一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用与流程

一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用
1.本技术是中国专利申请号为2019800013553，发明名称为“一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用”，申请日为2019年1月31日的进入中国的pct专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用。


背景技术：

3.gabaa受体是细胞膜上的化学门控通道，属于离子型受体。广泛分布于神经系统内，可与抑制性神经递质gaba(γ-氨基丁酸)结合，导致氯离子通道开放，引起神经元的抑制。gabaa受体调节剂(四氢孕酮)是gabaa受体的正性调节剂。四氢孕酮与突触内gabaa受体调节剂结合后能够增加该受体上的氯离子通道开放频率，是氯离子内流增加，从而增加phasic电流，产生快速抑制效应，降低神经兴奋性，从而产生抗焦虑抗抑郁作用；四氢孕酮与突触外gabaa受体结合，产生一种持续性氯离子电流，介导了一种持久的持续性的抑制效应。四氢孕酮还可以增加神经营养因子(bdnf)的含量，促进海马神经元再生，产生神经保护作用，从而改善焦虑抑郁症状，但具体作用机制尚未明确。
4.重度抑郁症(mdd)是一种常见的，慢性复发性疾病，它所导致的疾病负担和不良后果越来越严重。虽然在过去的40年，抗抑郁药的研发和临床应用有了很大发展，但大多数抗抑郁药(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等)的起效需2～4周，而重度抑郁症特别是由自杀倾向的抑郁症病人的临床处理往往需要及时和迅速，所以急需开发快速起效的抗抑郁药物。
5.过去二十年来，抑郁症治疗的发现和发展方面几乎没有什么创新，gabaa受体调节剂的发展目标是通过改变mdd的治疗方案来改变患者的期待。如果研制成功，gabaa受体调节剂有可能成为二十多年来第一个为治疗抑郁症提供真正新作用机制的药物。目前包括sage therapeutics和marinus等公司在内的国外药企正在全力进行gabaa受体调节剂的开发。
6.现已公开的gabaa受体调节剂专利申请包括：wo2003077919、wo2014169833、wo2016061537、wo2015180679和wo2015027227。
7.gabaa受体调节剂作为药物在医药行业热门的靶点，目前具有良好的应用前景，
8.其一：gabaa受体调节剂可应用于重度抑郁症(mdd)，mdd中国每年的发病率约为2％，具有巨大的市场潜力。
9.其二：现有的抗抑郁药起效慢，常需3～4周，且失败率高，可达40％，需要长期用药。gabaa受体调节剂可在24小时内产生显著的抗抑郁作用，用药效果长达数天至两周。
10.其三：gabaa受体调节剂可以满足mdd患者每日一次的口服治疗需求。


