可用于预防和/或治疗获得性血友病A的药物组合物，以及包含所述药物组合物的产品的制作方法

可用于预防和/或治疗获得性血友病a的药物组合物，以及包含所述药物组合物的产品
技术领域
1.本公开涉及在新的施用方案中用于预防和/或治疗获得性血友病a的药物组合物，以及包含所述药物组合物的产品。更具体地，本公开涉及包含以连续施用至少两天(每日负荷施用)为特征的艾美赛珠单抗(emicizumab)的药物组合物，以及包含这种药物组合物的产品和关于其施用的文件。


背景技术：

2.血友病是由凝血因子viii(fviii)或凝血因子ix(fix)先天性缺乏或功能障碍引起的出血性疾病。前者称为血友病a，后者称为血友病b。
3.对于血友病a患者中的出血，通常按需施用fviii制剂(按需疗法)。近年来，fviii制剂也被预防性施用以预防出血事件(常规替代疗法；npl1和2)。fviii制剂在血液中的半衰期约为8至19小时。因此，为了持续预防，每周向患者施用fviii制剂1至3次(npl 3和4)。在按需疗法中，必要时，每隔一段时间还额外地施用fviii制剂以预防再次出血。此外，fviii制剂主要在家中施用，但由于是静脉内施用，因此难以确保血管成为问题。因此，强烈需要与fviii制剂相比其施用负担更小的药剂。
4.有时，重复的替代疗法导致血友病a患者产生针对fviii的抗体(抑制剂)。此类抑制剂抵消了fviii制剂的作用。对于已产生抑制剂的患者(抑制剂患者)的出血，可施用旁路药物。它们的作用机制不依赖于fviii功能，即不依赖于活化凝血因子ix(fixa)催化凝血因子x(fx)活化的功能。因此，在一些情况下，旁路药物不能充分止血。最近，已经获得了提示旁路药物的常规施用疗法的有效性的结果，但是与fviii制剂相比，这并没有产生足够的效果来抑制出血。因此，强烈需要可以皮下施用的治疗剂，以及无论是否存在抑制剂，都可以较不频繁施用的长效治疗剂。
5.最近，作为解决该问题的手段，公开了在功能上替代fviii的双特异性抗体艾美赛珠单抗(商品名：hemlibra，ace910，ro5534262)及其用途(ptl1、2、3、4和5和npl5、6、7和8)。
6.艾美赛珠单抗是重组的人源化双特异性抗体，其与(a)fix和/或fixa和(b)fx和/或活化的凝血因子fx(fxa)结合，并替代fviii的辅因子功能。艾美赛珠单抗最近在美国和日本已经被批准为重组药物，其用于抑制患有先天性fviii缺乏的患者中的出血倾向。该产品是长效皮下制剂，其允许低频率施用——每次3mg/kg(体重)，每周4次的皮下施用，并且之后以每周一次1.5mg/kg(体重)、每两周一次3mg/kg(体重)或每四周一次6mg/kg(体重)的任何剂量和施用方案。无论是否存在fviii抑制剂，其功效均已得到证实。
7.另一方面，与患有先天性血友病a的患者(其中由于替代疗法产生了同种抗体并且其充当抑制剂)中的上述情况不同，另外已知的是获得性血友病a，其是自身免疫性疾病，其中针对fviii的自身抗体获得性出现并充当抑制剂(npl 11)。
8.据报道，70-80％的获得性血友病a患者通常通过多种免疫抑制疗法(下文，“免疫疗法”)治疗达到完全缓解(cr)。然而，从开始治疗到达到cr的中位时间为几个月，并且达到
haemostasis,toronto,canada,june 20-25,2015.abstr as017.
30.[npl 11]japanese journal of thrombosis and hemostasis 28(6),715-747(2017)
[0031]
[npl 12]blood 124(20),3165-3171(2014)
[0032]
[npl 13]am j case rep.20,1046-1048(2019)
[0033]
[npl 14]res pract thromb haemost.3(3),420-423(2019)
[0034]
发明概述
[0035]
技术问题
[0036]
鉴于这种情况做出了本公开，目的之一是提供用于治疗获得性血友病a的最佳艾美赛珠单抗施用方案。
[0037]
问题的方案
[0038]
本公开的发明人进行了勤奋的研究以实现上述目的并成功地发现了用于预防和/或治疗获得性血友病a的包含艾美赛珠单抗的药物组合物的更有效的施用方案。更具体地，本发明人发现通过施用艾美赛珠单抗至少连续两天(每日负荷施用)，可在施用开始后的早期获得有效的血浆艾美赛珠单抗浓度，并且大约1周后及之后的初始施用后，可通过以1至4周的间隔施用艾美赛珠单抗(1至4周间隔维持施用)维持有效浓度。
[0039]
本公开基于这样的发现，并且具体包括以下示例的实施方案。
[0040]
[1]用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的药物组合物，其中所述组合物包含艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0041]
[2][1]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自以单剂量进行。
[0042]
[3][1]或[2]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自皮下进行。
[0043]
[4][1]至[3]中任一项的药物组合物，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0044]
[5][1]至[4]中任一项的药物组合物，其中从第8天开始每周一次以1.5-2mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0045]
[6][1]至[5]中任一项的药物组合物，其中从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0046]
[7][1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0047]
[8][7]的药物组合物，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0048]
[9]产品，其包含(i)容器；(ii)在容器中的包含艾美赛珠单抗的药物组合物，和(iii)文件，其指示在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，并且从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，并且将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0049]
[10][9]的产品，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自以单剂量进行。
[0050]
[11][9]或[10]的产品，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始的每周一次施用各自皮下进行。
[0051]
[12][9]至[11]中任一项的产品，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0052]
[13][9]至[12]中任一项的产品，其中从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0053]
[14][9]至[13]中任一项的产品，其包含指示将艾美赛珠单抗与免疫抑制药物组合使用的所述文件。
[0054]
[15]用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的药物组合物，其包含艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量，或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0055]
