通过溶解氧使营养溶液中的亚硒酸盐稳定的制作方法

1.本发明涉及临床营养学、相应的医疗产品和营养溶液的领域。
2.本发明涉及一种用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，包括提供在不透氧的柔性容器中的溶液，该溶液包括作为se(iv)的硒，其特征在于，该溶液包括溶解氧(do)，优选0.5ppm至8ppm do。
3.在本发明的某些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素。该溶液可以是即用型的并且可以包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中。此外，本发明涉及制备本发明的医疗产品的方法。


背景技术：

4.肠外营养旨在通过静脉通路向患者供应营养素。营养素由宏量营养素(脂质、氨基酸或蛋白质和右旋糖或碳水化合物)、微量营养素(维生素和微量元素)和电解质构成。
5.肠外营养，诸如一种或多种溶液的形式，可以以柔性袋的形式提供，该柔性袋是包含葡萄糖、氨基酸或脂质、具有或不具有电解质的单个柔性袋的形式，其可以在给药前混合，或是提供分开的宏量营养素和电解质的即用型形式的多腔室柔性袋。袋通常由合成或塑料材料制成，例如材料诸如聚丙烯(pp)、聚乙烯(pe)、乙烯乙烯醇(evoh)、乙烯-乙酸乙烯酯(eva)和所有可能的共聚物、基本上任何适用于包含待给药的组分的合成材料。
6.在现有技术中，微量营养素通常在给药前直接添加到营养袋中。为此目的，可以在玻璃小瓶中以冻干物或溶液的形式提供维生素，以重构和/或混合到营养袋/输注袋中。微量元素也提供在玻璃小瓶或聚丙烯安瓿装置中，用于在给药前混合到输注袋中。
7.在涉及开始向患者给药制剂的使用之前，微量营养素有时通过容器或袋(隔膜)的注射端口添加到混合物或宏量营养素中，或者通过y-连接器添加到输注线中。这个过程需要时间和几个处理步骤，增加了错误或污染的风险。
8.为了避免这些潜在问题，已经开发了在营养多腔室袋中已经包含一些微量元素的产品，诸如例如pediaven，一种旨在用于婴儿、儿童和青少年的肠外营养二元溶液，其在葡萄糖腔室中包含微量元素。然而，已经报道了作为二氧化硒提供在产品中的微量元素硒可能由于降解而在成品中不存在，如2014年7月(http://www.pharmacovigilance-tours.fr/490.html)中宣布的。来自otsuka pharmaceuticals的另一种产品elneopa在作为多腔室袋的一部分的小的专用腔室中包含某些微量元素。然而，该产品不包含硒。wo2006/010410a1中还描述了用于制备医疗混合溶液的柔性多腔室容器。
9.kr10-2019-0105737涉及一种包含脂溶性维生素和微量元素的输注溶液制品，并且更特别地，涉及一种在其中包括多个腔室并因此分开储存还原糖、氨基酸、脂质和脂溶性维生素以及微量元素的输注溶液制品。在包含在多腔室营养产品的腔室中的其他微量元素中，该出版物还提到了硒离子和基于硒阳离子的3μg/ml至7.0μg/ml的优选浓度。未提及稳定制剂中这样的硒离子的特定离子或方法。此外，wo2010/067251a1、bahr k et al
(laboratoriumsmedizin(de),vol.23,no.11,1999,pages 594-599)和baptista rj et al(the american journal of clinical nutrition,vol.39,no.5,may 1984,pages 816-820)描述了用于营养补充的含硒组合物。此外，slavik p et al(reproduction in domestic animals,vol.43,no.suppl.5,november 2008,pages 102-103)描述了使用亚硒酸钠用于补充硒缺乏。
10.本领域已知，硒、碘和铜——尤其是组合——难以包括在营养袋中，因为它们会发生化学反应，尤其是当它们必须经历极端条件诸如热灭菌和延长的储存期时(例如，allwood et al.compatibility and stability of additives in parenteral nutrition admixtures.nutrition 1998,vol.14,no.9,pp.697-706；eisenberg et al.stability of selenium sources reviewed.feedstuffs,june 18,2012)。
11.此外，在各种制剂研究中，当试图将微量元素引入营养多腔室袋时，已经经历了严重的稳定性问题，特别是已经观察到硒的损失。这可能是由于以下事实：se(iv)形式的硒以及特别是亚硒酸钠、亚硒酸或二氧化硒形式的硒易于吸附至例如塑料材料或氧化铁；在还原剂像抗坏血酸的存在下可还原成金属硒；可还原成挥发性物质硒化氢；和/或可以在低ph下转化为亚硒二氧化物，其在某些条件下也是挥发性物质。
12.除了硒，碘、氟和铜在制剂试验期间也示出稳定性问题。铜是一种反应性实体，以及可以催化多种化学反应，并且已知它可以沉淀。碘化物可以被还原成具有潜在挥发性的碘。此外，氟的浓度随时间推移示出降低。
13.因此，虽然在某些条件下，诸如在peditrace、nutryelt或addaven中，可以在专门定制的塑料安瓿或玻璃小瓶中用某些其他微量元素稳定硒，以添加到如上所述的肠外营养产品中，但结果是，对于在柔性袋中包含各种不同化合物的标准肠外营养产品中，使其稳定具有挑战，其中容器和条件不能容易地适应单独或与其他微量元素(诸如例如碘和/或铜)组合的硒的专门要求并且另外通常将必须特别在脂质乳剂的存在下进行最终热灭菌。
14.由于上述的结果，迄今为止还没有可用于肠外给药的即用型医疗产品，该产品包括用于对有此需要的患者进行肠外给药的包括硒的溶液，并且在长的时间段内是稳定的。硒以及可能还有其他微量元素，必须在给药前不久手动添加到现成的溶液中。这个过程与药物错误(例如关于微量元素的量)或将污染引入已灭菌的现成产品的重大风险相关。污染可包括潜在的感染原，这对住院的患者来说代表严重的风险因素，尤其是例如通过肠外给药接受营养溶液的那些。
15.鉴于现有技术，仍然显著需要开发用于预防或纠正患者中的硒缺乏的简单、具有合理保质期且易于使用(包括避免额外的混合步骤)的医疗产品。由于硒在溶液中的不稳定性，特别是与额外的微量元素组合时，这样的产品不易获得。


技术实现要素：

16.鉴于现有技术，本发明的技术问题是提供一种用于预防或纠正患者中的硒缺乏的预先制备的、灭菌的医疗产品，其包括提供在柔性容器中并包含硒的用于肠外给药的即用型制剂。优选地，柔性容器由不透氧材料制成。
17.该问题由独立权利要求的特征解决。本发明的优选实施方式由从属权利要求提供。
18.因此，本发明涉及一种用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，包括提供在不透氧的柔性容器中的用于肠外给药并且包括至少一种se(iv)形式的硒化合物的溶液，该硒化合物优选地选自由亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒组成的组，其特征在于，该溶液包括溶解氧(do)，优选0.5ppm至8ppm do。
19.在本发明的某些实施方式中，当除了根据本发明的硒化合物之外其他氧敏感化合物诸如微量元素或维生素与所述硒存在于同一隔室中时，将0.5至2.0ppm的氧范围作为目标可能是优选的。在某些实施方式中，1.0ppm至2.0ppm的氧范围对于稳定地配制根据本发明的组合物可以是优选的。
20.在本发明的某些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括亚硒酸钠。在一些实施方式中，本发明的医药产品的溶液包括亚硒酸。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括二氧化硒。
21.令人惊讶的是，溶解氧的存在，特别是在指出的0.5ppm至8ppm的稳定浓度下，导致溶液中的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定，以其他方式该溶液被保护不与其周围气体交换，因为通常预期氧参与氧化还原反应并且通常对溶液中的宏量营养素和微量营养素的稳定性有害。特别地，已经报道了某些微量元素和维生素当储存在密封容器(诸如密封的柔性袋)中时对氧的存在或不存在敏感。
22.然而，本发明基于以下发现：在包括单独或与另外敏感的微量元素(诸如碘和/或铜)组合的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒的溶液中存在稳定且受控浓度的溶解氧导致这些含硒化合物稳定，这些化合物已知在溶液中不稳定，并且特别是当存在于密封的医疗营养产品中时，其通常提供在不透氧的容器中以避免上述氧化还原反应。特别地，虽然透氧容器是已知的，诸如用于例如peditrace
tm
的容器，并且允许容器内部和周围空气之间的气体交换，但由于所含营养组分的氧化还原敏感性，大多数肠外产品都提供在不透氧的容器中。另一方面，透氧容器不提供确定的、稳定的氧浓度，而氧浓度被发现是提供长期稳定性的先决条件，尤其是对于各种微量元素的高度敏感组合物。
23.如本文所用，包括至少一种se(iv)形式的硒化合物的本发明的医疗产品的溶液，该硒化合物优选地选自由亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒组成的组，也可称为“硒溶液”、“包括/包含硒的溶液”或“包括/包含se(iv)的溶液”。
24.在本发明的上下文中，应理解措辞“0.5ppm至8ppm的溶液中溶解氧的稳定(且受控)浓度”涉及在本发明的医疗产品的整个保质期内保持在0.5ppm和8ppm的范围内的do浓度，其中8ppm大致对应于本发明溶液的氧饱和度。换言之，医疗产品中溶液的准确氧浓度不必保持稳定，但要求在整个保质期内浓度不低于该范围，即低于0.5ppm。因此，在本发明的优选实施方式中，溶液中的do浓度为至少0.5ppm do。
25.在实施方式中，含se(iv)溶液中的do在保质期期间为至少0.5ppm。在实施方式中，含se(iv)溶液中的do在整个医疗产品的保质期内不低于0.5ppm。
26.在优选实施方式中，在柔性容器中的溶液填充(和任选地密封)时和灭菌之前含se(iv)溶液中的do为至少6ppm。在实施方式中，在填充时和灭菌之前溶液中的do浓度为6ppm至8ppm(其中8ppm大致对应于溶液的氧饱和度水平)。
27.在优选实施方式中，包括硒溶液的柔性容器的不透氧密封腔室包括包含氧的气体组合物的顶部空间。换言之，在这样的实施方式中，柔性容器的包括硒溶液的腔室包括额外