技术实现要素：

11.本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(i)所示的化合物结构如下：
[0012][0013]
其中：
[0014]
x选自-cr
17-或-n-；
[0015]
y选自-cr
23r24-、-s(ch2)
n1-、-p(ch2)
n1-、-o(ch2)
n1-、-(ch2)
n1
nr
22-、、或
[0016]rx
、ry、rz和rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0017]
或者，r
x
、ry、rz和rf任意两个相邻或不相邻的基团链接可形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
和-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
中的一个或多个取代基所取代；
[0018]
再或者，r
x
、ry、rz和rf任意两个相邻的两个基团不存在，形成一个双键；
[0019]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0020]
当x选自-cr
17-时，r
17
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0021]
或者，r
17
与r
x
、ry、rz和rf中任意基团链接可形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
和-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
中的一个或多个取代基所取代；
[0022]r22
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0023]r23
、r
24
、r
25
和r
26
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0024]
m为0、1、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；
(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0037]
或者，r5、r6、r
15a
、r
15b
、r
16a
、r
16b
和r
19
任意两个相邻或不相邻的基团之间可形成一个环烷基、杂烷基、芳基和杂芳基，其中所述的所成的环烷基、杂烷基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0038]r17
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0039]
或者，r
17
与r
16a
和r
16b
中任意基团链接可形成一个环烷基、杂烷基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
和-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
中的一个或多个取代基所取代；
[0040]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0041]
n为0、1、2、或3的整数；
[0042]r22
～r
26
、m1和n1如通式(i)所述的化合物所定义。
[0043]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(ii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0044][0045]
其中：
[0046]r3a
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(nr
23
)r
24
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0047]r15a
、r
15b
、r
16a
和r
16b
相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(nr
23
)r
24
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代，r
15a
、r
15b
、r
16a
和r
16b
中不同时为氢原子；
[0048]
或者，r
15a
、r
15b
、r
16a
和r
16b
任意两个相邻或不相邻的基团之间可形成一个环烷基、杂烷基、芳基和杂芳基，其中所述的所成的环烷基、杂烷基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0049]r19
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(nr
23
)r
24
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
；
[0050]r21
、r
23
～r
26
、m1和n1如通式(i)所述的化合物所定义。。
[0051]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(iii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0052][0053]
其中：
[0054]r15a
、r
16a
和r
21
如通式(i)所述的化合物所定义。
[0055]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(iv)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0056][0057]
其中：
[0058]
z选自-cr
23r24-、-(ch2)
n1
nr
23-或-(ch2)
n1
o(ch2)
n2-；优选亚甲基；
[0059]
环a选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0060]
ra相同或不同，选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(nr
23
)r
24
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0061]r15a
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
或-(ch2)
n1
nr
23r24
，其中所
述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0062]r16a
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
或-(ch2)
n1
nr
23r24
；
[0063]
或者，r
15a
和r
16a
可形成一个环烷基和杂烷基，其中所述的烷基和杂烷基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r
15a
和r
16a
不同时为氢原子；
[0064]r23
和r
24
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0065]r25
～r
26
、m1、n1和x如通式(ii)所述的化合物所定义。
[0066]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(iv-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0067][0068]r15a
选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
或-(ch2)
n1
nr
23r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0069]
环a、ra和x如通式(iv)所述的化合物所定义。
[0070]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(v)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0071][0072]
其中：
[0073]r15a
、r
16a
、ra和x如通式(iv)所述的化合物所定义。
[0074]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(v)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0075][0076]
其中：
[0077]r15a
、r
16a
、ra和x如通式(v)所述的化合物所定义。
[0078]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(vi)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0079][0080]
其中：
[0081]
rd相同或不同，选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(nr
23
)r
24
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0082]
y为0、1、3或4的整数；
[0083]
环a、z、ra、r
23
～r
26
、m1、n1和x如通式(iv)所述的化合物所定义。
[0084]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(vi-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0085][0086]
其中：
[0087]
环a、z、ra、rd、r
23
～r
26
、m1、n1、x和y如通式(vi)所述的化合物所定义。
[0088]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(vii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0089][0090]
其中：
[0091]
y选自-s(ch2)
n1-、、或
[0092]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代。
[0093]r22
～r
26
、m1和n1如通式(i)所述的化合物所定义。
[0094]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(viii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0095][0096]
其中：
[0097]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0098]r23
～r
26
、m1和n1如通式(i)所述的化合物所定义。
[0099]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(ix)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0100][0101]
其中：
[0102]
y选自-s(ch2)
n1-、、或
[0103]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、
硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；且
[0104]
n为0、1或2的整数。
[0105]r22
～r
26
、m1和n1如通式(i)所述的化合物所定义。
[0106]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其为通式(x)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0107][0108]
其中：
[0109]
m选自-cr
23-或氧原子；
[0110]
y选自-s(ch2)
n1-、、或
[0111]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0112]r22
～r
26
、m1和n1如通式(i)所述的化合物所定义。
[0113]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，其中所述的环a选自以下基团：
[0114][0114][0114]
或
[0115]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的任意通式所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，
[0116]
其中：
[0117]
z选自-ch
2-、-ch2nh-、-ch2o-、-ch
2-、-nh-或-nhso
2-；
[0118]
y选自-c(o)-、-c(o)ch
2-、-c(o)o-、-c(o)ch2nh-、-c(o)ch2o-、-sch
2-、-s(o)ch
2-、-s(o)2ch
2-、-p(o)r
23-、-c(o)nh-或-c(o)nhso
2-；其中所述的ra选自氢原子、卤素、氨基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
卤代环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
或-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
，其中所述的c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
卤代环烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
羟烷基任选进一步被选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0119]
rd选自氢原子、卤素、氨基、氰基、硝基、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
卤代环烷基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
羟烷基；
[0120]r23
和r
24
相同或不同，各自独立的选自c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基和3-8元杂环基任选进一步被选自氘原子、卤素、羟基、c
1-3
烷基、氨基、氧代基、硝基、氰基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-8
环烷基、-(ch2)
n1
nr
25r26
、3-8元杂环基、6-10元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
[0121]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的任意通式所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，
[0122]
其中：
[0123]r15a
选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、卤素、氨基、羟基、c
3-8
环烷基、c3-8
卤代环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
或-(ch2)
n1
nr
23r24
，其中所述的c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
3-8
卤代环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氢原子、卤素、氰基、羟基、硝基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、-(ch2)
n1
nr
25r26
、和3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
[0124]r16a
选自氢原子、卤素、氰基、c
1-6
烷基或c
1-6
卤代烷基。
[0125]
或者，r
15a
和r
16a
可形成一个c
3-8
环烷基，其中所述的c
3-8
环烷基任选进一步被选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或卤素的一个或多个取代基所取代；r
15a
和r
16a
不同时为氢原子；
[0126]r23
和r
24
相同或不同，各自独立的选自氢原子、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基，其中所述的c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基和3-8元杂环基任选进一步被选自氘原子、卤素、羟基、c
1-3
烷基、氨基、氧代基、硝基、氰基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、c
3-8
环烷基、-(ch2)
n1
nr
25r26
、3-8元杂环基、6-10元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
[0127]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，选自如下化合物：
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133][0133]
和
[0134]
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0135]
本发明进一步涉及任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备gabaa受体调节剂药物中的应用。
[0136]
本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗cns相关疾病的药物中的应用，其中所述cns相关疾病是选自睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣。
[0137]
本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗cns相关疾病的方法。
[0138]
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗cns相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(i)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
[0139]
发明的详细说明
[0140]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0141]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
[0142]
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-ch
2-、“亚乙基”指-(ch2)
2-、“亚丙基”指-(ch2)
3-、“亚丁基”指-(ch2)
4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
[0143]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至
20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，进一步优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基。
[0144]
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0145][0146]
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
[0147][0148]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0149][0150]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0151][0152]
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是
任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0153]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、1,4-二氮杂等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、1,4-二氮杂、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
[0154]
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0155][0156][0157]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0158][0159]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0160][0161]
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0162]
等。
[0163]
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0164]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0165]
[0166]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0167]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至12个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、四唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、、噁唑基、异噁唑基或嘧啶基；更优选三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0168][0169][0170]
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0171]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0172]“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0173]“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0174]“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0175]“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基；其
中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0176]“炔基”指(ch≡c-)，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至8个碳原子的烷基，更优选2至6个碳原子的烷基，最更优选2至3个碳原子的烷基；其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0177]“羟基”指-oh基团。
[0178]“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0179]“氨基”指-nh2。
[0180]“氰基”指-cn。
[0181]“硝基”指-no2。
[0182]“羧基”指-c(o)oh。
[0183]“thf”指四氢呋喃。
[0184]“etoac”指乙酸乙酯。
[0185]“meoh”指甲醇。
[0186]“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。
[0187]“dipea”指二异丙基乙胺。
[0188]“tfa”指三氟乙酸。
[0189]“mecn”指乙晴。
[0190]“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。
[0191]“et2o”指乙醚。
[0192]“dce”指1,2二氯乙烷。
[0193]“dipea”指n，n-二异丙基乙胺。
[0194]“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。
[0195]“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。
[0196]“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。
[0197]“pd2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
[0198]“dppf”指1,1
’‑
双二苯基膦二茂铁。
[0199]“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸酯。
[0200]“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。
[0201]“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。
[0202]“meli”指甲基锂。
[0203]“n-buli”指正丁基锂。
[0204]“nabh(oac)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
[0205]“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。
[0206]
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的
任一氢原子也均可被氘原子取代。
[0207]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0208]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0209]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0210]“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
[0211]
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0212]
实施例
[0213]
本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代甲醇(cd3od)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0214]
液质联用色谱lc-ms的测定用agilent 1200infinity series质谱仪。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfire c18 150
×
4.6mm色谱柱)和waters 2695-2996高压液相色谱仪(gimini c18 150
×
4.6mm色谱柱)。
[0215]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0216]
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
[0217]
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
[0218]
实施例1
[0219]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
[0220][0221]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-16-(苯基亚硫酰基《亚磺酰》)十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮的制备
[0222][0223]
将叔丁醇钾(2.3g,20.7mmol)溶于无水四氢呋喃(200ml)，置换氮气，加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(3g,10.3mmol)，生成橙色溶液，在25℃下搅拌10分钟，加入苯亚磺酸甲酯(3.2g,20.7mmol)，反应在30℃搅拌半小时。加水(100ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-16-(苯基亚硫酰基《亚磺酰》)十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(3.5g,产率：82％)。
[0224]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮的制备
[0225][0226]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-16-(苯基亚硫酰基《亚磺酰》)十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(3.5g,8.5mmol)溶于二甲苯(50ml)，置换氮气，加入碳酸钠(24.7g,0.17mol)，反应在140℃下搅拌过夜，反应液过滤，有机相浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.5g,产率：62％)。
[0227]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(dd,j＝5.9,1.2hz,1h),6.03(dd,j＝6.0,3.2hz,1h),2.42
–
2.33(m,1h),1.90
–
1.79(m,4h),1.76
–
1.66(m,2h),1.58
–
1.48(m,5h),1.47
–
1.37(m,4h),1.36
–
1.23(m,7h),1.08(s,3h)。
[0228]
第三步：(2r,4as,4br,6as,7as,8as,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十六氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7(1h)-酮的制备
[0229]
[0230]
将三甲基碘化亚砜(0.92g,4.2mmol)溶于无水二甲亚砜(10ml)，置换氮气，加入钠氢(168mg,4.2mmol)，反应搅拌1小时，加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.0g,3.5mmol)的二甲亚砜(5ml)溶液，反应在室温搅拌过夜。加水(50ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(2r,4as,4br,6as,7as,8as,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十六氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7(1h)-酮(0.75g,产率：71％)。
[0231]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.06
–
2.00(m,1h),1.97
–
1.91(m,1h),1.88
–
1.79(m,3h),1.78
–
1.67(m,6h),1.63
–
1.54(m,2h),1.48
–
1.39(m,3h),1.37
–
1.25(m,9h),1.15
–
1.05(m,2h),0.96(s,3h)。
[0232]
第四步：(2r,4as,4br,6as,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-7-亚乙基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-2-酚的制备
[0233][0234]
将pph3etbr(14.8g,40mmol)溶于无水二甲亚砜(50ml)，置换氮气，加入钠氢(1.6g,40mmol)，反应室温搅拌1小时，加入(2r,4as,4br,6as,7as,8as,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十六氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7(1h)-酮(0.6g,2.0mmol)，反应在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，加水(200ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(2r,4as,4br,6as,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-7-亚乙基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-2-酚(0.5g,产率：81％)。
[0235]
第五步：(2r,4as,4br,6as,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-7-(1-羟基乙基)-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-2-酚的制备
[0236][0237]
将(2r,4as,4br,6as,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-7-亚乙基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-2-酚(0.4g,1.3mmol)溶于无水四氢呋喃(10ml)，冷却至0℃，滴加bh3/thf(12.7ml,12.7mmol)。反应在室温搅拌3小时，tlc显示反应完全。反应冷却至0℃，缓慢加入3m naoh水溶液(4ml)，再加入h2o2(3ml)，反应在室温搅拌2小时，tlc显示反应完全。加入乙酸乙酯(50ml)，用饱和na2s2o3水溶液(30ml)洗，再用水(30ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(0.4g,产率：100％crude)，直接用于下一步反应。
[0238]
第六步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮的制备
[0239][0240]
将(2r,4as,4br,6as,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-7-(1-羟基乙基)-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-2-酚(0.4g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入pcc(0.52g,40mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，有机相浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(0.35g,产率：83％)。
[0241]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.74(d,j＝4.1hz,1h),2.21(s,3h),1.97
–
1.91(m,1h),1.87
–
1.62(m,7h),1.56
–
1.50(m,1h),1.44
–
1.21(m,15h),1.12
–
1.00(m,1h),0.90
–
0.83(m,1h),0.72(s,3h),0.44
–
0.36(m,1h).
[0242]
实施例2
[0243]
1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[0244][0245]
第一步：2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮的制备
[0246][0247]
将1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(70mg,0.21mmol)溶于甲醇(3ml)，加入一滴溴化氢，再加入液溴(41mg,0.25mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，水相用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(87mg,产率：100％，粗品)，直接用于下一步反应。
[0248]
第二步：1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[0249][0250]
将2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(87mg,0.21mmol)，1h-吡唑-4-甲腈(59mg,0.64mmol)和碳酸钾(145mg,1.05mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(33mg，产率：37％)。
[0251]
ms m/z(esi):404.2[m-h2o h]

