一种制备辅酶A的冻干方法与流程

一种制备辅酶a的冻干方法
技术领域
1.本发明涉及一种制备辅酶a的冻干方法。


背景技术：

2.注射用辅酶a，适应症为辅酶类。用于白细胞减少症、原发性血小板减少性紫癜及功能性低热的辅助治疗。
3.辅酶a组合物包括：辅酶a和辅料右旋糖酐或甘露醇。
4.冻干是指在低温、真空环境中除去物质中的水份。因此冻干一般分三步进行，即预冻结、升华干燥(或称第一阶段干燥)和解析干燥(或称第二阶段干燥)；干燥后的产品疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全。另外，冻干产品的干燥在真空下进行，氧气极少，因此冻干制剂与水溶性注射液相比，不易水解及氧化，即产品质量更稳定。患者用药的安全性更有保障。
5.辅酶a常规冻干工艺，一般采用
‑
40℃冷冻2小时后，匀速升温至20～40℃保持干燥，总冻干时间为48小时。因冻结过程中急速降温，辅酶a的结晶形态和晶核大小不均匀，使得冻干过程中的结合水升华通道大小及分布不均匀，其中较窄的通道因此潮解而塌陷，冻结层水分不能及时排除，导致上层干燥层的溶解萎缩，最终导致产品的出现萎缩的现象。
6.辅酶a冻干匀速升温工艺，水汽通道萎缩塌陷导致冻结层水汽流通不畅，尤其在快速升华阶段时，水升华不畅导致干燥层的溶解萎缩。因此，延长预冷时间，并保持干燥温度在共晶点以下，能够保持晶核形态，从而保证水升华通畅，解决产品出现萎缩的问题。


技术实现要素：

7.本发明要解决的技术问题是克服现有技术中辅酶a的冻干工艺产品易出现萎缩现象，影响产品质量及收率的缺陷，提供一种制备辅酶a的冻干方法。
8.为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
9.一种制备辅酶a的冻干方法，包括以下步骤：
10.s1、将辅料右旋糖酐或甘露醇加入适量注射用水中，加热至全溶，过滤；
11.s2、在滤液中加入冷却的注射用水，优选的，加水只至工艺中处方量的65％～75％左右，然后边搅拌边缓慢加入处方量的辅酶a使溶解；
12.s3、用氢氧化钾调节药液ph值为11.0～13.0，再加注射用水至处方量；
13.s4、药液经0.22μm筒式滤器进行除菌过滤；
14.s5、在a级层流下，将除菌过滤后的药液按每瓶的剂量灌装于处理好的瓶中进行半加塞；
15.s6、将灌装好的药液放入冻干箱；
16.s7、开启冻干机，按下表程序进行冻干。
[0017][0018]
s8、冻干结束，全真空压塞、排真空后，由灌装人员出箱并将出箱产品通过传送轨道送入轧盖间轧盖。
[0019]
s9、轧盖后产品进行灯检、包装。
[0020]
本发明采用梯度升温法，减少了产品萎缩现象。溶液预冻的速率快慢影响溶液结晶的晶核数量和大小，而晶核的数量和大小在产品升华干燥时，会影响到产品是否会出现萎缩现象。本发明采用梯度升温法，使产品溶液的晶核数量和大小达到一个最合适的程度，大大减少了产品出现萎缩的现象。
附图说明
[0021]
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
[0022]
图1是产品的萎缩分层率和次品率；
[0023]
图2是产品相应溶解时间样品所占比例。
具体实施方式
[0024]
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0025]
实施例
[0026]
一种制备辅酶a的冻干方法，包括以下步骤：
[0027]
s1、将辅料右旋糖酐或甘露醇加入适量注射用水中，加热至全溶，过滤；
[0028]
s2、在滤液中加入冷却的注射用水至工艺中处方量的70％，然后边搅拌边缓慢加入处方量的辅酶a使溶解；
[0029]
s3、用氢氧化钾调节药液ph值为12，再加注射用水至处方量；
[0030]
s4、药液经0.22μm筒式滤器进行除菌过滤；
[0031]
s5、在a级层流下，将除菌过滤后的药液按每瓶的剂量灌装于处理好的瓶中进行半加塞；
[0032]
s6、将灌装好的药液放入冻干箱；
[0033]
s7、开启冻干机，按下表程序进行冻干。
[0034][0035][0036]
s8、冻干结束，全真空压塞、排真空后，由灌装人员出箱并将出箱产品通过传送轨道送入轧盖间轧盖。
[0037]
s9、轧盖后产品进行灯检、包装。
[0038]
本发明的冻干工艺与辅酶a常规冻干工艺
‑‑‑‑‑
采用
‑
40℃冷冻2小时后，匀速升温至20～40℃保持干燥，总冻干时间为48小时进行性能对比，测试结果如下：
[0039]
表1、萎缩分层率和次品率
[0040]
现象常规冻干工艺本发明冻干工艺萎缩分层率4.2％1.2％次品率5.8％1.6％
[0041]
表2、相应溶解时间样品所占比例
[0042]
项目常规冻干工艺本发明冻干工艺小于30秒10.2％26.3％30秒
‑
45秒36.5％59.8％大于45秒53.3％13.9％
[0043]
图1是产品的萎缩分层率和次品率；图2是产品相应溶解时间样品所占比例，由上表及附图1
‑
2可见，本发明采用梯度升温法，使产品溶液的晶核数量和大小达到一个最合适的程度，大大减少了产品出现萎缩的现象，干燥后的产品更疏松多孔，加水后更易溶解，溶解时间提高了产品质量。
[0044]
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。