体积的包括氧的气体组合物。应当理解，这样的额外的气体体积或“顶部空间”是密封腔室内未填充溶液的空间或体积，即在密封之前留在填充容器顶部的填充有空气/气体的体积。通常，关于包括在其中的气体(环境空气)和容器的液体(或固体)内容物之间可能不希望的相互作用，将尽可能避免或最小化顶部空间(参见，例如，us20030110736a1)。相比之下，在本发明的上下文中，这样的顶部空间可以被有意使用和设计为足以储存氧，例如通过环境空气，使得可以在整个预期保质期内替换消耗的氧并且可以将溶液中的do维持高于0.5ppm。使用根据本发明的顶部空间，即提供包括例如环境空气和或可能在不透气体或氧的袋或其腔室的溶液中消耗的任何其他气体或气体混合物的足够的气体储器，是一种通用原理，其也可以与需要一定水平气体(诸如，例如氧)的其他化合物一起使用，以在气体被储存在mcb的袋或腔室中的溶液的一种或多种组分消耗或存在这样的气体损失(例如，通过例如主容器或任何端口管)的风险的情况下延长稳定性。
28.在优选实施方式中，包括氧的气体组合物是环境空气，其包括约78％的氮、21％的氧、约1％的其他气体。然而，在实施方式中，包括氧的气体组合物可以是富氧气体组合物，甚至可以几乎仅由氧构成，尤其是在应该减少顶部空间体积的情况下。在实施方式中，顶部空间的气体组合物可包括10-100％的氧，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、031、32、33、34、35、36、37、38、39、40、42、44、46、48、50、54、58、62、66、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％氧。
29.在环境空气的情况下，顶部空间的体积优选地在腔室中包括的硒溶液体积的约40％的范围内。例如，在优选包括约70μg硒的25ml硒溶液的情况下，顶部空间可以是10ml。然而，在实施方式中，顶部空间的体积可以在硒溶液体积的10-80％的范围内，诸如硒溶液体积的11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、031、32、33、34、35、36、37、38、39、40、42、44、46、48、49、50、55、60、65、70、75或80％。例如，在将25ml硒溶液密封在柔性容器的腔室中的情况下，顶部空间可以在2.5ml至12.5ml、优选约3-12ml的范围内，诸如3、4、5、6、7、8、9、10或11ml。在硒溶液的其他体积的情况下，技术人员可以基于本公开计算相应的顶部空间体积。
30.如前所述，如果使用不同的气体组合物，则可以相应地调节顶部空间的体积。例如，在具有富氧含量的气体的情况下，可以使用更小的顶部空间，这对技术人员来说是显而易见的并且可以基于以上针对环境空气指示的比率来计算。
31.在本发明的医疗产品的实施方式中，当在1至50℃的宽温度范围内储存时，根据本发明的do使溶液中单独或与其他微量元素组合的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定至少三个月。出人意料的是，对比实验可以证明所列的含硒组合物在不透氧的柔性容器中在1至50℃的范围内测试的各种温度期间在溶液中长时间稳定，诸如至少三个月。
32.在实施方式中，当在最高达40℃下储存时，根据本发明的do使溶液中单独或在存在其他微量元素下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定至少三个月。此外，在实施方式中，当在最高达40℃下储存时，所述do使溶液中单独或在存在其他微量元素下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定至少六个月。
33.在本发明的另外实施方式中，do使溶液中单独或在存在其他微量元素下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定至少6个月，优选至少12个月，更优选至少18个月，最优选至少24个月。
34.在本发明的另外实施方式中，在最高达30℃的温度下，do使溶液中单独或在存在其他微量元素下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定至少6个月，优选12个月，更优选18个月，最优选24个月。
35.在本发明的又另外实施方式中，在约18℃至25℃的温度下，do使溶液中单独或在存在其他微量元素下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定至少6个月，优选至少12个月，更优选至少18个月，最优选至少24个月。
36.在本发明的还另外实施方式中，在常规储存温度下，包括例如但不限于变化为15-30℃、更优选18-25℃的温度下，或在冷藏条件下储存，诸如1至10℃，优选2至8或3至7℃下，根据本发明的do使溶液中单独或在存在其他微量元素下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒稳定至少6个月，优选至少12个月，更优选至少18个月，最优选至少24个月。
37.在本发明的实施方式中，医疗产品的溶液是灭菌溶液。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液可以是无菌的。
38.重要的优点是，本发明的溶液可以在制备和包装到由不透氧材料制成的柔性袋中之后进行灭菌，其可以气密和液密地密封，而不使其中所提供的微量元素诸如特别是单独或在其他微量元素的存在下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒显著损失。在某些实施方式中，本发明的溶液在制备溶液并将其填充到柔性容器中之后进行最终热灭菌。灭菌可以在将溶液填充到本发明的医疗产品的柔性袋之前或之后进行，其中最终灭菌，特别是填充和密封的柔性容器的热灭菌是优选的。
39.非常优选地，包含含硒溶液的容器或容器的腔室能够将do含量稳定在0.5至8ppm。根据本发明，这可以以不同的方式实现，诸如例如通过使用不透氧的膜材料，其中将氧吸附剂添加到主要小袋中，诸如在产品(例如mcb产品)中包含的其他制剂要求不存在氧的情况下。在不需要氧吸附剂的情况下，也可以使用半透膜材料连同不透氧的次要或外包装。两种方法都可以用于并且适用于其中使用医疗端口或填充端口的柔性容器的实施方式。这样的端口应优选地以确保容纳包括se(iv)的溶液的腔室在可能的程度上以不透氧方式密封的方式附接或密封到容器中。在使用氧吸收剂的情况下，氧例如通过端口密封的不可避免的损失可以根据本发明解决，其中适当的顶部空间用作例如氧的储器以确保se(iv)在预期保质期内的稳定性。在实施方式中，包括含硒溶液的腔室包括基本上不透氧的端口。
40.灭菌可以通过最终热灭菌过程进行，但也可以通过使用最终过滤、γ照射或任何其他灭菌技术来进行。此外，本发明的医疗产品的溶液可以通过无菌填充过程填充到柔性袋中，以确保在填充期间和密封柔性袋之前不会发生对基本上无菌的溶液的污染。在一些实施方式中，溶液可能已经灭菌，但不一定是无菌的。例如，可能已经进行了灭菌处理，但可能无法实现和/或不需要绝对无菌。
41.在本发明的上下文中，术语“柔性袋”和“柔性容器”可以互换使用。术语“溶液”和“制剂”在本发明的上下文中也可互换使用。
42.在另外实施方式中，溶液中的do浓度等于或高于0.5ppm，更优选等于或高于1.0ppm。在实施方式中，do的浓度不高于4ppm。在实施方式中，do高于0.8ppm且不高于2ppm。
43.在本发明的实施方式中，溶液中的do浓度可以是0.5、0.75或1至2ppm或0.5、0.75、1或2至8ppm范围内的任何值，诸如0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8ppm。指示的范围包括指出的最终值。包括公开的值的任何组合的范围被认为是本发
明的实施方式。
44.在实施方式中，溶液中的do浓度在医疗产品的整个保质期内等于或高于0.5ppm，更优选等于或高于1.0ppm。
45.在本发明的实施方式中，含se(iv)溶液中的do在本发明的医疗产品的整个保质期内为至少0.5ppm。在实施方式中，溶液中的do浓度可以在保质期期间降低但保持高于0.5ppm。例如，在将溶液填充到柔性容器中时和灭菌之前，溶液的do浓度优选高于6ppm。在灭菌和储存期间，do浓度可随着时间推移而降低，但在整个保质期内不低于0.5ppm。
46.在本发明的医疗产品的实施方式中，在填充和优选密封包括溶液的柔性容器的腔室时溶液中的do浓度为至少6ppm。
47.在实施方式中，即使包括溶液的腔室完全不透氧，医疗产品内含硒溶液中的氧浓度也可能在填充、密封和灭菌之后以及在产品的保质期内降低。在实施方式中，溶液的氧可在保质期期间被可存在于含se(iv)溶液中的化合物消耗，这可导致包括se(iv)的制剂中的氧浓度降低。虽然这样的氧消耗通常可能没有问题或甚至可能是有意的，但是对于含硒(iv)制剂优选的是，在将硒溶液填充并密封在医疗产品的腔室中时，氧浓度为至少6ppm，诸如在6ppm至8ppm的范围内。填充和密封时这样高的氧浓度保证了在产品的保质期期间氧浓度不低于0.5ppm，意指即使腔室内发生氧消耗，do浓度也不低于0.5ppm并且se(iv)保持稳定。
48.在实施方式中，包括包含至少一种se(iv)形式的硒化合物的溶液的柔性容器的密封腔室另外包括包含氧的气体组合物的顶部空间。
49.在优选实施方式中，包括包含至少一种se(iv)形式的硒化合物的溶液的柔性容器或其腔室另外包括包含氧的气体组合物的顶部空间，并且密封腔室是不透氧的，并且在填充和优选密封腔室时溶液中的do为至少6ppm。已示出，在这样的实施方式中，溶液中的do在整个医疗产品的保质期内为或保持等于或高于0.5ppm。
50.如本文所用，术语“保质期”涉及本发明的医疗产品在密封和灭菌后可以在界定的储存条件下储存的时间。根据储存条件，保质期可改变。
51.一个大的优点是，根据本发明的do含量适合稳定单独的含硒化合物，并且特别还适合与本发明的医疗产品的上下文中的其他敏感微量元素组合，因为这样的do浓度可以容易地建立，而无需复杂的技术仪器或溶液操作。
52.在一些实施方式中，医疗产品的溶液包括亚硒酸钠。在本发明的上下文中使用亚硒酸钠是特别有利的，因为发现该化合物在包括高于0.5ppm，特别是0.5ppm至8ppm的稳定的预定do浓度的根据本发明的产品中是稳定的，而已经观察到在不存在所述范围内的稳定量的do下，亚硒酸钠是不稳定的，并且在储存超过1-3个月后无法检测到或只能检测到显著降低的浓度。
53.在另外实施方式中，根据本发明的医疗产品具有酸性ph，优选在1至4、更优选2至3.5、更优选约2.5至3.2的范围内。本发明溶液的特别优点是在0.5至8ppm do的存在下，并且特别还是在0.8ppm至4ppm do的存在下或在1ppm至2ppm的存在下，不仅在7至7.5范围内的约中性ph下，而且在酸性ph下，亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒是稳定的。根据本发明的产品中的硒特别在酸性ph下，诸如在1-4、1.5-3.5、1.8-3.2、2-3、2.1-2.9、2.2-2.8、2.3-2.7、2.4-2.6的范围内和约2.5的ph下也是稳定的。指示的范围包括指出的最终值。包括公
开的最终值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
