工艺，从而避免高温、高湿对于黄芩苷的影响，以提高黄芩苷的含量， 在物质基础不变的情况下提高了产品的临床疗效；二是在处方、提取工 艺未发生任何改变的情况下，从而保证了该品种的物质基础在发明前后 保持一致，不会影响产品的安全性；三是改进了制剂工艺参数和工艺方 法，使制粒工艺简洁顺畅，并可减少辅料的使用，所得胶囊服用剂量小， 提高患者依从性。
[0134]
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得 知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以， 所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有 变更和修改。
[0135]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，应 当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换 和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。