[16][15]的药物组合物，其中从第8天开始每2周一次以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每2周一次的施用重复一次或多次。
[0056]
[17][15]或[16]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始每2周一次或每4周一次的施用各自以单剂量进行。
[0057]
[18][15]至[17]中任一项的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始每2周一次或每4周一次的施用各自皮下进行。
[0058]
[19][15]至[18]中任一项的药物组合物，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0059]
[20][15]至[19]中任一项的药物组合物，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0060]
[21][20]的药物组合物，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0061]
[22]用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的药物组合物，其包含艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第8天以1.5-3mg/kg的抗体剂量，并且从第15天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量，或从第15天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第15天开始的每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0062]
[23][22]的药物组合物，其中从第15天开始每2周一次以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第15天开始的每2周一次的施用重复一次或多次。
[0063]
[24][22]或[23]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用、第8天的施用和从第15天开始每2周一次或每4周一次的施用各自以单剂量进行。
[0064]
[25][22]至[24]中任一项的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用、第8天的施用和从第15天开始每2周一次或每4周一次的施用各自皮下进行。
[0065]
[26][22]至[25]中任一项的药物组合物，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0066]
[27][22]至[26]中任一项的药物组合物，其中在第8天以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0067]
[28][22]至[27]中任一项的药物组合物，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0068]
[29][28]的药物组合物，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0069]
此外，本公开包括以下示例的方面。
[0070]
[30]用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的药物组合物，其包含艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第3天以1.5-6mg/kg的抗体剂量，并且从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每2周一次以3mg/kg的抗体剂量，或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次、每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0071]
[31][30]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用、第3天的施用和从第8天开始每周一次、每2周一次或每4周一次的施用各自以单剂量进行。
[0072]
[32][30]的药物组合物，其中第1天的施用、第2天的施用、第3天的施用和从第8天开始每周一次、每2周一次或每4周一次的施用各自皮下进行。
[0073]
[33][30]至[32]中任一项的药物组合物，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0074]
[34][30]至[33]中任一项的药物组合物，其中在第3天以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0075]
[35][30]至[34]中任一项的药物组合物，其中从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0076]
[36][30]至[35]中任一项的药物组合物，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0077]
[37][36]的药物组合物，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0078]
[38]治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的方法，其中所述方法包括在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0079]
[39][38]的方法，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始每周一次的施用各自以单剂量进行。
[0080]
[40][38]或[39]的方法，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始每周一次的施用各自皮下进行。
[0081]
[41][38]至[40]中任一项的方法，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0082]
[42][38]至[41]中任一项的方法，其中从第8天开始每周一次以1.5-2mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每周一次的施用重复一次或多次。
[0083]
[43][38]至[42]中任一项的方法，其中从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每周一次的施用重复一次或多次。
[0084]
[44][38]至[43]中任一项的方法，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0085]
[45][44]的方法，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0086]
[46]艾美赛珠单抗在生产用于获得性血友病a的治疗剂和/或用于降低获得性血友病a发病率的药剂中的用途，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8
天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0087]
[47][46]的用途，其中第1天的施用、第2天的施用，和从第8天开始每周一次的施用各自以单剂量进行。
[0088]