54.在这样的酸性ph条件下的稳定性是重要的，特别是如果溶液还包括在中性ph下可能不稳定但仅在酸性条件下稳定的其他微量元素时。这特别是对于碘化物(i)的情况，已报道在具有酸性ph的溶液中更稳定。然而，这也可能是对于包括一种或多种微量元素铜(cu)、锌(zn)、铁(fe)、锰(mn)、铬(cr)、氟(f)和钼(mo)的营养溶液的情况，其中一些对氧也敏感。
55.在本发明的实施方式中，溶液包括酸，优选有机酸，选自包括苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸的组，以及更优选苹果酸，其中有机酸的浓度优选在100mm至400mm、优选190mm至220mm的范围内，以及更优选约200mm。
56.在其他实施方式中，溶液包括酸，优选有机酸，选自由苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸组成的组，以及更优选苹果酸，其中有机酸的浓度优选在50mm至400mm，优选100mm至200mm的范围内。
57.在其他实施方式中，溶液包括苹果酸。在实施方式中，溶液包括浓度在100mm至400mm、优选190mm至220mm、诸如例如140至180mm或160mm至200mm的范围内的苹果酸。在营养医疗产品的背景下使用苹果酸是特别有利的，因为它是水果诸如苹果、杏、黑莓、蓝莓、樱桃、葡萄、桃子等中天然存在的有机酸，并且当在营养产品的背景下给药时被人类受试者特别良好耐受。
58.本发明的医疗产品的溶液中的酸浓度可以在导致用于期望应用的合适ph值的任何范围内。根据酸，可能需要稍微不同的浓度来实现例如在1-4范围内的酸性ph值。本领域技术人员可以选择和适当调节合适的酸浓度，以用于包括给定ph和特定酸的溶液的优选实施方式。
59.在本发明的医疗产品的实施方式中，溶液不包括宏量营养素。优选地，这样的宏量营养素选自包括碳水化合物、蛋白质和脂质的组，并且其中优选地，溶液不包括任何其他营养素。
60.在另外实施方式中，溶液不包括碳水化合物。
61.在另外实施方式中，除了任选地包括硒的那些之外，溶液不包括蛋白质或氨基酸。在实施方式中，溶液不包括脂质。在实施方式中，溶液不包括电解质。在实施方式中，溶液不包括维生素。在实施方式中，溶液不包括除硒之外的其他微量元素。在实施方式中，溶液仅包含微量元素。在实施方式中，溶液包含硒作为唯一的微量元素。在实施方式中，溶液包含硒作为唯一的营养素。在实施方式中，除了水之外(在水被认为是营养素的情况下)，溶液包含硒作为唯一的营养素。
62.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自包括锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟(fluoride)和钼的组。
63.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自包括锌、铁、锰和/或铜的组。
64.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自由锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼组成的组。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自由锌、铁、锰和/或铜组成的组。
65.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰和铜作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、碘、氟和钼作为
额外的微量元素。
66.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和铬作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和碘作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和氟作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和钼作为额外的微量元素。
67.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬和碘作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬和氟作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬和钼作为额外的微量元素。
68.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、碘和氟作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、碘和钼作为额外的微量元素。
69.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、氟和钼作为额外的微量元素。
70.在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、碘和氟作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、碘和钼作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、氟和钼作为额外的微量元素。在实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、碘、氟和钼作为额外的微量元素。
71.在本发明的上下文中，锌可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，铁可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，铜可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，锰可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，铬可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，碘可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选碘化钾或碘化钠。在本发明的上下文中，氟可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选氟化钾或氟化钠。在本发明的上下文中，钼可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。
72.此外，本发明的实施方式涉及一种医疗产品，其中肠外给药溶液。在另外实施方式中，本发明的医疗产品的溶液是口服给药或消耗的。在实施方式中，可以肠内给药溶液。
73.在本发明的上下文中，要求保护的医疗产品的溶液可以包括亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒，其量对应于10-200μg，优选40-100μg，更优选约70μg的硒。
74.在实施方式中，医疗产品的溶液中硒的量对应于硒的推荐日剂量(dd)，其中日剂量可以量化为每天给予患者的硒的质量，例如每名患者每天的μg硒(μg/患者/天)。在实施方式中，产品的溶液中硒的量可以在1
–
500、2
–
450、4
–
400、6
–
350、7
–
300、8
–
270、9
–
235、10
–
200、15
–
190、20
–
180、25
–
170、30
–
160、35
–
150、40
–
140、45
–
130、50
–
120、52
–
115、54
–
110、56
–
105、58
–
100、60
–
95、62
–
90、64
–
88、66
–
86、68
–
84、70
–
82、72
–
80、74
–
78或76μg硒的范围内。指
示的范围包括指出的最终值。包括公开的最终值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
75.在本发明的溶液的上下文中，硒作为亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒提供。因此，例如，当70μg硒以具有的摩尔质量为172.95g/mol的亚硒酸钠(na2o3se)的形式提供时，其中硒具有的摩尔质量为78.97g/mol，这相当于约153.2μg亚硒酸钠。
76.因此，当70μg硒以具有的摩尔质量为128.97g/mol的亚硒酸(h2seo3或更准确地描述为(ho)2seo)的形式提供时，其中硒具有的摩尔质量为78.97g/mol，这相当于约114.32μg亚硒酸。
77.此外，当70μg硒以具有的摩尔质量为110.96g/mol的二氧化硒(seo2)的形式提供时，其中硒具有的摩尔质量为78.97g/mol，这对应于约98.36μg二氧化硒。
78.如从这些实施例明显的是，技术人员能够基于所述化合物的摩尔质量和溶液中存在的硒的量来计算本发明的医疗产品的溶液中包含硒的化合物的量。以同样的方式，可以基于相应的微量元素和包括所述微量元素的化合物的摩尔质量来计算包括其他微量元素的化合物的量。
79.在实施方式中，本发明的医疗产品代表患者的每日营养剂量。因此，计算并提供产品组分，诸如产品溶液中的硒的量，以涵盖患者对所述化合物的日剂量。根据产品的溶液的体积和硒的量，可以计算出溶液中硒的浓度。
80.在本发明的医疗产品的实施方式中，不透氧的柔性容器中的溶液具有约25ml的体积。在这样的实施方式中，溶液中硒的量可以为70μg，并且所得硒浓度可以为2.8μg/ml(或2.8mg/l)。se浓度范围可以基于本文公开的se量计算。本发明优选的se浓度在0.28
–
28mg/l的范围内。然而，se浓度也可以在0.1
–
100mg/l、0.2
–
90、0.3
–
85、0.4-80、0.5
–
75、0.6
–
70、0.7
–
65、0.8
–
60、0.9
–
55、1
–
50、1.2
–
48、1.4
–
46-1.6
–
44、1.8
–
42、2
–
40、2.2
–
38、2.4
–
36、2.6
–
34、2.8
–
32、3
–
30、3.5
–
29、4
–
28、4.5
–
27、5
–
26、5.5
–
25、6
–
24、6.5
–
23、7
–
22、7.5
–
21、8
–
20、9
–
19、10
–
18、11
–
17、12
–
16、13
–
15或14mg/ml的范围内。指示的范围包括指出的最终值。包括公开的最终值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