.
[0252]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(s,1h),7.82(s,1h),5.24-5.13(m,2h),2.84(d,j＝2.7hz,1h),1.98
–
1.92(m,1h),1.87
–
1.77(m,4h),1.76
–
1.66(m,3h),1.57
–
1.51(m,1h),1.46
–
1.24(m,15h),1.12
–
1.02(m,1h),1.00
–
0.96(m,1h),0.78(s,3h),0.54
–
0.46(m,1h).
[0253]
实施例3和实施例4
[0254]
1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(3)
[0255]
1-(2-((2r,4as,4br,6as,7r,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(4)的制备
[0256][0257]
将2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(80mg,0.19mmol)，1h-吡唑-3-甲腈(55mg,0.58mmol)和碳酸钾(131mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(34.7mg，产率：42％)。1-(2-((2r,4as,4br,6as,7r,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二
烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(3.7mg，产率：4.5％)。
[0258]
实施例3：
[0259]
ms m/z(esi):404.2[m-h2o h]

[0260]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝2.4hz,1h),6.74(d,j＝2.4hz,1h),5.29
–
5.13(m,2h),2.83(d,j＝2.9hz,1h),1.97
–
1.92(m,1h),1.86
–
1.79(m,4h),1.73
–
1.64(m,3h),1.58
–
1.52(m,1h),1.43
–
1.27(m,15h),1.12
–
0.96(m,2h),0.79(s,3h),0.53
–
0.44(m,1h)。
[0261]
实施例4：
[0262]
ms m/z(esi):404.2[m-h2o h]

.
[0263]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝2.4hz,1h),6.75(d,j＝2.4hz,1h),5.11-4.96(m,2h),2.92(s,1h),1.93
–
1.87(m,1h),1.82
–
1.74(m,2h),1.72
–
1.62(m,4h),1.51(s,1h),1.46
–
1.24(m,15h),1.18
–
1.09(m,2h),1.04(s,3h),0.89
–
0.84(m,1h),0.46
–
0.40(m,1h).
[0264]
实施例5
[0265]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0266][0267]
第一步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0268][0269]
将2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(60mg,0.15mmol)，4-(三氟甲基)-1h-吡唑(60mg,0.44mmol)和碳酸钾(104mg,0.75mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(22.2mg，产率：33％)。
[0270]
ms m/z(esi):465.3[m h]

.
[0271]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(s,1h),7.73(s,1h),5.25
–
5.09(m,2h),2.83(d,j＝3.6hz,1h),2.00
–
1.91(m,1h),1.89
–
1.79(m,4h),1.78
–
1.65(m,3h),1.58
–
1.52(m,1h),1.47
–
1.22(m,15h),1.15
–
0.95(m,2h),0.79(s,3h),0.52
–
0.44(m,1h).
[0272]
实施例6
[0273]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0274][0275]
第一步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0276][0277]
将2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(80mg,0.2mmol)，3-(三氟甲基)-1h-吡唑(80mg,0.6mmol)和碳酸钾(138mg,1.0mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(17mg，产率：18％)。
[0278]
ms m/z(esi):447.3[m-h2o h]