[48][46]或[47]的用途，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始每周一次的施用各自皮下进行。
[0089]
[49][46]至[48]中任一项的用途，其中在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗。
[0090]
[50][46]至[49]中任一项的用途，其中从第8天开始每周一次以1.5-2mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每周一次的施用重复一次或多次。
[0091]
[51][46]至[50]中任一项的用途，其中从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每周一次的施用重复一次或多次。
[0092]
[52][46]至[51]中任一项的用途，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0093]
[53][52]的用途，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0094]
[54]艾美赛珠单抗用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a的发病率，其在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量施用，其中将从第8天开始的每周一次施用重复一次或多次。
[0095]
[55][54]的艾美赛珠单抗，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始每周一次的施用各自以单剂量进行。
[0096]
[56][54]或[55]的艾美赛珠单抗，其中第1天的施用、第2天的施用和从第8天开始每周一次的施用各自皮下进行。
[0097]
[57][54]至[56]中任一项的艾美赛珠单抗，其在第2天以3mg/kg的抗体剂量施用。
[0098]
[58][54]至[57]中任一项的艾美赛珠单抗，其从第8天起每周一次以1.5至2mg/kg的抗体剂量施用，其中将从第8天开始每周一次的施用重复一次或多次。
[0099]
[59][54]至[58]中任一项的艾美赛珠单抗，其从第8天开始每周一次以1.5mg/kg的抗体剂量施用，其中将从第8天开始每周一次的施用重复一次或多次。
[0100]
[60][54]至[59]中任一项的艾美赛珠单抗，其在免疫抑制药物的施用下使用。
[0101]
[61][60]的艾美赛珠单抗，其中所述免疫抑制药物是类固醇药物。
[0102]
[62]治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的方法，其中所述方法包括在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、从第8天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0103]
[63]治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的方法，其中所述方法包括在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第8天以1.5-3mg/kg的抗体剂量、从第15天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量或从第15天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第15天开始每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0104]
[64]治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a发病率的方法，其中所述方法包括在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第3天以1.5-6mg/kg的抗体剂量，并且从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每2周一次
以3-4mg/kg的抗体剂量，或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次、每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0105]
[65]艾美赛珠单抗在生产用于获得性血友病a的治疗剂和/或用于降低获得性血友病a发病率的药剂中的用途，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，并且从第8天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量，或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0106]
[66]艾美赛珠单抗在生产用于获得性血友病a的治疗剂和/或用于降低获得性血友病a发病率的药剂中的用途，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第8天以1.5-3mg/kg的抗体剂量，并且从第15天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量或从第15天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第15天开始的每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0107]
[67]艾美赛珠单抗在生产用于获得性血友病a的治疗剂和/或降低获得性血友病a发病率的药剂中的用途，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第3天以1.5-6mg/kg的抗体剂量，并且从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量，从第8天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量，或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始的每周一次、每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0108]
[68]用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a的发病率的艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量，并从第8天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0109]
[69]用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a的发病率的艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第8天以1.5-3mg/kg的抗体剂量，并从第15天开始每2周一次以3至4mg/kg的抗体剂量或第15天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第15天开始每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
[0110]