81.下表1显示了可以被医疗产品以及特别是本发明的医疗产品的溶液包括的微量元素的用于成人的合适范围和优选量。用于儿科的范围和量可能不同，并且可以根据适用的推荐进行适应。这样的合适的范围可以不时更新，因此可以包括在根据本发明的医疗产品中的微量元素的任何优选量可以适应当前有效的推荐。
82.表1.可用于本发明的上下文中的微量元素的合适量和量范围。所示范围基于本领域推荐的不同范围。量是指为一名患者提供一个日剂量的本发明的医疗产品。指示的范围包括指出的最终值。包括公开的最终值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
[0083][0084]
表2显示了可以被本发明的医疗产品的溶液包括的微量元素的用于成人的合适浓度范围。用于儿科的范围可能不同，并且可以根据适用的推荐进行适应。这样的合适的范围可以不时更新，因此可以包括在根据本发明的医疗产品中的微量元素的任何优选量可以适应当前有效的推荐。
[0085]
表2.可用于本发明的医疗产品的溶液的上下文中的微量元素(te)的合适浓度和浓度范围。所示范围是指如表1中列出的患者的优选日剂量和2.5至250ml溶液的体积。如该表中提到的se(iv)包括亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒。
[0086][0087]
在本发明的医疗产品的上下文中，包括亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒的溶液的体积可以在1
–
1000ml、1.5
–
980、2
–
960、2.5
–
940、3
–
920、3.5
–
900、4
–
880、4.5
–
860、5
–
840、6
–
820、7
–
800、8
–
780、9
–
760、10
–
740、12
–
720、14
–
700、16
–
680、18
–
660、20
–
640、22
–
620、24
–
600、26
–
580、28
–
560、30
–
540、32
–
520、34
–
500、36
–
480、34
–
460、36
–
440、38
–
420、40
–
400、45
–
490、50
–
480、55
–
470、60
–
460、65
–
450、70
–
440、85
–
430、90
–
420、95
–
410、100
–
400、110
–
390、120
–
380、130
–
370、140
–
360、150
–
350、160
–
340、170
–
330、180
–
320、190
–
310、200
–
300、210
–
290、220
–
280、230
–
270、240
–
260或250ml的范围内。指示的范围包括指出的最终值。包括公开的最终值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
[0088]
在本发明的实施方式中，溶液包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中。
[0089]
在实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，任选地包括在至少第一腔室、第二腔室和/或第三腔室中的电解质和/或维生素，并且其中至少一个腔室包括在0.5ppm至8ppm的氧的存在下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒。
[0090]
在实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，包括在至少第一腔室、第二腔室和/或第三腔室中的电解质和/或维生素，并且其中至少一个腔室包括在0.5ppm至8ppm的氧的存在下的亚硒
酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒。
[0091]
在实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，包括在第四腔室和/或第五腔室中的电解质和/或维生素，以及在另外的腔室中的在0.5ppm至8ppm的氧的存在下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒，任选地与其他微量元素一起。
[0092]
在实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，其中包括在0.5ppm至8ppm溶解氧(do)的存在下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒的溶液存在于第四腔室中。
[0093]
在本发明的实施方式中，溶液包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中，其中溶液包括亚硒酸钠。在本发明的实施方式中，容器由不透氧的柔性材料制成。在另外实施方式中，包括亚硒酸钠的溶液进一步包括微量元素和0.5至3ppm do。
[0094]
在包括至少具有包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室的容器的某些实施方式中，溶液包括亚硒酸钠。在本发明的实施方式中，容器由不透氧的柔性材料制成。
[0095]
在本发明的实施方式中，通过将亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒溶解在液体介质中来制备溶液。在优选实施方式中，液体介质是水，优选超纯水(upw；也称为去离子(di)水)或注射用水。upw水已经去除了有机颗粒和溶解的气体。注射用水是没有明显污染的超高品质的水。
[0096]
本发明进一步涉及一种制备根据前述权利要求中任一项所述的用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品的方法，其中该溶液通过包括以下的步骤制备：
[0097]
a.将亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒溶解在液体介质、优选注射用水中，以产生硒浓度为0.28至28mg/l的溶液，
[0098]
b.任选地进一步溶解，单独或与亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒一起的酸，优选地选自包括苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸和富马酸的组的有机酸，和/或至少一种选自包括锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼的组的额外的微量元素，
[0099]
c.将该溶液调节至溶解氧浓度为0.5ppm至8ppm，
[0100]
d.对该溶液进行灭菌，优选通过热灭菌进行灭菌。
[0101]
溶液的灭菌可以在将溶液填充到本发明的柔性容器中之前或之后进行。
[0102]
优选地，在将溶液填充到柔性容器或柔性多腔室容器的腔室中并将溶液密封在容器中之后，对溶液进行灭菌。
[0103]
在本发明的方法的优选实施方式中，在将溶液填充到柔性袋中时，将溶液中的do浓度调节至至少6ppm，诸如6-8ppm。
[0104]
任选的溶解酸的方法步骤可用于将溶液的ph调节至酸性ph。
[0105]
此外，在本发明的方法的实施方式中，将至少一种额外的微量元素添加到溶液中，该微量元素优选地选自由锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼组成的组。
[0106]
本发明进一步涉及一种用于肠外给药的无菌或灭菌溶液，其包括至少一种选自包括亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒的组的化合物，用于预防或纠正患者中的硒缺乏的用途，其特征在于，该溶液包括溶解氧(do)。
[0107]
此外，本发明涉及一种预防或纠正患者中的硒缺乏的方法，该方法包括向所述患者给药包括至少一种选自由亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒组成的组的化合物的溶液，其中该溶液包括溶解氧(do)。
[0108]
在根据本发明的预防或纠正患者中的硒缺乏的方法的实施方式中，该方法包括在接受全肠外营养的患者中给药该溶液以维持血浆硒水平和预防内源性储存耗尽。
[0109]
在预防或纠正患者中的硒缺乏的方法的上下文中，患者是成人患者。在实施方式中，患者是儿科患者，诸如新生儿、婴儿、儿童或青少年。
[0110]
如本文所用，术语“成人”是指20岁及以上的人。术语“儿科”是指新生儿，包括早产儿(早产)、足月儿和最高一个月的后成熟新生儿；一个月至一岁的婴儿；一至12岁的儿童，以及13至19岁的青少年。
[0111]
在本发明的用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品的上下文中公开的所有特征也涉及制备这样的医疗产品的方法，并且在此也在制备医疗产品的方法以及其他方法的上下文中公开。这同样适合于本发明的无菌或灭菌溶液以及根据本发明的预防或纠正患者中的硒缺乏的方法。
具体实施方式
[0112]
专利和非专利文献的所有引用文件均通过援引以其全文特此并入。
[0113]
本发明涉及一种用于预防或纠正患者中的硒缺乏的灭菌医疗产品，其包括提供在不透氧的柔性容器中的溶液，该溶液包括选自包括亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒的组或由其组成的组的至少一种化合物，其特征在于，该溶液在20℃至25℃下包括0.5ppm至8ppm的溶解氧(do)。
[0114]
如本文所公开的，术语医疗产品涉及旨在用于医疗目的、优选用于临床营养的任何产品。本发明的医疗产品旨在和设计用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗目的。
[0115]
硒缺乏是指患者体内没有足够硒的患者病症。这可导致若干健康问题。本发明的患者组包括处于发展硒缺乏风险或已经发展硒缺乏的所有患者或患者组。特别地，本发明的医疗产品旨在纠正或治疗患者已经发生的硒缺乏。此外，在处于发展硒缺乏的风险或怀疑发展硒缺乏的患者中，例如由于肠道功能严重受损、完全或部分肠外营养、胃肠道旁路手术或高龄，本发明可用于预防硒缺乏的发生。在本发明的上下文中，预防被认为包括绝对预防，即完全阻止疾病发展，和/或降低患者发展不希望的医疗病症的风险或可能性或减缓或延迟疾病的发展、首次发生和/或进展的预防措施。
[0116]