.
[0279]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝1.9hz,1h),6.60(d,j＝1.9hz,1h),5.27
–
5.13(m,2h),2.83(d,j＝3.7hz,1h),1.99
–
1.90(m,1h),1.89
–
1.76(m,4h),1.75
–
1.61(m,3h),1.58
–
1.50(m,1h),1.50
–
1.21(m,15h),1.13
–
0.96(m,2h),0.79(s,3h),0.52
–
0.45(m,1h).
[0280]
实施例7和实施例8
[0281]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(7)
[0282]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(8)
[0283][0284]
第一步1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(7)和1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙
烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(8)的制备
[0285][0286]
将2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(80mg,0.19mmol)，1h-1,2,3-三唑(40mg,0.58mmol)和碳酸钾(131mg,0.95mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(7)(9.2mg，产率：12％)；1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(8)(17.8mg，产率：23％)。
[0287]
实施例7：
[0288]
ms m/z(esi):380.3[m-h2o h]

.
[0289]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(s,2h),5.55
–
5.36(m,2h),2.82(d,j＝4.1hz,1h),1.99
–
1.92(m,1h),1.87
–
1.74(m,4h),1.73
–
1.52(m,5h),1.47
–
1.26(m,14h),1.14
–
0.98(m,2h),0.84(s,3h),0.52
–
0.43(m,1h)。
[0290]
实施例8：
[0291]
ms m/z(esi):398.3[m h]

.
[0292]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.66(s,1h),5.52
–
5.35(m,2h),2.87(d,j＝3.9hz,1h),2.02
–
1.92(m,1h),1.89
–
1.78(m,4h),1.76
–
1.65(m,3h),1.59
–
1.52(m,1h),1.48
–
1.23(m,15h),1.15
–
0.98(m,2h),0.80(s,3h),0.56
–
0.45(m,1h).
[0293]
实施例9和实施例10
[0294]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(9)
[0295]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(10)
[0296][0297]
第一步1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(9)和1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(10)的制备
[0298][0299]
将2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(50mg,0.12mmol)，1h-四唑(26mg,0.37mmol)和碳酸钾(83mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(9)(11.6mg，产率：24％)和1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(10)(4.4mg，产率：9％)。
[0300]
实施例9：
[0301]
ms m/z(esi):381.2[m-h2o h]

[0302]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(s,1h),5.74
–
5.62(m,2h),2.88(d,j＝3.8hz,1h),1.97
–
1.91(m,1h),1.87
–
1.79(m,4h),1.75
–
1.64(m,3h),1.58
–
1.55(m,1h),1.45
–
1.35(m,7h),1.34
–
1.24(m,8h),1.14
–
1.01(m,2h),0.85(s,3h),0.56
–
0.48(m,1h)。
[0303]
实施例10：
[0304]
ms m/z(esi):399.3[m h]

[0305]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1h),5.57
–
5.39(m,2h),2.90(s,1h),2.00
–
1.91(m,1h),1.88
–
1.79(m,4h),1.76
–
1.65(m,3h),1.59
–
1.56(m,1h),1.46
–
1.37(m,7h),1.35
–
1.24(m,8h),1.13
–
0.99(m,2h),0.79(s,3h),0.58
–
0.49(m,1h)。
[0306]
实施例11
[0307]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
[0308][0309]
将2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(50mg,0.12mmol)，1-(甲磺酰)哌嗪(60mg,0.36mmol)和碳酸钾(83mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(13.7mg，产率：23％)。
[0310]
ms m/z(esi):493.2[m h]