[70]用于治疗获得性血友病a和/或降低获得性血友病a的发病率的艾美赛珠单抗，其中在第1天以6mg/kg的抗体剂量、在第2天以3-6mg/kg的抗体剂量、在第3天以1.5-6mg/kg的抗体剂量，并从第8天开始每周一次以1.5-3mg/kg的抗体剂量、从第8天开始每2周一次以3-4mg/kg的抗体剂量或从第8天开始每4周一次以6mg/kg的抗体剂量施用艾美赛珠单抗，其中将从第8天开始每周一次、每2周一次或每4周一次的施用重复一次或多次。
附图说明
[0111]
图1显示了血浆艾美赛珠单抗浓度随时间的模拟时间过程(批准的1周方案)。x轴显示当将艾美赛珠单抗施用的第一天作为第1天(第1天)时经过的天数。y轴表示血浆艾美赛珠单抗浓度(μg/ml)。圆圈和实线显示绘制了低谷水平的预测中值的时间过程，外围区域显示第5到第95个百分位数范围，并且垂直实线显示第29天，预计其是大约一半的患者达到pr之前的最后一个低谷时间点，水平虚线是30μg/ml的估计有效浓度。剂量和施用包括以1
周的间隔重复皮下施用3mg/kg持续4周(负荷施用)，然后以1周的间隔重复皮下施用1.5mg/kg(维持施用)。
[0112]
图2显示了血浆艾美赛珠单抗浓度随时间的模拟时间过程(每日负荷 1周间隔维持施用方案)。x轴显示当将艾美赛珠单抗施用的第一天作为第1天(第1天)时经过的天数。y轴表示血浆艾美赛珠单抗浓度(μg/ml)。圆圈和实线显示绘制了低谷水平的预测中值的时间过程，外围区域显示第5到第95个百分位数范围，并且垂直实线显示第29天，预计其是大约一半的患者达到pr之前的最后一个低谷时间点，水平虚线是30μg/ml的估计有效浓度。剂量和施用包括分别在第1天和第2天皮下施用6mg/kg和3mg/kg(负荷施用)，然后从第8天开始以每周一次的间隔重复皮下施用1.5mg/kg(维持施用)。
[0113]
实施方案描述
[0114]
艾美赛珠单抗(ace910,ro5534262)是双特异性抗原结合分子，其可识别(a)凝血因子ix(fix)和/或活化的凝血因子ix(fixa)和(b)凝血因子x(fx)和/或活化凝血因子x(fxa)，并具有功能性替代凝血因子viii(fviii)的活性。
[0115]
在本发明中，短语“fviii的功能性替代”是指(a)fix和/或fixa，和(b)fx和/或fxa被识别，并且fixa对fx的活化被促进(通过fixa的fxa的产生被促进)。fxa产生促进活性可以使用例如包含fixa、fx、合成底物s-2222(fxa的合成底物)和磷脂的测量系统来评价。这样的测量系统显示了血友病a病例中疾病严重程度与临床症状之间的相关性(rosen s,andersson m,blomback m等人，clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of fviii activity.thromb haemost 1985；54:811-23)。
[0116]
可以根据例如wo2005/035756、wo2006/109592和wo2012/067176中描述的方法获得识别(a)fix和/或fixa和(b)fx和/或fxa的此类抗原结合分子(例如抗体)。具体地，基于针对fix和/或fixa的抗体以及针对fx和/或fxa的抗体的序列，可以使用本领域技术人员已知的遗传重组技术产生抗体。可以基于针对fix和/或fixa的抗体以及针对fx和/或fxa的抗体的序列构建编码抗体的多核苷酸，并且可以将其插入表达载体并随后在适当的宿主细胞中表达(参见例如，co,m.s.等人,j.immunol.(1994)152,2968-2976；better,m.和horwitz,a.h.,methods enzymol.(1989)178,476-496；pluckthun,a.和skerra,a.,methods enzymol.(1989)178,497-515；lamoyi,e.,methods enzymol.(1986)121,652-663；rousseaux,j.等人,methods enzymol.(1986)121,663-669；和bird,r.e.和walker,b.w.,trends biotechnol.(1991)9,132-137)。
[0117]
在本发明中，短语“fviii的功能性替代物”和“fviiia的功能性替代物”可互换使用。
[0118]
艾美赛珠单抗是其中第一多肽和第三多肽结合，第二多肽和第四多肽结合的双特异性抗体，并具有以下结构：
[0119]
(a)双特异性抗体，其包含第一多肽，所述第一多肽是含有h链可变区的h链，所述h链可变区含有分别是seq id no：1、2和3的cdr 1、2和3氨基酸序列；第二多肽，其是含有h链可变区的h链，所述h链可变区含有分别是seq id no：6、7和8的cdr 1、2和3氨基酸序列；和第三和第四多肽，其是共同拥有的l链，含有l链可变区，所述l链可变区含有分别是seq id no：11、12和13的cdr 1、2和3氨基酸序列；
[0120]
(b)双特异性抗体，其包含第一多肽，所述第一多肽是含有seq id no：4的h链可变
区氨基酸序列的h链；
[0121]
第二多肽，其是含有seq id no：9的h链可变区氨基酸序列的h链；和第三和第四多肽，其是共同拥有的l链，含有seq id no：14的l链可变区氨基酸序列；或
[0122]
(c)双特异性抗体，其包含第一多肽，所述第一多肽是含有seq id no：5的氨基酸序列的h链；第二多肽，其是含有seq id no：10的氨基酸序列的h链；第三和第四多肽，其是共同拥有的l链，含有seq id no：15的氨基酸序列(q499-z121/j327-z119/l404-k)。
[0123]
可以通过将艾美赛珠单抗(必要时)与合适的药学上可接受的载体、运载体等混合并制成冷冻干燥制剂或溶液制剂来制备用于治疗或预防目的的本发明的药物组合物。
[0124]
合适的药学上可接受的载体和运载体的实例包括无菌水、生理盐水、稳定剂、赋形剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、缓冲剂(例如磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和其他有机酸)、防腐剂、表面活性剂(例如peg和吐温)、螯合剂(如edta)和粘合剂。它们还可以含有其他低分子量多肽、蛋白质如血清白蛋白、明胶和免疫球蛋白、氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、精氨酸和赖氨酸，糖和碳水化合物如多糖和单糖，以及糖醇如甘露醇和山梨糖醇。当制备注射用水溶液时，例如，可以使用含有葡萄糖和其他佐剂如d-山梨糖醇、d-甘露糖、d-甘露糖醇和氯化钠的生理盐水和等渗溶液，并且可以组合使用适当的增溶剂如醇(例如，乙醇)、多元醇(如丙二醇和peg)和非离子表面活性剂(如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188和hco-50)。通过将透明质酸酶混合到制剂中，可以皮下施用更大的流体体积(expert opin drug deliv.2007jul；4(4):427-40)。此外，本发明的药物组合物可以预先装入注射器中。同时，可以根据wo 2011/090088中描述的方法制备溶液制剂。
[0125]
如有必要，艾美赛珠单抗可以封装在微胶囊中(例如，由羟甲基纤维素、明胶和聚(甲基丙烯酸甲酯)制成的那些)，或制备成胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)(见，例如，“remington's pharmaceutical science 16th edition”，oslo ed.(1980))。将药剂制备为控释药剂的方法也是众所周知的，并且此类方法可应用于艾美赛珠单抗(langer等人,j.biomed.mater.res.15:267-277(1981)；langer,chemtech.12:98-105(1982)；u.s.patent no.3,773,919；european patent application publication no.ep 58,481；sidman等人,biopolymers 22:547-556(1983)；ep 133,988)。