硒是一种化学元素，符号为se并且原子序数为34。它是一种非金属(很少被认为是类金属)，其性质介于周期表中上和下元素硫和碲之间，并且还与砷具有相似之处。硒本身以多种化学形式存在，包括亚硒酸盐和硒酸盐以及元素硒，并且经常发现它与含硫化合物缔合。硒是氨基酸硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸的组分。需要非常少量的硒来维持动物和人类两者的适当健康，并且这种硒必须通过饮食来源获得。人体中有约25种硒蛋白，并且这些中的许多是充当保护身体免受氧化损伤的酶。没有硒，需要硒的蛋白质的功能可受损，这导致缺乏的体征和症状。由于衰老过程以及某些疾病(包括癌症和心血管疾病)都与氧化损伤的增加有关，因此保持足够的硒摄入可以针对这些过程提供一些保护。
[0117]
在人类中，硒是一种微量元素营养素，其充当谷胱甘肽过氧化物酶和某些形式的
硫氧还蛋白还原酶的辅因子。含硒蛋白质是由无机硒通过硒代磷酸根(pseo
33-)的中间性产生的。
[0118]
硒缺乏可发生在肠道功能严重受损的患者中，诸如经受全肠外营养的患者、经受crrt的患者、癌症患者、早产儿、长期住在icu的患者、接受过胃肠道旁路手术的患者以及在高龄者(超过90岁)。这些患者处于发展硒缺乏的风险。此外，依赖从缺硒土壤种植的食物的人处于风险中。还注意到发展各种疾病的风险增加，即使当某些个体缺乏最佳量的硒，但不足以被归类为缺乏。
[0119]
本发明的医疗产品可用于治疗患有、发展或处于发展硒缺乏的风险的患者。治疗可旨在预防或纠正该患者组中的硒缺乏。
[0120]
当低硒水平与额外的应激有关时，诸如高暴露于汞或维生素e缺乏导致的氧化应激增加时，发生可被定义为脑和内分泌组织中硒酶活性水平低(《正常的60％)的硒缺乏。如本文所用的硒缺乏也可发生在营养良好的健康个体中。硒缺乏与柯萨奇病毒感染相结合可导致克山(keshan)病，这可能是致命的并且代表本发明意义上的硒缺乏的特定形式。硒缺乏也导致(与碘缺乏一起)大骨节病(kashin-beck disease)，大骨节病是本发明意义上的另一种硒缺乏。克山病的主要症状是心肌坏死，导致心脏衰弱。大骨节病导致软骨组织萎缩、退化和坏死。克山病还使身体更易感于由其他营养、生化或传染病引起的疾病。硒也是将甲状腺激素甲状腺素(t4)转化为其更活跃的对应物三碘甲状腺原氨酸(t3)所必需的。因此，硒缺乏会导致甲状腺功能减退的症状，包括极度疲劳、精神迟钝、甲状腺肿、克汀病(cretinism)和反复妊娠丢失。
[0121]
美国医学研究所(iom)在2000年更新了硒的估计平均需要量(ear)和膳食营养素推荐供给量(rda)。如果没有足够的信息来建立ear和rda，则使用指定为适宜摄入量(ai)的估计值作为替代。目前对于14岁及以上人的硒的ear为45μg/天。rda为55μg/天。rda高于ear，以便确定将覆盖高于平均需要的人的量。妊娠期的rda为60μg/天。哺乳期的rda为70μg/天。对于1-13岁的儿童，rda随着年龄从20增加到40μg/天。至于安全性，当证据充足时，iom设定了维生素和矿物质的可耐受最高摄入量(ul)。在硒的情况下，ul为400μg/天。ear、rda、ai和ul统称为膳食营养素参考摄入量(dri)[institute of medicine(2000)."selenium".dietary reference intakes for vitamin c,vitamin e,selenium,and carotenoids.washington,dc:the national academies press.pp.284
–
324]。欧洲食品安全局(efsa)将该信息集合称为膳食营养素参考值，其中人群参考摄入量(pri)代替rda，并且平均需要量代替ear。ai和ul的定义与美国相同。对于15岁及以上的女性和男性，ai设定为70μg/天。妊娠期ai为70μg/天，哺乳期为85μg/天。对于1-14岁的儿童，ai随着年龄从15增加到55μg/天。这些ai高于美国rda[efsa,overview on dietary reference values for the eu population as derived bythe efsa panel on dietetic products,nutrition and allergies(nda),september 2017]。欧洲食品安全局(efsa)审查了相同的安全问题，并将其ul设定为300μg/天，低于美国的值[efsa,“tolerable upper intake levels for vitamins and minerals”,february 2006]。
[0122]
在本发明的上下文中，医疗产品包括优选地由不透氧材料制成的柔性容器或袋，其包括选自由亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒组成的组的至少一种化合物，其特征在于，溶液包括1ppm至8ppm的溶解氧(do)。
[0123]
亚硒酸钠是具有式na2seo3的无机化合物。这种盐是无色固体。五水合物na2seo3(h2o)5是最常见的水溶性硒化合物。亚硒酸(selenous acid)(或亚硒酸(selenious acid))是具有的式为h2seo3的化合物。在结构上，它更准确地用h2seo3来描述。它是硒的主要含氧酸；另一种是硒酸。二氧化硒是具有的式为seo2的化合物并且是无色固体。它是最常见的硒化合物之一。
[0124]
术语“溶解氧”(do)是指存在于水或其他液体或溶液(诸如用于肠外营养的溶液)中的游离、非化合氧的水平。氧饱和度(符号so2)是在给定介质中溶解或携带的氧浓度作为可溶解在该介质中的最大浓度的比例的相对量度。它可以使用液体介质(通常是水)中的溶解氧探针(诸如氧传感器或光极)进行测量。
[0125]
溶解氧通常以毫克每升(mg/l)计或作为空气饱和度的百分比报告。然而，研究还报告了以百万分率(ppm)或微摩尔(μmol)计的do。1mg/l等于1ppm。mg/l和％空气饱和度之间的关系随水的温度、压力和盐度而变化。一微摩尔氧等于0.022391毫克。因此100μmol/l o2等于2.2mg/l o2。由空气饱和度计算溶解氧浓度，有必要知道样品的温度和盐度。气压已经被考虑在内，因为氧的分压对百分比空气饱和度有贡献。然后可以在亨利定律(henry’s law)中使用盐度和温度来计算100％空气饱和度时的do浓度。然而，使用氧溶解度图更容易。这些图显示了在不同温度和盐度下100％空气饱和度下的溶解氧浓度。然后可以将该值乘以测量的百分比空气饱和度以计算溶解氧浓度[fondriest environmental,inc.“dissolved oxygen.”fundamentals of environmental measurements.19nov.2013.]。
[0126]
液体的增氧例如通过将液体暴露于含氧气体而发生。例如，将液体样品暴露于包括约21％o2的气氛中导致通过气态氧扩散到液体中而增氧。该过程可以例如通过搅拌、用含氧气体冲洗液体或技术人员已知的类似技术来加速。
[0127]
在本领域中存在多种可用于测量溶解氧浓度的方法。现代技术涉及电化学或光学传感器，其中溶解氧传感器连接到用于定点取样(spot sampling)和实验室应用的仪表或连接到数据记录器、过程监控器或变送器以进行部署测量和过程控制。实例是来自presens precision sensing gmbh(德国)的用于气态和溶解o2的纤维光学量氧计microx tx3。比色法提供样品中溶解氧浓度的基本近似值。有两种方法设计用于高范围和低范围的溶解氧浓度。这些方法对于基本项目来说既快速又便宜，但范围有限，并且由于水中可能存在其他氧化还原剂而易出错。传统方法是温克勒(winkler)滴定。
[0128]
在本发明的实施方式中，医疗产品的溶液是灭菌溶液。在本发明的上下文中，术语“灭菌的”涉及已经经历灭菌过程的溶液。灭菌是指消除、去除、杀死或灭活存在于特定表面、物体或流体例如食物或生物培养基中的所有形式的生命(特别是指微生物，诸如真菌、细菌、病毒、孢子、单细胞真核生物诸如疟原虫等)和其他生物剂像朊病毒的任何过程。灭菌可通过多种方式实现，包括热、化学品、照射、高压和过滤。灭菌不同于消毒(disinfection)、净化(sanitization)和巴氏杀菌，因为这些方法减少而不是消除存在的所有形式的生命和生物剂。灭菌后，物体被称为无菌的或无菌性的。
[0129]
根据本发明的一个实施方式，通过加热进行灭菌。根据本发明的其他实施方式，灭菌包括在水的存在下在压力下加热以产生蒸汽；这种方法被各种药典推荐。通常，所述蒸汽灭菌在加压釜中进行，并且可用于药品、医疗装置、塑料袋和其他一次性设备、玻璃容器、外科敷料等。
[0130]
其他方法包括用湿热灭菌。如本文所用，术语“湿热”包括使用饱和蒸汽、蒸汽空气和热水级联或喷水灭菌。根据本发明的一个实施方式，优选用湿热灭菌。
[0131]
也可以通过干加热实现灭菌。这种方法需要高得多的温度(180
–
200℃)。干加热通常用于对玻璃器皿、金属和其他表面进行灭菌。
[0132]
暴露于辐射是整个工业中使用的另一种灭菌方法。γ辐射是最常见的，但其他选项包括红外线和紫外线辐射以及高速电子。辐射通常用于一次性部件/系统的灭菌，但它可用于包装药品。
[0133]
用气体处理也是一种灭菌替代方案。这样的气体包括环氧乙烷、甲醛、戊二醛、环氧丙烷、过氧化氢和二氧化氯。这种方法更常用于对洁净室套房进行灭菌。如果其他方法不适合于特定产品或部件，则通过过滤灭菌是唯一的选项。在过滤中，最终的药品溶液通过过滤器，该过滤器在无菌制造条件下生产，并设计有通过尺寸排阻、截留、静电吸引和其他方式去除细菌的适当的孔径/表面化学物。
[0134]
在本发明的实施方式中，溶液包括酸，优选地选自包括苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸的组的有机酸，更优选苹果酸。
[0135]
如本文所用，营养素是生物(诸如人类)用于生存、生长和繁殖的物质。营养素可以引入细胞中用于代谢目的或由细胞排泄以产生非细胞结构，诸如毛发、鳞片、羽毛或外骨骼。一些营养素在释放能量的过程中可以代谢转化为更小的分子，诸如碳水化合物、脂质、蛋白质/氨基酸和发酵产物(乙醇或醋)，得到终产物水和二氧化碳。所有生物都需要水。动物和人类的必需营养素是能量来源、一些组合以产生蛋白质的氨基酸、脂肪酸的子集、维生素和某些矿物质/微量元素。
[0136]
主要用于描述动物的营养素需求的分类将营养素分为宏量营养素和微量营养素。相对大量消耗的宏量营养素(碳水化合物、脂质/脂肪、蛋白质/氨基酸、水)主要用于产生能量或引入组织中以用于生长和修复。微量营养素以较小量需要；它们在细胞过程中具有微妙的生化和生理作用，如血管功能或神经传导。必需营养素的量不足或干扰吸收的疾病导致损害生长、生存和繁殖的缺乏状态。
[0137]