.
[0311]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.63(br,2h),3.47(br,4h),2.93(br,4h),2.82(s,3h),2.73(s,1h),1.90-1.88(m,1h),1.86
–
1.81(m,2h),1.81
–
1.70(m,3h),1.70
–
1.64(m,2h),1.57
–
1.50(m,1h),1.41(s,5h),1.34
–
1.22(m,10h),1.12
–
0.99(m,1h),0.92
–
0.85(m,1h),0.73(s,3h),0.49
–
0.39(m,1h).
[0312]
实施例12
[0313]
1-((3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0314][0315]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮的制备
[0316][0317]
将三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.6ml,31.0mmol)滴加到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,
14s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(3g,10.3mmol)和三乙胺(36.0ml,258.2mmol)的甲苯(45ml)溶液中，反应液加热回流2小时，冷却，饱和碳酸氢钠洗涤，正己烷萃取，有机相干燥蒸干得到粗品(((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3,17-二基)二(氧代))二(三甲基硅烷)，将选择性氟试剂(4.0g,11.4mmol)加入到(((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3,17-二基)二(氧代))二(三甲基硅烷)的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中，室温搅拌2小时，得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3,13-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧代)十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮，然后加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(11.4ml,1m)，反应液室温搅拌过夜。反应液乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥蒸干，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:4)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2.0g,产率：50.9％)。
[0318]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.09(dd,j＝50.6,7.5hz,1h),2.18
–
1.58(m,10h),1.54
–
1.01(m,14h),0.92(s,3h).
[0319]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-192.59.
[0320]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-17-亚乙基-16-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[0321][0322]
在氮气下，将钠氢(123mg,3.08mmol,60％w/w)分批加入到乙基三苯基溴化膦(1.2g,3.24mmol)的二甲基亚砜(20ml)的溶液中，反应液室温搅拌1小时，然后加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(200mg,0.65mmol)，反应液在氮气下加热到70℃过夜，反应液冷却，加入饱和食盐水，1n盐酸调节ph＝6,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤后，干燥蒸干得到粗品，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝7:3)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-17-亚乙基-16-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg,产率：38.5％)。
[0323]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.71
–
5.59(m,1h),5.12(dt,j＝57.2,7.0hz,1h),2.27
–
2.11(m,2h),1.92
–
1.24(m,21h),1.22
–
1.09(m,4h),1.06(s,3h).
[0324]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-153.69.
[0325]
第三步：(3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[0326]
[0327]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-17-亚乙基-16-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg，0.25mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50ml)溶液中，室温下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1m，2.5ml)，反应液在室温下搅拌1小时。反应液用冰水冷却，慢慢滴加氢氧化钠溶液(3m，1ml)，有大量气体放出，然后慢慢滴加双氧水(25％，0.58ml)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥得(3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg)，直接用于下一步反应。
[0328]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.47
–
5.16(m,1h),4.22
–
4.05(m,1h),2.42
–
2.17(m,1h),1.94
–
0.93(m,27h),0.87(s,3h).
[0329]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-178.27.
[0330]
第四步：1-((3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[0331][0332]
将氯铬酸吡啶(102mg,0.47mmol)加入到(3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg)的丙酮(2ml)溶液中,反应液在60℃反应6小时。反应液蒸干，经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:2)得到1-((3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(22mg,产率：25％)。
[0333]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.64
–
5.35(m,1h),2.44
–
2.09(m,6h),1.97
–
1.75(m,4h),1.74
–
1.00(m,20h),0.98
–
0.68(m,2h).
[0334]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-168.20.
[0335]
实施例13
[0336]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0337][0338]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮
[0339][0340]
干燥的100ml圆底烧瓶中加入3.0m的甲基溴化镁(8.5ml,25.5mmol)和20毫升无水四氢呋喃，体系置换氮气并冷却至零度。碘化亚铜(3.94g,20.7mmol)加入反应体系，反应于0℃条件下搅拌1小时。(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2g,6.9mmol)溶于10毫升无水四氢呋喃中缓慢滴入反应体系，反应继续搅拌3小时，tlc显示反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1冲洗)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.56g,产率：75％)。
[0341]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.51-2.42(m,2h),2.24(d,j＝17.6hz,1h),1.89-1.63(m,7h),1.54-1.18(m,16h),1.10(d,j＝7.6hz,3h),1.03(s,3h).
[0342]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,e)-17-亚乙基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0343][0344]
将乙基三苯基溴化膦(18.5g,50mmol)溶于无水二甲亚砜(50ml)，置换氮气，加入钠氢(2.0g,50mmol)，反应室温搅拌1小时，加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.52g,5mmol)，反应在100℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，加水(200ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,e)-17-亚乙基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.37g,产率：86％)。
[0345]
第三步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-17-((r)-1-羟基乙基)-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0346][0347]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,e)-17-亚乙基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.37g,4.33mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)，冷却至0℃，滴加bh3/thf(43ml,43mmol)。反应在室温搅拌3小时，tlc显示反应完全。反应冷却至0℃，缓慢加入3m naoh水溶液(40ml)，再加入h2o2(30ml)，反应在室温搅拌2小时，tlc显示反应完全。加入乙
酸乙酯(50ml)，用饱和na2s2o3水溶液(30ml)洗，再用水(30ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(1.37g)，直接用于下一步反应。
[0348]
第四步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0349][0350]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-17-((r)-1-羟基乙基)-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.37g,粗品)溶于二氯甲烷(30ml)，加入pcc(1.8g,8.66mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，有机相浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(780mg,两部产率：54.3％)。
[0351]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.49(dd,j＝8.8,10.4hz,1h),2.14-2.03(m,5h),1.95-1.79(m,5h),1.69-1.06(m,18h),0.96(d,j＝7.2hz,3h),0.78(s,3h).
[0352]
第五步：2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0353][0354]
将1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(333mg,1mmol)溶于甲醇(10ml)，加入一滴溴化氢，再加入液溴(176mg,1.1mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，水相用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(413mg,粗品)，直接用于下一步反应。
[0355]
第六步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0356][0357]
将2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(82mg,0.2mmol)，1h-吡唑-4-甲腈(28mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，反应在室温下搅拌过夜，反应
液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(41mg，产率：48％)。
[0358]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.81(s,1h),5.01(d,j＝17.9hz,1h),4.90(d,j＝17.9hz,1h),2.62-2.48(m,1h),2.30-2.06(m,3h),2.04-1.75(m,7h),1.75-1.04(m,15h),0.99(d,j＝7.1hz,3h),0.84(s,3h).
[0359]
ms m/z(esi):424.6[m h]

.
[0360]
实施例14和实施例15
[0361]
1-(2-((3r,5r,10s,13s,16r)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(14)
[0362]
1-(2-((3r,5r,10s,13s,16s)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(15)
[0363][0364]
本实施例14和实施例15通过以下具体实施方案合成：
[0365][0366]
实施例14：ms m/z(esi):428.3[m 1]

.
[0367]
实施例15：ms m/z(esi):428.3[m 1]

.
[0368]
实施例16和实施例17
[0369]
1-(2-((3r,5r,10s,13s,16r)-3-羟基-3,13-二甲基-16-(三氟甲基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(16)
[0370]
1-(2-((3r,5r,10s,13s,16s)-3-羟基-3,13-二甲基-16-(三氟甲基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(17)
[0371][0372]
本实施例16和实施例17通过以下具体实施方案合成：
[0373][0374]
实施例16：ms m/z(esi):478.3[m 1]

.
[0375]
实施例17：ms m/z(esi):478.3[m 1]

.
[0376]
实施例18
[0377]
2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
[0378][0379]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基
十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4-氯-1h-吡唑为底物参考实施例5，得到2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(21.9mg，产率：26％)。
[0380]
ms m/z(esi):431.2[m h]

[0381]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝11.8hz,2h),5.17
–
5.01(m,2h),2.81(d,j＝3.5hz,1h),1.99
–
1.91(m,1h),1.86
–
1.79(m,3h),1.77
–
1.62(m,3h),1.57
–
1.49(m,3h),1.44
–
1.20(m,14h),1.12
–
0.96(m,2h),0.78(s,3h),0.51
–
0.44(m,1h)。
[0382]
实施例19
[0383]
(2r,4as,4br,6as,7s,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a二甲基-n-苯基十六氢环戊二烯-[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-甲酰胺
[0384][0385]
本实施例19通过以下具体实施方案合成：
[0386][0387]
msm/z(esi):408.3[m 1]

.
[0388]
实施例20
[0389]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-15-(异丙基氨基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0390][0391]
本实施例20通过以下具体实施方案合成：
[0392][0393]
ms m/z(esi):467.3[m 1]

.
[0394]
实施例21
[0395]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13r,14s,17s)-3-羟基-15-(异丙基磺酰基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0396][0397]
本实施例21通过以下具体实施方案合成：
[0398][0399]
ms m/z(esi):516.3[m 1]

.
[0400]
实施例23
[0401]
1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2-(甲氧基甲基)-6a-甲基十六氢环戊二烯-[4,5]环戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0402][0403]
本实施例23通过以下具体实施方案合成：
[0404][0405]
ms m/z(esi):452.3[m 1]

.
[0406]
实施例24
[0407]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2-(甲氧基甲基)-6a-甲基十六氢环戊二烯-[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮
[0408][0409]
ms m/z(esi):441.3[m 1]

.
[0410]
实施例25
[0411]
1-(2-((2r，4ar，4bs，6as，8bs，8cr，10ar)-2-羟基甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氢环戊二烯[4,5]环戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-[0412]
吡唑-4-甲腈
[0413][0414]
本实施例25通过以下具体实施方案合成：
[0415][0416]
ms m/z(esi):466.3[m 1]