[0126]
优选的液体制剂如下。
[0127]
20mg/ml至180mg/ml艾美赛珠单抗，
[0128]
0.2mg/ml至1mg/ml泊洛沙姆188，
[0129]
10mm至40mm组氨酸-天冬氨酸缓冲液，
[0130]
100mm至300mm精氨酸，ph约为4.5至6.5。
[0131]
此外，一瓶中的艾美赛珠单抗剂量可以是30mg、60mg、90mg、105mg或150mg。
[0132]
如本文所用，“施用”是指以单剂量或多剂量进行的施用。施用可以通过任何合适的途径，例如通过丸注或连续输注给定时间来静脉内、肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、经皮、皮下、关节内、舌下、滑膜内、口服、吸入、局部或外部施用。优选静脉内施用(iv)或皮下施用(sc)。
[0133]
在本文中，艾美赛珠单抗的剂量以抗体剂量表示，例如“6mg/kg(体重)”。
[0134]“第1天的施用”是指向患者首次施用艾美赛珠单抗用于预防和/或治疗获得性血友病a。另外，“第2天的施用”是指第1天施用后的日期，计为第一天。“第8天的施用”是指计
为第1天的第1天施用后的第8天。这同样适用于其他日期。
[0135]
如本文所用，术语“每周”可以改写为“每周一次”或“以1周间隔”。这同样适用于2周、4周等。此外，“4周”可与“一个月”互换使用。
[0136]
在本文中，“施用重复一次或多次”是指重复施用一次或多次。“施用间隔”(个体施用之间的间隔)是指第n剂量(n为1或以上的整数)与第(n 1)剂量之间的间隔。
[0137]
艾美赛珠单抗已被批准作为低频皮下制剂，其以3mg/kg(体重)间隔1周重复皮下施用，持续4周(1周间隔负荷施用)，然后以1.5mg/kg间隔1周、以3mg/kg间隔2周，或以6mg/kg间隔4周重复皮下施用(1至4周间隔维持施用)(批准的1周、2周或4周间隔方案)。
[0138]
另一方面，在本公开的施用方案(每日负荷 1-4周间隔维持施用方案)中，至少连续2天施用艾美赛珠单抗(每日负荷施用)以在开始施用后早期血浆中获得有效的艾美赛珠单抗浓度，并且可以通过从初始施用后约1周开始以1至4周的间隔(1至4周的间隔维持施用)施用艾美赛珠单抗来维持该有效浓度。
[0139]
在本文中，“负荷”施用一般是指在施用开始后的早期进行的向患者的施用，之后以多种剂量和施用间隔维持施用。一方面，进行负荷施用0至24次，优选至少一次、至少两次、至少三次、至少四次或多次，并且优选两次或三次。通常，以数天的间隔进行负荷施用，例如约2至6天或1至4周，例如约每周、约每2周、约每3周或约每4周(每月)。然而，本发明的施用方案(每日负荷 1-4周间隔维持施用方案)的特征在于每日进行负荷施用，即负荷施用的施用间隔为1天。一方面，负荷施用以1.5mg/kg-6mg/kg，优选3mg/kg或6mg/kg抗体的剂量进行。负荷施用是为了允许治疗剂的血浆浓度尽可能早地达到其有效浓度范围并尽可能早地变得稳定(达到稳定状态)。
[0140]
在某些实施方案中，在第1天皮下施用6mg/kg的抗体剂量一次，然后在第2天皮下施用3-6mg/kg的抗体剂量一次，并且任选地，在第3天皮下施用额外的1.5-6mg抗体剂量一次。
[0141]
在本文中，“维持”施用(持续施用)是指因负荷施用在治疗剂的血浆浓度已经达到其有效浓度范围后的治疗期间内进行的向患者的施用。可以组合不同的维持剂量和不同的施用间隔进行维持施用。
[0142]
一方面，维持施用以1.5-6mg/kg(体重)，例如以1.5mg/kg、1.75mg/kg、1.8mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.25mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.7mg/kg、2.75mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、4mg/kg、4.2mg/kg、4.5mg/kg、4.8mg/kg、5mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg或6mg/kg的抗体(艾美赛珠单抗)剂量进行。一方面，维持施用间隔是1-4周或1个月，例如1周(qw)、2周(q2w)或4周(q4w)。在具体的实施方案中，维持施用是以4周间隔(q4w)施用6mg/kg的剂量，其可以称为每4周6mg/kg抗体维持给药方案。在另一个实施方案中，维持施用是以2周间隔(q2w)施用3mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、4mg/kg、4.2mg/kg、4.5mg/kg、4.8mg/kg、5mg/kg、5.4mg/kg、5.5mg/kg或6mg/kg的抗体剂量。在又一个实施方案中，维持施用是以1周间隔(qw)施用1.5mg/kg、1.75mg/kg、1.8mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.25mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.7mg/kg、2.75mg/kg或3mg/kg的抗体剂量。
[0143]
在另一方面，可以应用不同的或替代的剂量和施用间隔。
[0144]
在某些实施方案中，在上述初始剂量和施用间隔之后可以应用不同的或替代的剂量和施用间隔。更具体地，可以修改上述每4周6mg/kg抗体维持给药方案以应用不同的、替
代的或修改的剂量和施用间隔。对可以改变维持剂量和施用间隔的次数没有特别限制。可以多次改变维持剂量和施用间隔，例如一次至四次。换句话说，可以以顺序方式应用一种至多种，例如一种至五种不同的剂量和施用间隔，例如(0)在某个施用间隔施用某个剂量，(1)在该施用间隔停止施用该剂量并在第一个修改的施用间隔开始施用第一个修改的剂量，(2)在第一个修改的施用间隔停止施用第一个修改的剂量，并在第二个修改的施用间隔开始施用第二个修改的剂量，(3)在第二个修改的施用间隔停止第二个修改的剂量和在第三个修改的施用间隔开始施用第三个修改的剂量，和(4)在第三修改的施用间隔停止施用第三个修改的剂量并在第四个修改的施用间隔开始施用第四个修改的剂量。
[0145]
在一些实施方案中，可以从一开始就应用修改的剂量，而不使用上述每4周6mg/kg抗体维持施用方案。
[0146]
维持施用中施用剂量的次数没有特别限定，并且所述数量例如为至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少15次、至少20次、至少25次、至少35次、至少40次、至少50次、至少60次、至少70次、至少80次、至少90次、至少100次、至少500次、至少1000次、至少10000次或更多次。
[0147]
在具体的实施方案中，抗体(艾美赛珠单抗)如下施用：
[0148]
(1)在第1天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；
[0149]
(2)在第2天以3mg/kg、4.5mg/kg或6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；和
[0150]
(3)从第8天开始，以1.5mg/kg的抗体剂量每周一次，以3mg/kg的抗体剂量每2周一次，或以6mg/kg的抗体剂量每4周一次重复皮下施用。
[0151]
在另一个实施方案中，抗体(艾美赛珠单抗)如下施用：
[0152]
(1)在第1天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；
[0153]
(2)在第2天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；
[0154]
(3)在第3天以1.5mg/kg、3mg/kg、4.5mg/kg或6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；和