宏量营养素包括碳水化合物、蛋白质、脂质和水。宏量营养素被定义为人消耗量最大并且为人类提供了大部分能量的一类化合物。虽然水作为正常饮食的一部分确实占总摄入量的很大比例，但它不提供任何营养价值。碳水化合物包括葡萄糖、蔗糖、核糖、直链淀粉(淀粉的主要组分)、支链淀粉、麦芽糖、半乳糖、果糖、乳糖。蛋白质由氨基酸构成，包括标准氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸(天冬氨酸盐)、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸(谷氨酸盐)、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸(支链氨基酸)、亮氨酸(支链氨基酸)、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸(支链氨基酸)。脂质(或脂肪)包括饱和脂肪，诸如丁酸(c4)、己酸(c6)、辛酸(c8)、癸酸(c10)、月桂酸(c12)、肉豆蔻酸(c14)、十五烷酸(c15))、棕榈酸(c16)、十七烷酸(c17)、硬脂酸(c18)、花生酸(c20)、二十二烷酸(c22)、二十四烷酸(c24)、蜡酸(c26)；单不饱和脂肪，诸如肉豆蔻醇(myristol)、十五烷酸、棕榈酰、十七碳烯酸、油酸、二十碳烯(eicosen)、芥酸、神经酸；多不饱和脂肪，诸如亚油酸(la)-一种必需脂肪酸、α-亚麻酸(ala)-一种必需脂肪酸、亚麻油酸(sda)、花生四烯酸(eta)、二十碳五烯酸(epa)、鰶油酸(dpa)、二十二碳六烯酸(dha)；必需脂肪酸，诸如α-亚麻酸ala(18:3)ω-3脂肪酸和亚油酸la(18:2)ω-6脂肪酸，是其他重要ω-酸(例如dha、epa)
的起点。
[0138]
微量营养素是人一生中需要少量以协调一系列生理功能以维持健康的必需元素，特别是维生素和膳食矿物质/微量元素。微量元素/微量矿物质/膳食矿物质包括硼、钴(作为维生素b12的组分)、氟、铬、铜、碘、铁、锰、钼、硒和锌。
[0139]
在本发明的医疗产品的上下文中，微量元素可以作为氯化物或钠盐提供，诸如氯化锌、氯化铁、氯化铜、亚硒酸钠、氯化锰、氟化钠、碘化钾、氯化铬、钼酸钠。
[0140]
维生素包括维生素b复合物、维生素b1(硫胺素)、维生素b2(核黄素)、维生素b3(烟酸)、维生素b5(泛酸)、维生素b6组(吡哆醇、5-磷酸吡哆醛、吡哆胺)、维生素b7(生物素)、维生素b9(叶酸)、维生素b12(钴胺素)、胆碱、维生素a(例如视黄醇(另见-维生素a原类胡萝卜素))、维生素c(抗坏血酸)、维生素d(维生素d2(麦角钙化醇)、维生素d3(胆钙化醇))、维生素e(生育酚和三烯生育酚)、维生素k(维生素k1(叶绿醌)、维生素k2(甲基萘醌))。
[0141]
电解质，诸如钠、钾、氯化物、钙、镁、磷酸盐和碳酸氢盐也可以归类为营养素。
[0142]
本发明的医疗产品包括提供在柔性容器中的溶液，该溶液包括选自由亚硒酸钠、亚硒酸和二氧化硒组成的组的至少一种化合物，其特征在于，该溶液包括1ppm至8ppm的溶解氧(do)。医疗产品可包括另外溶液，包括营养素，诸如宏量营养素和微量营养素。医疗产品的溶液可以在向患者给药之前重构。产品的一种或多种溶液的给药，可能在一种或多种溶液的重构之后，可以通过各种给药途径进行，诸如肠外、口服或肠内发生。
[0143]
如本文所用，“重构溶液”是指用于肠外给药的溶液，其通过在使用前混合多腔室容器的腔室的内容物而产生。
[0144]
在本发明的上下文中，肠外给药是优选的。肠外营养(pn)是绕过通常的进食和消化过程通过静脉内向人供给专门营养产品。当通过其他途径没有获得显著营养时，称为全肠外营养(tpn)或全营养混合物(tna)，并且当营养也是部分肠时，称为部分肠外营养(ppn)。当通过肢体中的静脉途径而不是通过中央静脉作为中央静脉营养(cvn)给药时，其可称为外周肠外营养(ppn)。肠内食物给药是通过人体胃肠道并与肠外给药形成对比。
[0145]
在本发明的医疗产品的上下文中，溶液被提供在柔性容器中。在本发明的实施方式中，溶液包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中。
[0146]
如本文所用，术语“柔性容器”是指由柔性材料制成的容器或袋，诸如由塑料膜制成的袋。该术语不包括聚合物刚性或半刚性容器。
[0147]
本发明的柔性容器或袋可由包括但不限于以下的材料制成：聚氯乙烯(pvc)、聚丙烯(pp)、聚乙烯(pe)、乙烯乙烯醇(evoh)、乙烯-乙酸乙烯酯(eva)和所有可能的共聚物、基本上任何适合于包含待给药的组分的合成材料。
[0148]
不透氧的柔性容器由阻止氧迁移到容器外部的气体阻隔膜制成。已经开发了不同的技术来为透明膜(诸如pe膜或聚对苯二甲酸乙二酯膜)提供氧阻隔。主要技术如下：(1)具有高阻隔材料的涂层，一般为无机氧化物层(例如siox或al2o3)；(2)多层膜，其中内层由阻隔材料诸如evoh、聚酰胺、铝、卤化聚偏乙烯诸如pvdc、无定形尼龙或结晶尼龙或两者的组合、乙烯乙烯醇共聚物层(evoh)的共聚物、聚烯烃组成，包括两个或更多个上述层的组合，并且其中外层由结构聚合物(例如pe、pp或pet)组成。
[0149]
因此，本公开还提供了一种柔性容器，优选地是用于肠外或营养制剂的多腔室容
器，其可以由任何前述柔性膜制备。例如，容器可以是具有一个或多个隔室或腔室的袋的形式。容器(诸如袋)可以包括至少两个腔室，但也可以包含三个、四个、五个或六个或更多个腔室，并且在一个优选实施方式中，两个或三个腔室。
[0150]
合适的容器(包括软袋)通常是无菌的、无热原的、一次性的和/或即用型的。多腔室容器对于容纳用于成人、儿童或新生儿的肠外营养产品特别有用，并且可以在第一腔室中提供如本文公开的碳水化合物制剂、在第二腔室中提供如本文公开的氨基酸制剂，以及在容器的第三腔室中提供如本文公开的脂质制剂。
[0151]
多腔室容器可以包括如美国专利公开号2007/0092579中所公开的竖直腔室。例如，多腔室容器可以被配置为包括两个、三个、四个、五个或六个相邻的腔室或隔室的袋。如果需要，使用易碎阻隔物或可打开的密封件(例如，剥离密封件或易碎密封件)来分隔多腔室容器的腔室。多腔室容器还可以包括用于容纳脂质乳剂、碳水化合物制剂和氨基酸制剂的三个腔室，并且进一步包括至少一个，在某些实施方式中两个或三个较小的腔室，其包含例如维生素制剂和/或微量元素制剂。在一种特定实施方式中，本发明的多腔室容器具有包含根据本发明的脂质乳剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含碳水化合物制剂的第三腔室、包含维生素制剂的第四腔室和包含微量元素制剂的第五腔室。
[0152]
如在本发明的上下文中使用的多腔室容器或多腔室袋(mcb)可以设计用于在混合各个腔室中所含的制剂后对其重构的内容物进行肠外给药。这样的mcb可以具有2、3、4、5、6或更多个腔室。所述mcb的腔室可以具有相同的尺寸或可以具有不同的尺寸以容纳各种组合物和体积。腔室可以设计成容纳例如1至5ml、5至10ml、10至50ml、50至100ml、100至250ml、250ml至500ml、500至1000ml、1000至1500ml的体积。mcb可以设计成具有彼此相邻定位的腔室。腔室可以具有各种形状。腔室可以彼此水平和/或竖直定向。某些小腔室可以设计成位于另一较大腔室中，其中，例如，位于另一较大腔室内的小腔室可以通过将所述小腔室的至少一个边缘焊接在周围的较大腔室的焊缝之间来容纳于和固定到所述较大腔室中。
[0153]
所述多腔室容器的可打开密封件允许制剂分开储存并且在临给药前混合/重构，从而允许不应作为混合物长时间储存的制剂储存在单一容器中。密封件的打开允许腔室之间的连通以及各个腔室的内容物的混合。多腔室容器的外部密封件是强密封件，其在提供用于打开腔室之间较弱的剥离密封件或易碎密封件的流体压力下不打开。在一些实施方式中，多腔室容器的可打开密封件可以设计成允许仅混合或重构多腔室容器的选定腔室，例如，如果需要，将脂质乳剂与维生素腔室和氨基酸腔室混合。
[0154]
多腔室容器可以提供有解释打开剥离密封件的期望顺序的说明，使得组成流体以期望顺序混合。可以改变两个或更多个剥离密封件的开封强度以促进密封件以期望顺序打开。例如，首先打开的剥离密封件的开封强度可以是第二打开的剥离密封件所需的开封强度的1/3至1/2。
[0155]
在实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，任选地包括在至少第一腔室、第二腔室和/或第三腔室中的电解质和/或维生素，并且其中至少一个腔室包括在1ppm至8ppm的氧的存在下的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒。
[0156]
如本文所用，氨基酸制剂包括一种或多种氨基酸和一种或多种电解质的无菌水性溶液。通常，氨基酸制剂包括每100ml氨基酸制剂约2g至约10克氨基酸，诸如每100ml氨基酸
制剂约3克至约9克和/或约5克至约7克。包括在氨基酸制剂中的典型氨基酸是例如异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、组氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。此外，可以通过添加例如甘氨酰-酪氨酸二肽或乙酰-酪氨酸(ac-tyr)来增加酪氨酸的含量。然而，通常，甘氨酰-酪氨酸二肽与ac-tyr相比具有改善的药代动力学，这更迅速地被肾脏消除，导致血液中酪氨酸的释放减少。
[0157]
氨基酸制剂可进一步包括电解质。如本文所用，电解质包括钠、钾、钙、镁和/或磷酸根离子。例如，氨基酸制剂可包括每100ml氨基酸制剂约0.1mmol至约10mmol钠(例如，约3.75mmol至约10mmol钠)、约0.1mmol至约10mmol钾(例如，约3.75mmol至约6.90mmol钾)、约0.05mmol至约1.0mmol镁(例如，约0.05mmol至约0.11mmol和/或约0.38mmol至约0.65mmol镁)、约0.1mmol至约10mmol钙(例如，约1.13mmol至约5.10mmol钙)、约0.1mmol至约10mmol磷酸根(例如，约0.94mmol至约5.10mmol磷酸根)和不超过10mmol的氯根(例如，不超过5.6mmol的氯根)。当钙和磷一起存在于同一热灭菌溶液中时，会发生不溶性磷酸钙沉淀。使用有机磷盐，诸如甘油磷酸钠5
·
h2o或甘油磷酸钙，可以增加钙和磷酸根的量，而没有溶解度问题以及没有提供过量的钠或氯根。在氨基酸制剂中，钠可以以氯化钠的形式提供，钙可以以氯化钙2
·
h2o或葡糖酸钙的形式提供，镁可以以乙酸镁4
·
h2o或氯化镁的形式提供，并且钾可以以乙酸钾的形式提供。
[0158]
碳水化合物制剂提供卡路里供应，通常以葡萄糖的形式。特别地，碳水化合物制剂提供的碳水化合物的量足以避免在接受肠外营养的患者中观察到的副作用，诸如高血糖症。通常，碳水化合物制剂包括每100ml碳水化合物制剂约20至50克葡萄糖。
[0159]
诸如本文中本发明上下文中提及的脂质制剂是油相、水相和使两相混溶的乳化剂的乳剂。在用作肠外营养的可注射乳剂的脂质乳剂的情况下，该乳剂必须是水包油(o/w)乳剂。这意指油必须存在于内部(或分散)相中，而水是外部(或连续)相，因为乳剂必须与血液混溶。因此，如本文所公开的脂质乳剂也必须基本上不含任何悬浮固体。当然，脂质乳剂可以包含另外组分，包括但不限于抗氧化剂、ph调节剂、等渗剂、维生素、微量元素及其各种组合。例如，在driscoll,journal of parenteral and enteral nutrition 2017,41,125-134中提供了对脂质乳剂、其组成和用途的概述。例如，在calder et al,intensive care medicine,2010,36(5),735-749中提供了关于在重症监护患者的肠外营养中使用脂质乳剂的另外信息。