.
[0417]
实施例26
[0418]
1-(2-((2r,4ar,4bs,6as,8bs,8cr,10ar)-2-羟基甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氢环戊二烯[4,5]环戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3-[0419]
甲腈
[0420][0421]
ms m/z(esi):466.3[m 1]

.
[0422]
实施例33和实施例34
[0423]
3-环丙基-1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(33)5-环丙基-1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(34)
[0424][0425]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和5-环丙基-1h-吡唑-4-甲腈为底物，参考实施例5得到3-环丙基-1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(33)(19.2mg，产率：21％)；5-环丙基-1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(34)(3.0mg，产率：3.3％)。
[0426]
实施例33：
[0427]
ms m/z(esi):462.3[m h]

[0428]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),5.14
–
4.98(m,2h),2.80(d,j＝2.2hz,1h),2.05
–
1.89(m,2h),1.86
–
1.78(m,4h),1.75
–
1.64(m,3h),1.58
–
1.52(m,2h),1.46
–
1.33(m,7h),1.33
–
1.20(m,7h),1.14
–
0.92(m,6h),0.76(s,3h),0.53
–
0.43(m,1h)。
[0429]
实施例34：
[0430]
ms m/z(esi):462.3[m h]

[0431]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(s,1h),5.33
–
5.13(m,2h),2.85(d,j＝3.8hz,1h),2.00
–
1.92(m,1h),1.86
–
1.79(m,3h),1.76
–
1.62(m,4h),1.60
–
1.51(m,2h),1.45
–
1.34(m,7h),1.34
–
1.22(m,7h),1.17
–
0.94(m,7h),0.81(s,3h),0.54
–
0.45(m,1h)。
[0432]
实施例37a和实施例37b
[0433]
1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(37a)1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(37b)
[0434][0435]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和3-甲基-1h-吡唑-4-甲腈为原料参考实施例5，实施例37a和实施例37b的混合物(约为3：1)(25.9mg,白色固体，产率：39.3％)。进一步通过制备色谱拆分得到1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(37a)与1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(37b)。
[0436]
实施例37a：ms m/z(esi):436.3[m h]

[0437]
实施例37b：ms m/z(esi):436.3[m h]

[0438]
实施例40
[0439]
2-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基
[0440]-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
[0441][0442]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和2,4-二氟苯胺为原料参考实施例5，得到2-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(3.9mg,白色固体，产率：3.9％)。
[0443]
ms m/z(esi):458.3[m h]

[0444]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84-6.75(m,2h),6.65-6.59(m,1h),4.12(dd,j1＝
5.2hz,j2＝24.8hz,2h),3.61-3.27(br,1h),2.80(d,j＝3.6hz,1h),2.01-1.77(m,10h),1.76-1.56(m,3h),1.53-1.46(m,1h),1.28-1.19(m,10h),1.00-0.93(m,2h),0.73(m,3h),0.50-0.44(m,1h).
[0445]
实施例41和实施例42
[0446]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)乙烷-1-酮
[0447]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙烷-1-酮
[0448][0449]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和1h-吡唑并[3,4-c]吡啶为底物参考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(2h-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(41)(5.4mg，产率：6.2％)；和1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙烷-1-酮(42)(7.0mg，产率：8％)。
[0450]
实施例41：
[0451]
ms m/z(esi):448.3[m h]

[0452]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.43(s,1h),8.39(s,1h),8.19(d,j＝6.4hz,1h),8.08(d,j＝6.4hz，1h),5.77
–
5.61(m,2h),2.96(s,1h),2.01
–
1.92(m,1h),1.88
–
1.81(m,4h),1.74
–
1.69(m,3h),1.59
–
1.55(m,2h),1.48
–
1.43(m,5h),1.33
–
1.27(m,9h),1.10
–
1.05(m,2h),0.85(s,3h),0.60
–
0.54(m,1h)。
[0453]
实施例42：
[0454]
ms m/z(esi):448.3[m h]

[0455]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.16(s,1h),8.34(d,j＝5.8hz,1h),8.25(s,1h),7.87(d,j＝5.2hz,1h),5.72
–
5.60(m,2h),2.96(d,j＝3.9hz,1h),2.01
–
1.94(m,1h),1.87
–
1.81(m,4h),1.75
–
1.67(m,3h),1.58
–
1.52(m,2h),1.44
–
1.39(m,5h),1.33
–
1.25(m,9h),1.12
–
1.02(m,2h),0.86(s,3h),0.56
–
0.50(m,1h)。
[0456]
实施例46
[0457]
2-(4-氟-1h-吡唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
[0458][0459]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4-氟吡唑为原料参考实施例5，得到2-(4-氟-1h-吡唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(6.2mg,白色固体，产率：7.7％)。
[0460]
ms m/z(esi):415.2[m h]

[0461]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝4.0hz,1h),7.32(d,j＝4.0hz,1h),5.03(d,j＝3.6hz,2h),2.80(d,j＝3.6hz,1h),2.01-1.93(m,2h),1.85-1.80(m,3h),1.73-1.61(m,6h),1.41-1.32(m,9h),1.27(s,3h),1.12-1.02(m,2h),0.99-0.96(m,1h),0.78(s,3h),0.50-0.44(m,1h).
[0462]
实施例51
[0463]
1-(2
–
((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙基[4,5]环戊二烯并[1,2-a]]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
[0464]
[0465]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和乙基1h-吡唑-4-羧酸酯为底物参考实施例5，得到1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙基[4,5]环戊二烯并[1,2-a]]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(29.6mg,白色固体，产率：43％)。
[0466]
ms m/z(esi):469.3[m h]

[0467]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,2h),5.32
–
4.99(m,2h),4.36
–
4.24(m,2h),2.83(s,1h),1.99
–
1.92(m,1h),1.87
–
1.79(m,3h),1.72
–
1.52(m,6h),1.49
–
1.16(m,17h),1.14
–
0.96(m,2h),0.83(s,3h),0.53
–
0.44(m,1h)。
[0468]
实施例53、实施例54a和实施例54b
[0469]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙烷-1-酮(53)
[0470]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(54a)
[0471]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮混合物(54b)
[0472][0473][0474]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑为底物参考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙烷-1-酮(11.8mg，产率：13.6％)，以及实施例54a和实施例54b的混合物(约为1：1)(34mg，产率：39％)。进一步通过制备色谱拆分得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(54a)与1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(54b)。
[0475]
实施例53：
[0476]
ms m/z(esi):478.3[m h]

[0477]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝10.1hz,1h),7.14
–
7.03(m,2h),5.73
–
5.59(m,2h),3.88(s,3h),2.88(d,j＝4.1hz,1h),2.01
–
1.93(m,1h),1.86
–
1.78(m,4h),1.74
–
1.63(m,3h),1.55
–
1.51(m,1h),1.46
–
1.25(m,15h),1.15
–
1.00(m,2h),0.88(s,3h),0.53
–
0.45(m,1h)。
[0478]
实施例54a：
[0479]
ms m/z(esi):478.3[m h]