[0155]
(4)从第8天开始，以1.5mg/kg的抗体剂量每周一次，以3mg/kg的抗体剂量每2周一次，或以6mg/kg的抗体剂量每4周一次重复皮下施用。
[0156]
在又一个实施方案中，抗体(艾美赛珠单抗)如下施用：
[0157]
(1)在第1天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；和
[0158]
(2)在第2天以4.5mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以1.75mg/kg的抗体剂量每周一次或以3.5mg/kg的抗体剂量每两周一次重复皮下施用；
[0159]
在第2天以4.8mg/kg的抗体剂量皮下施用，从第8天开始以1.8mg/kg的抗体剂量每周一次，或以3.6mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用；
[0160]
在第2天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用，从第8天开始以2mg/kg的抗体剂量每周一次，或以4mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用；或
[0161]
第2天以3.3mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，第3天以3.3mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以2.1mg/kg的抗体剂量每周一次，或以4.2mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用。
[0162]
在又一个实施方案中，抗体(艾美赛珠单抗)如下施用：
[0163]
(1)在第1天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；
[0164]
(2)在第2天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次；
[0165]
(3)在第3天以1.5mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以2.25mg/kg的抗体剂量每周一次或以4.5mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用；
[0166]
在第3天以2.4mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以2.4mg/kg的抗体剂量每周一次，或以4.8mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用；
[0167]
在第3天以3mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以2.5mg/kg的抗体剂量每周一次，或以5mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用；
[0168]
在第3天以4.2mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以2.7mg/kg的抗体剂量每周一次，或以5.4mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用；
[0169]
在第3天以4.5mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以2.75mg/kg的抗体剂量每周一次，或以5.5mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用；或
[0170]
在第3天以6mg/kg的抗体剂量皮下施用一次，从第8天开始以3mg/kg的抗体剂量每周一次，或以6mg/kg的抗体剂量每2周一次重复皮下施用。
[0171]
《当维持给药为1周间隔时》
[0172][0173]
《当维持给药为2周间隔时》
[0174][0175]
《当维持给药为4周间隔时》
[0176][0177]
在一些实施方案中，本发明的方案可应用于有出血风险或出血过多的患者。本发明的方案可应用于预防和/或治疗此类患者的出血，或用于增加此类患者的凝血活性，或用于减少此类患者的出血过多的方法。在本文中，“预防”出血是指降低出血的发生率(降低出血发作的频率)或降低患者出血的可能性。在某些实施方案中，此类患者的出血过多是由fviii和/或fviiia的活性降低或不足引起的。在某个实施方案中，有出血风险的患者患有血友病，其可以是血友病a或严重血友病a。
[0178]
在一些实施方案中，本发明的方案可应用于患有血友病a的患者，并优选患有具有fviii抑制剂的血友病a的患者和/或患有没有fviii抑制剂的血友病a，尤其是获得性血友
病a的患者。
[0179]
如本文所用，术语“抑制剂患者”是指患有具有fviii抑制剂的血友病a的患者。
[0180]
如本文所用，术语“非抑制剂患者”是指患有没有fviii抑制剂的血友病a的患者。
[0181]
在一些实施方案中，本发明的方案可应用于患有严重血友病a的患者。
[0182]
在一些实施方案中，根据本发明的施用方案的药物组合物在免疫抑制药物的施用下使用。“免疫抑制药物”的实例包括类固醇药物，例如泼尼松龙和甲基泼尼松龙、环磷酰胺、利妥昔单抗和环孢菌素a。
[0183]“在免疫抑制药物施用下使用”是指在免疫抑制药物施用的同时、与免疫抑制药物的施用平行、在免疫抑制药物施用之前或在免疫抑制药物施用之后进行艾美赛珠单抗的施用。
[0184]
在免疫抑制药物的施用下，免疫抑制药物的效果通过测量fviii活性、抑制剂滴度和/或活化部分促凝血酶原激酶时间(aptt)等来确定。当包含艾美赛珠单抗的药物组合物的施用与免疫抑制药物的施用平行进行时，免疫抑制药物的效果可以通过测量fviii活性等来确定，其通过用抗-艾美赛珠单抗抗体(针对艾美赛珠单抗的中和抗体)等中和艾美赛珠单抗的活性，或利用使用与艾美赛珠单抗未显示反应性的动物物种的凝血因子的显色底物测定等进行。此外，如果因效果确定判断免疫抑制药物具有治疗效果，则停止艾美赛珠单抗的施用。
[0185]
根据本发明的施用方案的药物组合物还可以应用于由于诸如在免疫疗法中具有不想要的并发症、患有对免疫疗法有抗性的血友病a或由于免疫疗法表现出临床上存在问题的副作用等原因而不能接受免疫疗法的患者。所述药物组合物还可以应用于通过免疫疗法已不能够获得显著治疗效果的患者。
[0186]
在一些实施方案中，本发明的方案可应用于成年患者和/或儿科患者和/或可能表现出较低暴露的此类特殊患者群体。
[0187]
例如，通过考虑效果和安全性来确定给药方案。此外，施用方案是通过在不损害有效性和安全性的范围内考虑患者的方便性而确定的。例如，用于血友病a患者的给药方案可以通过考虑预防患者出血的效果和临床可接受的安全性来确定。
[0188]
本发明提供了产品，其至少包含(i)容器；(ii)该容器中的药物组合物，其包含艾美赛珠单抗；(iii)指导根据上述任何一种给药方案施用艾美赛珠单抗的文件。此外，标签、注射器、注射器针头、药学上可接受的介质、酒精浸泡的棉花、胶布绷带等可以包装在产品中。容器例如是瓶子、玻璃瓶或注射器，并且可以由多种材料，如玻璃或塑料制成。可以将施用支撑设备连接到产品上。容器中储存药物组合物，并且容器的口用橡皮塞等密封。例如，指示药物组合物将用于预防或治疗选定的病理状况的标签附在容器上。(iii)的文件可以包括根据如上所述的给药方案指定负荷施用和维持施用的剂量、施用频率或间隔的说明。所述文件的实例包括附加到医疗药物的附加文件、包装说明书和处方信息。
[0189]