[0160]
脂质乳剂的油相可以包括多不饱和脂肪酸，诸如长链多不饱和脂肪酸，其可以作为游离酸、作为游离酸的离子化或盐形式和/或以酯形式存在。多不饱和脂肪酸/长链多不饱和脂肪酸的合适酯包括但不限于烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯或其组合)和甘油三酯。在一些情况下，长链多不饱和脂肪酸具有结构r(c＝o)or'，其中r是具有至少17个碳原子、至少19个碳原子、至少21个碳原子或至少23个碳原子的烯基基团，并且r'不存在、是h、反荷离子、烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)或甘油基基团(例如，r(c＝o)or'是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)。用于本文公开的脂质制剂的多不饱和脂肪酸包括但不限于亚油酸(la)、花生四烯酸(ara)、α-亚麻酸(ala)、二十碳五烯酸(epa)、二十二碳六烯酸(dha)、亚麻油酸(sda)、γ-亚麻酸(gla)、二高-γ-亚麻酸(dpa)和二十二碳五烯酸(dpa)，特别是dha、ara和epa，它们各自可以以游离酸形式、离子化或盐形式、烷基酯形式和/或甘油三酯形式存在。
在一些情况下，多不饱和脂肪酸和/或长链脂肪酸以甘油三酯形式存在。
[0161]
通常，脂质制剂包括基于脂质乳剂的总重量的按重量计约5％至约35％的油相。例如，基于脂质制剂的总重量，脂质乳剂的油相以按重量计约8％至12％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约20％、约12％至约17％、约18％至22％和/或约20％的量存在。取决于油的来源，油相通常且优选包含不同量的ω-3脂肪酸。参与人体代谢的三种类型的ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(epa)和二十二碳六烯酸(dha)，两者通常都存在于海洋鱼油中，以及通常存在于植物油中的α-亚麻酸(ala)。
[0162]
油相及其组分可以源自单一来源或不同来源(参见，例如，fell et al,advances in nutrition,2015,6(5),600-610。在植物油中，目前使用的来源包括但不限于大豆和橄榄油以及椰子或棕榈仁油(中链甘油三酯(mct))。另一个来源是藻类，包括微藻，诸如寇氏隐甲藻(crypthecodinium cohnii)和裂壶藻(schizochytrium sp.)，它们在一些情况下充当长链多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(dha)的单一来源。用于肠外脂质乳剂的海洋油是从主要存在于冷水中的油性鱼类加工而来，并且包括但不限于鲱鱼、河鲱鱼和沙丁鱼。然而，其他海洋生物可用作油源，诸如例如磷虾，诸如南极磷虾(euphausia superba dana)。例如，磷虾油以脂肪酸的最多达35％w/w的量提供epa和dha二者。由于存在dha和epa，磷虾油作为脂质乳剂的组分被认为具有抗炎特性，并被假设与内毒素结合(bonaterra et al:krill oil-in-water emulsions protects against lipopoly-saccharides-induced proinflammatory activation of macrophages in vitro.marine drugs(2017),15:74)。
[0163]
本文提及的脂质乳剂可进一步包括额外的组分，诸如表面活性剂(也称为乳化剂)、助表面活性剂、等渗剂、ph调节剂和抗氧化剂。通常，添加表面活性剂以通过降低油相和水性相之间的界面张力来稳定乳剂。表面活性剂通常包括疏水部分和亲水部分，并且包括在制剂中的表面活性剂/乳化剂的量基于实现乳剂的期望稳定水平所需的量来确定。通常，基于脂质制剂的总重量，脂质制剂中表面活性剂的量为按重量计约0.01％至约3％，例如按重量计约0.01％至约2.5％、约0.01％至约2.3％、约0.02％至约2.2％、约0.02％至约2.1％、约0.02％至约2％、约0.05％至约1.8％、约0.1％至约1.6％、约0.5％至约1.5％、约0.8％至约1.4％、约0.9％至约1.3％、约1％至约1.2％和/或约1.2％。合适的表面活性剂和助表面活性剂包括批准用于肠外使用的表面活性剂，并且包括但不限于磷脂(例如，蛋磷脂和大豆卵磷脂)、油酸盐及其组合。磷虾油也可用作脂质乳剂中的乳化剂，其中脂质乳剂包括基于乳剂总重量约0.5至2.2wt％的磷虾油，并且其中乳剂不含蛋黄卵磷脂(us2018/0000732a1)。其他示例性表面活性剂是卵磷脂，包括天然和合成卵磷脂两者，诸如来源于蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。在一些情况下，基于脂质制剂的总重量，卵磷脂以约1.2％的量被包括。
[0164]
在一些情况下，脂质乳剂制剂包括助表面活性剂。通常，脂质制剂中的助表面活性剂的量小于表面活性剂的量，并且基于脂质制剂的总重量，制剂中的助表面活性剂的量通常为按重量计约0.001％至约0.6％，例如约0.001％至约0.55％、约0.001％至约0.525％、约0.001％至约0.5％、约0.005％至约0.5％、约0.01％至约0.4％、约0.02％至约0.3％、约0.03％至约0.2％、约0.04％至约0.1％和/或约0.05％至约0.08％。示例性的助表面活性剂是油酸盐，诸如油酸钠。在一些情况下，脂质制剂包括卵磷脂和油酸盐作为表面活性剂和助表面活性剂，例如，1.2％卵磷脂和0.03％油酸盐的量。在一些情况下，基于脂质制剂的总重
量，油酸钠以按重量计约0.03％的量被包括。
[0165]
等渗剂可以添加到脂质乳剂中以将脂质乳剂的渗量调节至期望水平，诸如生理学上可接受的水平。合适的等渗剂包括但不限于甘油。通常，脂质乳剂制剂具有约180至约300毫渗摩/升(milliosmols/liter)，诸如约190至约280毫渗摩/升和/或约200至约250毫渗摩/升的渗量。在一些情况下，基于脂质制剂的总重量，脂质乳剂包括量为按重量计约1％至约10％，诸如约1％至约5％、约1％至约4％和/或约2％至约3％的等渗剂。在一些情况下，脂质乳剂制剂包括按重量计约2％至约3％的甘油。
[0166]
可将ph调节剂添加到脂质乳剂中以将ph调节至期望水平，诸如用于肠外使用的生理学上可接受的ph。合适的ph调节剂包括但不限于氢氧化钠和盐酸。通常，脂质乳剂制剂具有的ph为约6至约9，诸如约6.1至约8.9、约6.2至约8.8、约6.3至约8.7、约6.4至约8.6、约6.5至约8.5、约6.6至约8.4、约6.7至约8.3、约6.8至约8.2、约6.9至约8.1、约7至约8、约7.1至约7.9、约7.2至约7.8、约7.3至约7.7、约7.4至约7.6、约7、约7.5和/或约8。
[0167]
脂质制剂可进一步包括抗氧化剂。合适的抗氧化剂可以是药学上可接受的抗氧化剂并且包括但不限于生育酚(例如，γ生育酚、δ生育酚、α生育酚)、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合。在一些情况下，脂质乳剂制剂包括量为约0至约200mg/l的抗氧化剂，例如约10至约200mg/l、约40至约150mg/l、约50至约120mg/l、约75至约100mg/l的一种或多种抗氧化剂，诸如维生素e。
[0168]
所有静脉内脂质乳剂的水性(或水)相必须符合使其适合注射的药典要求，即水必须是无菌注射用水。
[0169]
脂质乳剂可以根据通常已知的方法制备(参见，例如，hippalgaonkar et al,aaps pharmscitech 2010,11(4),1526-1540或wo 2019/197198 a1))。通常，水溶性和油溶性成分分别溶解在水性相和油相中。
[0170]
如果本文没有另外定义，则在本发明的上下文中使用的所有术语将根据本领域技术人员的理解来解释。
[0171]
附图
[0172]
本发明通过以下附图进一步描述。这些不旨在限制本发明的范围，而是表示本发明的方面的优选实施方式，提供用于更好地说明本文所述的本发明。
附图说明
[0173]
图1：ph/氧化还原图，说明seo3在完全无氧的介质中转化/还原成挥发性物质。
[0174]
图2：拟合线图示出了se剂量和log氧含量(ppm)之间的80％拟合。
[0175]
图3：由氧半渗透性膜(eu2-s)和不透氧的膜(eu2-f)制成的袋中do随时间推移的变化。
[0176]
图4：(a)氧半渗透性袋材料和(b)不透氧的袋材料对亚硒酸盐稳定性的影响的分析。
[0177]
图5：顶部空间和端口管与不透氧的袋的组合对do的影响的分析。
[0178]
实施例
[0179]
本发明通过以下实施例进一步描述。这些不旨在限制本发明的范围，而是表示本发明的方面的优选实施方式，提供用于更好地说明本文所述的本发明。
[0180]
实施例1：用于肠外营养或给药的含硒溶液的实验室规模制造
[0181]
为了制备根据本发明的含硒溶液，将所需量的有机酸溶解在注射用水中，并根据需要用naoh或hcl将溶液的ph调节至目标ph
±
0.5。在下一步中，将硒作为亚硒酸钠、二氧化硒或亚硒酸引入溶液中并搅拌或搅动直至完全溶解。之后，再次控制ph，并且如果需要，最后用naoh或hcl将其调节到目标ph
±
0.2。然后可以通过在搅拌或搅动下将溶液暴露于气氛来引入氧，然后测量do，并且如果do过高并且需要调节到较低的值，则用氮冲洗溶液，当达到目标氧浓度时，则相应停止用氮冲洗。
[0182]
替代地，溶液最初用氮冲洗以除去基本上所有的溶解氧，以及然后加入氧，例如通过搅拌溶液或通过在恒定测量下将氧鼓泡到溶液中直到溶解期望量的氧。一旦达到期望的do，就在恒定的do控制下将溶液填充到容器中以及然后封闭/密封。然后溶液可以进行最终热灭菌。此外，填充后存在于袋中的剩余气体顶部空间可以完全去除、部分去除或用限定量的氧或氮代替，以达到目标do水平。
[0183]
实施例2：用于肠外营养或给药的含硒多微量元素溶液的实验室规模制造
[0184]
为了制备用于肠外营养/给药的多微量元素含硒溶液，将所需量的有机酸溶解在注射用水中，并根据需要用naoh或hcl将溶液的ph调节至目标ph
±
0.5。在下一步中，称量所需量的每种微量元素并在恒定搅拌或搅动下添加到溶液中直至完全溶解。对于某些微量元素，如果所需量太少而无法称量所需量，则可以预先制备中间浓溶液。然后将给定体积的这种中间溶液添加到最终溶液中以达到目标浓度。之后，再次控制ph，并且如果需要，最后用naoh或hcl将其调节到目标ph
±