[0480]
实施例54b：
[0481]
ms m/z(esi):478.3[m h]

[0482]
实施例59
[0483]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0484][0485][0486]
将2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(82mg,0.2mmol)，4-(三氟甲基)-1h-吡唑(41mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(24.6mg，产率：26％)。
[0487]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,2h),5.00(d,j＝16hz,1h),4.90(d,j＝16hz,1h),2.58-2.54(m,1h),1.88-1.83(m,2h),1.69-1.58(m,5h),1.50-1.25(m,19h),0.98(d,j＝8.0hz,3h),0.85(s,3h).
[0488]
ms m/z(esi):467.3[m h]

[0489]
实施例60
[0490]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(60)
1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(9.5mg，产率16.3％)和1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(13mg，产率22.3％)。
[0504]
实施例61：
[0505]
ms m/z(esi):400.2[m h]

.
[0506]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(s,2h),5.29
–
5.15(m,2h),2.52(t,j＝8.0hz,1h),2.17
–
1.29(m,24h),1.15
–
1.05(m,1h),0.97(d,j＝7.0hz,3h),0.87(s,3h).
[0507]
实施例132：
[0508]
ms m/z(esi):400.2[m h]

.
[0509]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.65(s,1h),5.32
–
5.02(m,2h),2.60(t,j＝9.1hz,1h),2.30
–
2.12(m,2h),1.99
–
1.27(m,22h),1.17
–
1.06(m,1h),0.99(d,j＝6.9hz,3h),0.84(s,3h)
[0510]
实施例62
[0511]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(62)
[0512][0513]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0514][0515]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(4.7mg，产率：7％)。
[0516]
ms m/z(esi):415.3[m h]

[0517]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.36(s,2h),2.57(s,3h),2.27
–
2.11(m,2h),2.00
–
198(m,1h),1.87
–
1.83(m,5h),1.77
–
1.57(m,6h),1.52
–
1.30(m,12h),1.11(s,2h),0.98(d,j＝7.0hz,3h),0.88(s,3h).
[0518]
实施例63
[0519]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮
[0520][0521]
将2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(82mg,0.2mmol)，2h-四唑(21mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(15.7mg，产率：20％)。
[0522]
ms m/z(esi):401.3[m h]

[0523]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(s,1h),4.46(s,2h),2.62-2.58(m,1h),1.89-1.84(m,2h),1.70-1.26(m,23h),0.99(d,j＝8.0hz,3h),0.88(s,3h).
[0524]
实施例64
[0525]
2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)
[0526][0527]
第一步：2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)的制备
[0528][0529]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(34mg，产率：45％)。
[0530]
ms m/z(esi):461.3[m h]

[0531]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.91
–
6.82(m,2h),6.77(ddd,j＝9.1,5.3,1.6hz,1h),4.56(q,j＝16.7hz,2h),2.74
–
2.68(m,1h),2.27
–
2.14(m,1h),2.13
–
1.99(m,1h),1.95
–
1.74(m,4h),1.74
–
1.61(m,3h),1.57(s,3h),1.52
–
1.35(m,4h),1.36
–
1.18(m,6h),1.21
–
1.00(m,3h),0.98(d,j＝7.2hz,3h),0.82(s,3h).
[0532]
实施例69
[0533]
3-环丙基-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(69)
[0534][0535]
第一步：3-环丙基-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(69)的制备
[0536][0537]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得3-环丙基-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(30mg，产率：41％)。
[0538]
ms m/z(esi):464.3[m h]

[0539]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),4.82(q,j＝17.9hz,2h),2.51
–
2.46(m,1h),2.27
–
2.18(m,1h),2.19
–
2.08(m,1h),2.04
–
1.91(m,2h),1.90
–
1.80(m,4h),1.68
–
1.60(m,4h),1.57(s,3h),1.51
–
1.29(m,8h),1.18
–
1.03(m,3h),1.02
–
0.95(m,7h),0.82(s,3h).
[0540]
实施例71
[0541]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0542][0543]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮
[0544][0545]
干燥的100ml圆底烧瓶中加入1.0m的环丙基溴化镁(12.7ml,12.7mmol)和20ml无水四氢呋喃，体系置换氮气并冷却至0℃。碘化亚铜(1.97g,10.4mmol)加入反应体系，反应于0℃条件下搅拌1小时。(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1g,3.5mmol)溶于10毫升无水四氢呋喃中缓慢滴入反应体系。反应继续搅拌3小时。tlc显示反应完全，饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1冲洗)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.11g,96％)。
[0546]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.45-2.30(m,2h),1.85-1.76(m,9h),1.59-1.52(m,5h),1.59-1.27(m,12h),1.11-0.98(m,1h),0.67-0.64(m,1h),0.47-0.43(m,1h),0.22-0.18(m,1h),0.09-0.07(m,1h).
[0547]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,e)-15-环丙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0548][0549]
将乙基三苯基溴化膦(12.5g,33mmol)溶于无水二甲亚砜(50ml)，置换氮气，加入钠氢(1.32g,33mmol)，反应室温搅拌1小时，加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.1g,3.3mmol)，反应在60℃下搅拌过夜。反应冷却至室温，加水(200ml)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(200ml x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,e)-15-环丙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.67g,59％)。
[0550]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.15-5.09(m,1h),2.45-2.38(m,1h),2.38-2.18(m,2h),1.90-1.07(m,28h),0.86-0.78(m,1h),0.56-0.50(m,1h),0.38-0.32(m,1h),0.12-0.02(m,2h).
[0551]
第三步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-17-((r)-1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0552][0553]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,e)-15-环丙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.67g,1.96mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)，冷却至0℃，滴
加bh3/thf(9.8ml,9.8mmol)。反应在室温搅拌3小时，tlc显示反应完全。反应冷却至0℃，缓慢加入3m naoh水溶液(10ml)，再加入30％双氧水(8ml)，反应在室温搅拌2小时，tlc显示反应完全。加入乙酸乙酯(50ml)，用饱和na2s2o3水溶液(30ml)洗，再用水(30ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(0.71g)直接用于下一步反应。
[0554]
第四步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0555][0556]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-17-((r)-1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.71g,crude)溶于二氯甲烷(20ml)，加入氯铬酸吡啶鎓盐(1.27g,5.88mmol)，反应在室温搅拌2小时。反应液过滤，有机相浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：1/1)纯化得到1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(480mg,两步产率：68.3％)。
[0557]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.45-2.40(m,1h),2.18-2.10(m,4h),1.99-1.03(m,24h),0.84-0.79(m,4h),0.60-0.53(m,1h),0.43-0.38(m,1h),0.14-0.02(m,2h).
[0558]
第五步：2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0559][0560]
将1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(107mg,0.3mmol)溶于甲醇(5ml)，加入一滴溴化氢，再加入液溴(56mg,0.35mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入水(20ml)，水相用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品(120mg,粗品)，直接用于下一步反应。
[0561]
第六步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0562][0563]
将1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十
六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(60mg,0.14mmol)，1h-吡唑-4-甲腈(28mg,0.3mmol)和碳酸钾(54mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)，反应在室温下搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(31mg，产率：49％)。
[0564]
ms m/z(esi):450.3[m h]