血友病的治疗是指，例如，通过向实际表现出出血症状的血友病患者施用组合物来止血(出血的治疗)和/或通过向早已表现出出血的患者施用组合物来减少出血频率以提前预防出血症状的出现(出血的预防)，但不限于此。在某些情况下，出血的治疗和预防可以理解为具有相同的含义，并且这种出血的治疗和预防可以称为艾美赛珠单抗的预防治疗或定期施用疗法。
[0190]
预防血友病是指，例如，降低血友病的发病率或降低血友病的可能性。
[0191]
在本文中，作为患者的出血事件的次数进行检查和计数的出血是例如需要通过凝血因子制剂进行止血治疗的出血。凝血因子制剂指例如fviii制剂和旁路剂(活化的凝血酶原复合物制剂、重组fviia制剂等)。
[0192]
每年的出血次数(年化出血率(abr))计算如下：(出血事件数x365.25)/观察天数。
[0193]
本文引用的所有现有技术参考文献通过引用并入本说明书。
实施例
[0194]
下面参考实施例对本发明进行具体说明，但其并不解释为对此的限制。
[0195]
在以下实施例中，在患有先天性血友病a的患者的艾美赛珠单抗临床试验中获得的数据用于构建艾美赛珠单抗群体药代动力学模型，以为患有获得性血友病a的患者确定艾美赛珠单抗治疗的剂量和施用。用于先天性血友病a的艾美赛珠单抗的批准剂量和施用将被分别称为批准的1周、2周或4周方案，其包括以3mg/kg的剂量，每周间隔重复皮下施用4周(负荷)，然后以1.5mg/kg的剂量，每周间隔，以3mg/kg的剂量，2周间隔，或此后以6mg/kg，4周间隔(维持)重复皮下施用。
[0196]
[参考实施例1]患有先天性血友病a的患者中对旁路药物的优越性
[0197]
已通过先天性血友病a的艾美赛珠单抗临床开发计划在患有具有抑制剂的先天性血友病a的患者中显示，经批准的艾美赛珠单抗1周方案对于其出血预防效果优于旁路药物，后者被用作获得性血友病a的标准止血治疗。
[0198]
在患有具有抑制剂的先天性血友病a的成人/青少年患者的全球iii期临床试验(研究bh29884)中，当以批准的1周方案向在参与研究前曾接受过使用旁路药物的间歇性止血疗法的患者定期施用艾美赛珠单抗(a组)时，与未定期施用艾美赛珠单抗的组(b
对照
组)相比，需要治疗的出血的年化出血率有统计学显著性和临床意义的降低。此外，在同一项研究中，当以相同剂量和施用方案向在参与研究之前曾参加过非干预性研究(研究bh29768)并接受了旁路药物的间歇性止血疗法或定期输注的患者(分别为a
nis
组或c
nis
组)定期施用艾美赛珠单抗时，与接受旁路药物的间歇性止血疗法或定期输注相比，在两组中观察到需要治疗的出血的年出血率降低。同样，在患有具有抑制剂的先天性血友病a的儿童患者的全球iii期临床试验(研究bh29992)中，当以相同剂量和施用方案向在参与研究之前曾参加过研究bh29768并接受了旁路药物的间歇性止血疗法或定期输注的患者定期施用艾美赛珠单抗时，与接受旁路药物的间歇性止血疗法或定期输注相比，观察到需要治疗的出血的年出血率降低。
[0199]
[参考实施例2]患有先天性血友病a的患者的暴露-疗效关系
[0200]
在患有具有抑制剂的先天性血友病a的患者中显示的批准的艾美赛珠单抗1周方案优于旁路药物的优越性被认为能够在大多数患者中血浆艾美赛珠单抗浓度超过30μg/ml的剂量和施用中推广。
[0201]
在整个研究bh29884、研究bh29992、患有没有抑制剂的先天性血友病a的成人/青少年患者的全球iii期临床试验(研究bh30071)，以及患有具有或没有抑制剂的先天性血友病a的成人/青少年患者的全球iii期临床试验(研究bo39182)中，无论fviii抑制剂存在还是缺失以及剂量和施用方式，在批准的1周、2周或4周间隔方案中定期施用艾美赛珠单抗的
出血预防效果是相当的。当施用批准的1周、2周或4周间隔方案时，在整个疗效分析期间艾美赛珠单抗的平均血浆浓度与基于需要治疗的出血的年化出血率之间未发现明显关联，提示无论剂量和施用方式，在大多数患者中都获得了艾美赛珠单抗的最大或接近最大出血预防效果。此外，人群暴露-疗效分析预测，在血浆浓度高于约30μg/ml的艾美赛珠单抗存在下，降低基于需要治疗的出血的年出血率的效果将达到最大值，并认为批准的1周、2周和4周间隔方案中血浆艾美赛珠单抗浓度的时间过程的差异对疗效没有影响，其中估计大多数患者中血浆艾美赛珠单抗浓度超过30μg/ml。
[0202]
[实施例1]患有获得性血友病a的患者的最佳剂量和施用
[0203]
(1)获得性血友病a患者的估计有效浓度
[0204]
由于艾美赛珠单抗的分子结构与fviii不同，因此认为fviii抑制剂不影响艾美赛珠单抗的fviii功能替代活性，并且无论fviii抑制剂存在还是缺失，定期施用艾美赛珠单抗都可以获得相当的出血预防效果。在患有先天性血友病a的患者中，使用和未使用抑制剂的患者之间，艾美赛珠单抗的fviii功能替代活性和出血预防效果相似。
[0205]
作为用于支持艾美赛珠单抗疗效的药理学研究(体内)，在其中施用抗fviii抗体后通过肌内穿刺等诱导出血以在食蟹猴中引起获得性血友病a状态的模型(食蟹猴fviii中和的血友病a/穿刺出血模型)中，和其中在通过相同方法降低fviii活性的条件下通过日常活动和操作诱导出血的模型(食蟹猴fviii-中和的血友病a/自发性出血模型)中提示艾美赛珠单抗的出血预防和止血效果。此外，据报道，由于使用离体掺入多种浓度的艾美赛珠单抗的患有获得性血友病a的患者获得的血浆样品进行综合凝血能力测试，以依赖于血浆艾美赛珠单抗浓度的方式观察到凝血能力的改善(blood 126(23),3565(2015))。
[0206]
根据这些结果，预计即使在患有获得性血友病a的患者中，定期施用艾美赛珠单抗也具有预防出血的效果，并且将显示出与患有先天性血友病a的患者相似的暴露-疗效关系。因此，决定将患有获得性血友病a的患者的估计有效浓度设定为30μg/ml，这被认为能够推广到相对于旁路药物(用于获得性血友病a的标准止血药物)的优越性。
[0207]
(2)患有获得性血友病a的患者的估计最佳剂量和施用
[0208]
不像由先天性fviii缺乏或功能障碍引起并需要终生治疗止血和出血预防的先天性血友病a，由于获得性血友病a导致出血风险的暴露时期被认为限于由于fviii抑制剂的存在fviii活性减少的时期。作为恢复fviii活性和通过免疫抑制疗法(ist)使出血风险最小化所需的时间指示，有报道称，从ist开始到部分缓解(pr)实现之间的中位时间为31天(blood 125(7)，1091-1097(2015))。这段时间的长短对应于用于先天性血友病a的批准剂量和施用方案的负荷施用时期(4周)，并也是经批准的1周方案中血浆艾美赛珠单抗浓度低谷水平达到稳定状态的时期。因此，如果假设艾美赛珠单抗的定期施用与ist的开始同时开始作为用于获得性血友病a的未来治疗方案的实例，那么预计批准的剂量和施用方案将导致这样的结果，即尽管当出血风险高时达到pr之前血浆艾美赛珠单抗浓度仍在增加，但大约一半的患者早已经达到pr，并且当血浆艾美赛珠单抗浓度完成增加时开始施用4周后(第29天)不再需要任何更多艾美赛珠单抗施用。因此，批准的剂量和施用方案可能无法使定期艾美赛珠单抗施用在获得性血友病a中预防出血的潜力最大化。
[0209]
基于这些假设，检查了适合获得性血友病a的治疗方案和临床过程的艾美赛珠单抗的剂量和施用。使用患有先天性血友病a的患者血浆艾美赛珠单抗浓度数据构建的群体
药代动力学模型用于模拟患有获得性血友病a的患者血浆艾美赛珠单抗浓度的时间过程。具有一级吸收过程和一级消除过程的单室模型被选为群体药代动力学模型的结构模型。分别选择指数误差模型和混合误差模型作为个体间变异性模型和残差变异性模型。表1显示了群体药代动力学模型的参数估计值，表2显示了包含的协变量的影响。模拟中协变量的分布(平均值
±
标准差)或分解为：年龄74.9
±
10.5岁，体重69
±
13.3kg，白蛋白45.0
±
4.13g/l，种族非黑人/非非洲人美国人。假设年龄在77岁以上患者的生物利用度始终与77岁患者相同。使用nonmem版本7.2.0或7.4.3(icon development solutions，ellicott city，md，usa)进行分析。
[0210]
[表1]
[0211]
群体药代动力学模型的参数估计值