0.2。然后可以通过在搅拌或搅动下将溶液暴露于气氛来引入氧，然后测量do，并且如果do过高并且需要调节到较低的值，则用氮冲洗溶液，当达到目标氧浓度时，则相应停止用氮冲洗。
[0185]
替代地，溶液最初用氮冲洗以除去基本上所有的溶解氧，以及然后加入氧，例如通过搅拌溶液或通过在恒定测量下将氧鼓泡到溶液中直到溶解所需量的氧。一旦达到期望的do，就在恒定的do控制下将溶液填充到容器中以及然后封闭/密封。然后溶液可以进行最终热灭菌。此外，填充后存在于袋中的剩余气体顶部空间可以完全去除、部分去除或用限定量的氧或氮代替，以达到目标do水平。
[0186]
实施例3：用于确定do浓度的方法
[0187]
如本发明的描述中所述，可以使用各种方法来确定给定溶液的do含量。通常，电化学或光学传感器用于确定根据本发明的do浓度。优选的方法包括使用纤维光学量氧计诸如microx tx3，它是一种具有基于玻璃纤维的纤维光学微量氧微传感器(例如140μm)的单通道、温度补偿的量氧计。光学氧微传感器(也称为光极)不消耗氧，它们的信号不依赖于样品的流速，微传感器尖端的直径是例如《50μm，它们测量液相和气相二者中的氧，并且它们具有氧含量的在线温度补偿。对于测量期间的数据可视化，将量氧计连接到lcd&data-logger单元。
[0188]
氧测量和调节基于在方法的混合和填充步骤期间暴露于含氮和氧气体之间的平衡。在这些方法步骤中对溶液do进行快速和定期监测，允许控制最终容器内的氧水平。此外，袋的顶部空间可以填充有特定体积的氮或氧，以达到最终目标的do水平。
[0189]
实施例4：各种因素对亚硒酸盐稳定性的评价
[0190]
设计全因子doe以评价五个因素对亚硒酸盐稳定性的影响：
[0191]
容器材料：亚硒酸盐和塑料袋材料之间的相互作用先前已经强调。为了评价这一因素，使用中性材料(即玻璃瓶)与塑料袋进行比较。
[0192]
溶液的ph：所有先前的研究均在ph《3.5下进行以确保fe的稳定性。与通过简单地将亚硒酸盐稀释到milliq水中获得的天然ph》7进行比较，可以评价该参数的影响。
[0193]
灭菌：对样品进行的最终热灭菌可通过热暴露引发降解化学反应。比较未灭菌对比灭菌样品的亚硒酸盐稳定性，以评估该方法步骤的影响。
[0194]
储存温度：加速稳定性研究典型地在40℃下进行。然而，亚硒酸盐可能对其敏感，并与在5℃下储存的样品进行了比较。
[0195]
溶解氧含量：氧参与许多氧化还原反应，大部分时间对宏量营养素和微量营养素(特别是维生素)有害。为了评估该参数对亚硒酸盐稳定性的影响，将亚硒酸盐溶液用氧(在约8ppm时达到饱和)或氮(do《0.5ppm)冲洗。
[0196]
产生因素的所有组合并在适当条件下储存6个月。然后将它们提交给多个测试，以评价每种因素对多种响应的影响。
[0197]
为了评估上述列举因素的影响，进行了以下读数：
[0198]
se测定以评价硒降解。
[0199]
对样品进行目视检查以检测任何沉淀物、颗粒或变色。
[0200]
ph测量以评价储存6个月后样品ph的发展。
[0201]
溶解氧测量以评价储存6个月后溶解氧的发展。
[0202]
当亚硒酸盐参与不同的se氧化还原对时的氧化还原电势测量，溶液的氧化还原电势信息可能有助于了解该元素的稳定性。
[0203]
对于所研究的几乎所有响应，同一组样品呈现出与其余样品不同的行为。观察结果详述于下表3中。
[0204]
表3.用氮冲洗并储存在塑料袋中的样品与其他样品(即所有用氧冲洗的样品 用氮冲洗并储存在玻璃瓶中的样品)相比的不同读数的目视检查、ph、溶解氧、δ氧化还原电势和se测定的评估。
[0205][0206]
这些观察结果得出结论，在用氮冲洗并储存在透氧塑料袋中的样品中，观察到的硒降解最很可能是由于h2se/hse-中亚硒酸盐seo3的还原，这是一种挥发性形式的se，已知
呈现类似于硫气体的难闻气味。图1呈现的ph/氧化还原图说明了在完全无氧的介质中seo3转化为这些挥发性物质。
[0207]
实施例5：do对硒稳定性的影响
[0208]
氧的影响似乎对亚硒酸盐的稳定性非常重要。事实上，渗透到最初用氮冲洗但储存在玻璃瓶中的溶液中的少量氧确实阻止了还原反应并允许保持了seo3的稳定性。为了证实这一假设，在se测定结果和log(溶解氧结果)之间进行了回归测试。只有在40℃下储存的灭菌样品才被认为灭菌和高温储存似乎都增加了se降解。事实上，大多数反应动力学都通过加热加速，这解释了未灭菌并在5℃下保存6个月的样品不呈现与灭菌并储存在40℃下的样品一样重要的降解。
[0209]
图2中呈现的拟合线图示出了se剂量和log氧含量之间的80％拟合。考虑到 /-5％的分析变化性和用于该回归测试的少量样品，它可以被认为具有显著的代表性。因此，溶解氧含量是硒稳定性中影响最大的参数和cqa。如图2所示，约0.5ppm的低氧量可足以确保亚硒酸盐在溶液中的稳定性，将不需要饱和。
[0210]
氧的存在促进亚硒酸盐稳定性。为了确保它不对另一te有害，用200mm苹果酸(以确保碘化物稳定性)和储存在玻璃瓶中(因此包含约3ppm的溶解氧)的在ph 2.2下评价9种感兴趣的te(即zn、cu、cr、mo、mn、fe、i、f和se)混合物的稳定性。将溶液加热灭菌并在40℃或5℃下储存6个月(分别为t6m 40℃和t6m 5℃)。表4总结了两种温度下6个月后各微量元素的回收浓度。
[0211]
表4.指出了各te的初始(理论)浓度和在5℃或40℃下6个月后回收的浓度以及回收的te的相应百分比。
[0212][0213]
对于所有的te，在两个温度下的回收率都为约80-90％。过度稀释可能解释了这低于预期的回收率，但已知样品在5℃下应该是稳定的，并且因此可以将其视为参考。两种样品的比较表明，在40℃下储存6个月后没有te显著降解。它证实了亚硒酸盐在少量ppm的溶解氧存在下稳定的假设。这种氧的存在对另一te的稳定性无害。
[0214]
可以证明，氧引入在制造中不会成为问题。例如，不是像迄今为止那样用氮冲洗溶液，而是应将其保持在环境空气中，使足够量的氧溶解到溶液中。这种氧含量可以在任何时间作为过程中控制进行监测。在填充、灭菌和储存步骤期间，可以通过使用不透氧的袋材料使溶解氧保持在溶液中。这样的材料既不允许任何氧进入袋，也不允许氧从袋中排出(即使与氧吸收剂接触)。这样，氧将保留在te溶液中，并在产品的整个保质期内避免se降解。
[0215]
实施例6：用氧半渗透性阻隔膜和不透氧的阻隔膜进行的测试
[0216]
已经使用两种不同的膜进行了测试，即氧半渗透性膜(eu2-s)和不透氧的膜(eu2-f)。
[0217]
半渗透性膜是具有以下结构的共挤出膜：pp|tie|pa|tie|pp/sebs/lldpe。其中，“pp”是指聚丙烯，“pa”是指聚酰胺，“sebs”是指苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物，并且“lldpe”是指线性低密度聚乙烯。“tie”是指特定的粘合剂聚合物或“系接树脂(tie resin)”，它们通常是具有或不具有反应性官能团的极性和非极性重复单元的聚乙烯共聚物，用于改善多层膜主层之间的粘附。膜的氧阻隔由聚酰胺层提供(～50cc/m2/天)。例如，在us20100247935a1中已经描述了相应的膜。半渗透性膜允许一些氧通过。
[0218]
不透氧的膜由层压到具有氧化硅沉积物的聚酯上的共挤出聚烯烃材料制成，以提供氧阻隔，即由pet-siox提供的氧阻隔《1cc/m2/天。
[0219]
在实施例6和7中描述的测试中，在3.0 /-0.2的ph下存在1dd/25ml的亚硒酸钠。100mm苹果酸也存在于具有一个端口管的50ml单袋中，其中袋由如上所述的半渗透性材料或不透氧材料制成。
[0220]
混合后，用氮冲洗各自溶液以达到低于0.5ppm的do。10ml环境空气的顶部空间留在所述50ml袋中。填充后使氧达到饱和(约8ppm，参见图3)。将各个容器密封并包裹在添加了氧吸收剂的不透氧的铝外小袋中。然后对各个容器进行湿热灭菌。观察到以下结果：
[0221]
如图4所示，发现eu-2s批次(半渗透性)中的亚硒酸盐在约5个月后降至低于80％回收率(图4a)。可以得出结论，由于外小袋上存在氧吸收剂并且存在允许氧通过的半渗透性初级膜，因此从溶液中吸出了氧。在eu2-f袋(不透氧的)中，由于氧阻隔膜，这没有发生(图4b)。亚硒酸盐被保留并保持高于80％回收率的阈值。因此，氧阻隔膜有利于确保含亚硒酸盐溶液的稳定性。
[0222]
重要的是，如图3所示，在两种情况下do从饱和下降到基本上0ppm do，尽管在eu2s半渗透性膜和氧吸收剂的作用的情况下这个过程更快。
[0223]
因此，即使使用氧阻隔膜，do含量也降低。发现溶液中的一些组分，包括例如其他微量元素或苹果酸，似乎消耗do，即使它不再因渗透穿过膜而损失。例如，发现苹果酸的存在会影响这种情况下的do消耗。不想受理论束缚，假设溶液中的氧化还原电势有利于氧的消耗(与氧的反应)。
[0224]
重要的是，只要do浓度不降低低于0.5ppm，亚硒酸盐就保持稳定并且可以在5个月内以高于80％的比率回收。这通过在填充时使do高于6ppm，优选在6-8ppm之间(基本上最高达饱和)来实现。
[0225]
实施例7：顶部空间的相关性
[0226]
在该实施例中，使用了保持在环境空气中并因此被氧饱和的milli-q水。使用的溶液体积为15ml。
[0227]
如图5a所示，发现在没有顶部空间下，即使使用不透氧的膜，do含量也迅速降至低于0.5ppm的阈值(与包括顶部空间的上述设置相比)。因此可以表明，填充有环境空气的顶部空间提供了“氧储备”，该“氧储备”替代了由于端口管的存在而从容器中损失的氧。来自顶部空间的氧慢慢溶解在溶液中，直到达到平衡。因此，如果存在顶部空间，do可随时间推移保持高于0.5ppm。没有顶部空间(实心灰色圆圈)下，亚硒酸盐由于随时间推移的do损失而无法稳定。
[0228]
因此，端口管是另一个可能导致do损失的方面，因为端口管必须在膜层之间密封，并且这部分密封难以使完全不透氧。因此，有利的是改善在如本文所述的设置中使用的端口管的氧气密性，或者在可能的情况下，如果可能的话完全移除端口管。在图5a中，很明显，与存在端口管(封闭的灰色圆圈)相比，没有顶部空间和没有端口管(空心黑色圆圈)的do随着时间推移较高，并且例如5ml的顶部空间不能完全补偿端口管上的损失(空心黑色三角形)。优选地，如果可能的话，存在顶部空间并且没有端口管，以用于稳定氧阻隔袋中的含亚硒酸盐的溶液。在这样的设置下，do基本可以维持(实心灰色三角形)。
[0229]
图5b集中于顶部空间的体积。如可以看出的并且如上讨论的，需要顶部空间来维持组合物中所需的do水平，其中填充时溶液中存在的氧被溶液中存在的组分消耗(do被溶液中的氧化还原反应消耗，见空心黑色圆圈，虚线)或以其他方式从容器中损失。每25ml容器/腔室体积或15ml溶液2ml顶部空间也不完全足够(黑色三角形)。使用6ml顶部空间，即使存在端口管也可以大约满足0.5ppm的阈值(灰色正方形，实线)，并且如果不存在端口管(灰色正方形，虚线)，则完全足够。即使存在端口管(实心灰色圆圈，虚线)，每15ml腔室/容器溶液的顶部空间为10ml(实心灰色圆圈，实线)也获得最佳结果。