技术特征：
1.一种制备辅酶a的冻干方法，其特征在于，包括以下步骤：s1、将辅料右旋糖酐或甘露醇加入适量注射用水中，加热至全溶，过滤；s2、在滤液中加入冷却的注射用水，然后边搅拌边缓慢加入处方量的辅酶a使溶解；s3、用氢氧化钾调节药液ph值为11.0～13.0，再加注射用水至处方量；s4、药液进行除菌过滤；s5、在a级层流下，将除菌过滤后的药液按每瓶的剂量灌装于处理好的瓶中进行半加塞；s6、将灌装好的药液放入冻干箱；s7、开启冻干机，采用梯度升温法进行冻干：板层预冻阶段温度控制为
‑
30～
‑
45℃，运行时间为120～240min；冷凝器准备阶段温度控制为
‑
30～
‑
45℃，运行时间为10～30min；冷凝第一阶段温度控制为
‑
30～
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20℃，真空控制0.1～0.3mbar，运行时间为2000
‑
2200min；冷凝第二阶段温度控制为30～40℃，真空控制0.1～0.3mbar，运行时间为100
‑
300min；保温阶段温度控制为30～40℃，运行时间为60
‑
120min；s8、冻干结束，全真空压塞、排真空后，由灌装人员出箱并将出箱产品通过传送轨道送入轧盖间轧盖；s9、轧盖后产品进行灯检、包装。2.如权利要求1所述的制备辅酶a的冻干方法，其特征在于，s2中加水至工艺中处方量的65％～75％。3.如权利要求1所述的制备辅酶a的冻干方法，其特征在于，s4中药液经0.22μm筒式滤器进行除菌过滤。

技术总结
本发明公开了一种制备辅酶A的冻干方法，采用梯度升温法进行冻干，减少了产品萎缩现象。溶液预冻的速率快慢影响溶液结晶的晶核数量和大小，而晶核的数量和大小在产品升华干燥时，会影响到产品是否会出现萎缩现象。本发明采用梯度升温法，使产品溶液的晶核数量和大小达到一个最合适的程度，大大减少了产品出现萎缩的现象。缩的现象。缩的现象。


技术研发人员：冯汝华 顾博
受保护的技术使用者：无锡凯夫制药有限公司
技术研发日：2021.09.10
技术公布日：2021/12/3