[0212][0213]
age＝年龄；alb＝白蛋白；black＝黑人/非裔美国人；bpv＝患者之间的变异性；bw＝体重；ci＝置信区间；cl/f＝表观总清除率；cv＝变异系数；f
rel
＝相对生物利用度；ka＝吸收速率常数；rse＝相对标准误差；σ＝剩余变异性；v/f＝表观分布容积。
[0214]a为方差计算的rse。
[0215]b为协变量计算的rse。
[0216]
[表2]
[0217]
群体药代动力学模型包括的协变量的影响
[0218][0219]
age＝年龄；alb＝白蛋白；black＝黑人/非裔美国人；bw＝体重；cl/f＝表观总清除率；f
rel
＝相对生物利用度；pk＝药代动力学；v/f＝表观分布容积。
[0220]
考虑的剂量和施用方案除了批准的1周方案外，还包括在第1天和第2天分别皮下施用6mg/kg和3mg/kg的剂量和施用方案(负荷施用)，从第8天开始以每周间隔重复皮下施用1.5mg/kg(维持施用)(每日负荷 1周间隔维持施用方案)，所述方案预计允许血浆艾美赛珠单抗浓度在早期阶段达到估计的30μg/ml的有效浓度并在早期阶段稳定。第1天给予的6mg/kg剂量是通过先天性血友病a的临床开发计划测试的最高剂量，并且是每次施用的最高批准剂量。
[0221]
分别在图1和图2中显示了当对获得性血友病a患者给予批准的1周间隔方案和目前公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案时血浆艾美赛珠单抗浓度的时间进程的模拟。使用批准的1周方案，预计施用开始后1周(第8天)和4周(第29天)后的中位血浆艾美赛珠单抗浓度低谷水平分别为11.6和37.8μg/ml。另一方面，使用本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案，预计施用开始后1周(第8天)和4周(第29天)后的中位血浆艾美赛珠单抗浓度低谷水平分别为34.6和36.9μg/ml。使用本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案，由于预计到施用开始后1周(第8天)大多数患者的血浆艾美赛珠单抗浓度将超过30μg/ml，并且开始施用后2周(第15天)血浆艾美赛珠单抗浓度低谷水平将达到稳定状态，所以可迅速且稳定地获得以预防获得性血友病a出血为目的的定期施用艾美赛珠单抗的效果。
[0222]
(3)估计的最佳剂量和施用的安全范围
[0223]
作为艾美赛珠单抗的毒性评估计划，使用食蟹猴进行了13周和26周的皮下施用研究和4周的静脉内施用研究。未观察到的不良反应水平(noael)分别被确定为30、30和100mg/kg的每周剂量，并且noael最终剂量时的平均最大血浆浓度(静脉施用研究中的平均初始血浆浓度)分别为1070至1200、1340至1370和3550至3560μg/ml。在本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案下，患有获得性血友病a的患者中估计的血浆艾美赛珠单抗浓度被认为充分高于食蟹猴中这些noael的暴露水平(图2)。在人类中，在本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案的估计的暴露水平低于每周3mg/kg施用的平均稳态血浆浓度低谷水平(120μg/ml)(图2)，这是其耐受性已通过先天性血友病a的临床开发计划得到证实的最高剂量。
[0224]
本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案的负荷施用施用间隔，即1天，是以往非临床和临床研究中未曾经历过的短施用间隔。然而，基于其中在施用后血浆艾美赛珠单抗浓度立即迅速增加的静脉施用的毒性研究结果，认为急性毒性的安全范围得到了保证。在使用食蟹猴进行的4周静脉施用研究中，noael首次给药时的平均初始血浆浓度为2160至2270μg/ml，并且认为这足以覆盖在本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案的负荷施用
期间的血浆艾美赛珠单抗浓度(图2)。
[0225]
这些结果提示本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案确保了安全范围。
[0226]
[实施例2]
[0227]
进行多中心、开放标签、非随机的iii期临床试验(以下简称“本临床试验”)用于以研究以本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案向患有获得性血友病a的患者皮下注射的艾美赛珠单抗的安全性、有效性、药代动力学和药效学。
[0228]
在该临床试验中，艾美赛珠单抗分别在第1天和第2天以6mg/kg和3mg/kg皮下施用(负荷施用)，从第8天开始以每周间隔重复皮下施用1.5mg/kg(维持施用)。参加本研究的受试者将继续接受艾美赛珠单抗，直到他们满足完成/终止艾美赛珠单抗施用或终止研究的标准。已完成/停止艾美赛珠单抗施用的受试者将在完成/停止艾美赛珠单抗施用后进行24周的安全性随访。完成艾美赛珠单抗施用的标准包括：fviii活性(对艾美赛珠单抗无反应；采用艾美赛珠单抗中和的一期凝血试验)已超过50iu/dl，并且自最后施用凝血因子产品用于最新需治疗出血以来已过去超过72小时。停止艾美赛珠单抗施用的标准包括怀孕和不可接受的不良事件的发生。
[0229]
该研究由两个队列组成，其中使用免疫抑制疗法施用艾美赛珠单抗(在免疫抑制药物施用下)的队列1和其中不使用免疫抑制疗法施用艾美赛珠单抗的队列2。首先，在研究登记时计划立即接受或正在接受免疫抑制疗法的最少10名年龄在18岁或以上的获得性血友病a患者被纳入队列1。
[0230]
为了证实艾美赛珠单抗用于获得性血友病a患者的最佳剂量和施用，将通过中期数据审查来评估获得性血友病a患者的剂量和施用的适当性。当入选队列1的前6名患者在开始艾美赛珠单抗施用后达到4周时，或必要时更早时，申办者将与医学专家协商，全面评估直至该时间点的安全性、有效性、药代动力学和药效学，以及确定剂量和施用的适当性。如果确定需要调整剂量和施用，则可能需要在队列1中招募额外的患者并评估新的剂量和施用。
[0231]
在确定合适的剂量和施用后，开始在队列2中招募患者——招募患有获得性血友病a的至少一名18岁或以上的患者，主要研究者(副研究者)确定其难以在研究登记时进行免疫抑制疗法。
[0232]
当满足所有以下条件时，将进行初步分析。如果确定需要调整剂量和施用，则在以调整后的剂量和施用开始临床试验的受试者满足所有以下条件时进行分析。
[0233]
·
至少有10名受试者已被纳入队列1。
[0234]
·
队列1中的三个或多个受试者已经满足完成艾美赛珠单抗施用的标准，然后完成安全性随访(完成艾美赛珠单抗施用后24周)或在安全性随访期间终止临床试验。
[0235]
·
队列1中的所有受试者已完成/终止艾美赛珠单抗施用，继续艾美赛珠单抗施用24周或更长时间，或终止临床试验。
[0236]
基于不良事件、体格检查结果、生命体征、12导联心电图、实验室测试值、凝血因子viii(fviii)抑制剂(对艾美赛珠单抗无反应；具有艾美赛珠单抗中和的一期凝血bethesda测定)、抗艾美赛珠单抗抗体等评估安全性。基于需要使用凝血因子产品的出血发作治疗次数、凝血因子产品的使用情况、输血的使用情况、血红蛋白水平的变化等来评估疗效。基于血浆艾美赛珠单抗浓度来评估药代动力学。基于fviii活性(对艾美赛珠单抗无反应；使用
艾美赛珠单抗中和的一期凝血测定)、fviii活性(对艾美赛珠单抗无反应；使用牛凝血因子的显色底物测定)、fviii活性(对艾美赛珠单抗有反应；使用人凝血因子的显色底物测定)、活化部分促凝血酶原激酶时间(aptt)等来评估药效学。
[0237]
根据该研究的结果，可以证实艾美赛珠单抗以本公开的每日负荷 1周间隔维持施用方案在患有获得性血友病a的患者中的效用。
[0238]
[工业适用性]
[0239]
本发明提供了包含具有有效预防和/或治疗获得性血友病a的潜力的艾美赛珠单抗的药物组合物的施用方案。