[0565]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.81(s,1h),5.02(d,j＝16.0hz,1h),4.92(d,j＝16.0hz,1h),2.51-2.47(m,1h),2.09-1.71(m,9h),1.48-1.10(m,16h),0.90(s,3h),0.83-0.79(m,1h),0.62-0.58(m,1h),0.45-0.40(m,1h),0.14-0.11(m,1h),0.05-0.02(m,1h).
[0566]
实施例72
[0567]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢
[0568]-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(72)
[0569][0570]
第一步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈的制备
[0571][0572]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(20mg，产率20％)。
[0573]
ms m/z(esi):432.2[m-h2o h]

[0574]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝2.4hz,1h),6.73(d,j＝2.4hz,1h),4.98(dd,j＝40.0,17.8hz,2h),2.52
–
2.45(m,1h),2.24
–
2.13(m,1h),2.11
–
2.03(m,1h),2.04
–
1.95(m,2h),1.90
–
1.82(m,2h),1.75
–
1.66(m,2h),1.54
–
1.23(m,16h),1.18
–
1.05(m,2h),0.93
–
0.79(m,4h),0.63
–
0.55(m,1h),0.45
–
0.37(m,1h),0.18
–
0.09(m,1h),0.08
–
0.01(m,1h).
[0575]
实施例73和实施例145
[0576]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六
氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(73)
[0577]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(145)
[0578][0579]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮和1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0580][0581]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(7.6mg，产率7.8％)和1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(11.6mg，产率11.9％)。
[0582]
实施例73：
[0583]
ms m/z(esi):408.3[m-h2o h]

[0584]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(s,2h),5.24(s,2h),2.49
–
2.42(m,1h),2.23
–
2.14(m,1h),2.10
–
1.94(m,3h),1.91
–
1.81(m,3h),1.75
–
1.66(m,2h),1.48
–
1.24(m,15h),1.17
–
1.04(m,2h),0.94(s,3h),0.86
–
0.76(m,1h),0.63
–
0.54(m,1h),0.45
–
0.38(m,1h),0.14
–
0.01(m,2h).
[0585]
实施例145：
[0586]
ms m/z(esi):426.3[m h]

[0587]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(s,1h),7.67(s,1h),5.22(dd,j＝47.1,17.8hz,2h),2.59
–
2.50(m,1h),2.25
–
2.15(m,1h),2.14
–
1.98(m,2h),1.96
–
1.79(m,3h),1.76
–
1.58(m,6h),1.56
–
1.25(m,12h),1.22
–
1.04(m,2h),0.91(s,3h),0.87
–
0.77(m,1h),0.62
–
0.55(m,1h),0.47
–
0.36(m,1h),0.18
–
0.02(m,2h).
[0588]
实施例74
[0589]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(74)
[0590][0591]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0592][0593]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(8.5mg，产率9％)。
[0594]
ms m/z(esi):441.3[m h]

[0595]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.36(s,2h),2.57(s,3h),2.54
–
2.47(m,1h),2.25
–
2.15(m,1h),2.13
–
1.95(m,3h),1.92
–
1.79(m,3h),1.77
–
1.66(m,2h),1.50
–
1.24(m,15h),1.18
–
1.05(m,2h),0.94(s,3h),0.87
–
0.78(m,1h),0.63
–
0.55(m,1h),0.45
–
0.37(m,1h),0.17
–
0.02(m,2h).
[0596]
实施例81
[0597]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(81)
[0598][0599]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮
[0600][0601]
100ml三口瓶中加入四氢呋喃(15ml)，在0℃氮气保护下加入乙基溴化镁(10ml，
1m,10mmol)，然后加入碘化亚铜(1.6g，8.4mmol)，反应液在0℃下搅拌1小时。然后将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(800mg，2.8mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，并慢慢滴加至反应液中，反应液在0℃下继续搅拌4小时。反应液用饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯(20ml)萃取，食盐水洗涤(10mlx3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(750mg,产率：84.9％)。
[0602]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.37
–
2.30(m,1h),2.15
–
2.02(m,2h),1.91
–
1.31(m,17h),1.27(s,3h),1.24
–
1.03(m,4h),0.98(s,3h),0.90(t,j＝7.3hz,3h).
[0603]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-15-乙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0604][0605]
100ml三口瓶中加入二甲基亚砜(20ml)，氮气保护下加入乙基三苯基溴化膦(8.7g，23.5mmol)，然后分批加入氢化钠(60％)(940mg，23.5mmol)，反应液在室温下搅拌1小时。然后将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(750mg，2.35mmol)溶于二甲基亚砜(5ml)，并慢慢滴加至反应液中，反应液在氮气保护下在80℃下继续搅拌5小时。反应液冷却至室温用饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯(50ml)萃取，食盐水洗涤(20mlx3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-15-乙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(580mg,产率：71.7％)。
[0606]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.22
–
5.06(m,1h),2.54
–
2.39(m,1h),2.28
–
2.09(m,2h),1.96
–
1.80(m,4h),1.78
–
1.59(m,6h),1.55
–
1.33(m,11h),1.26(s,3h),1.20
–
1.08(m,3h),1.05(s,3h),0.82(t,j＝7.3hz,3h).
[0607]
第三步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17r)-15-乙基-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0608][0609]
以(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r)-15-乙基-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚为原料参考实例71第三步得(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17r)-15-乙基-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(600mg，产率98.1％)。
[0610]
第四步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0611][0612]
以(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17r)-15-乙基-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚为原料参考实例71第四步得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(500mg，产率：83.8％)。
[0613]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.51(t,j＝8.0hz,1h),2.12(s,3h),2.00
–
1.30(m,20h),1.28(s,3h),1.25
–
1.00(m,4h),0.84(t,j＝7.2hz,3h),0.73(s,3h).
[0614]
第五步：2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0615][0616]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例71第五步得2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(500mg，产率：81.4％)。
[0617]
第六步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0618][0619]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例71第六步得1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(24mg，产率38.8％)。
[0620]
ms m/z(esi):438.2[m h] .
[0621]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.81(s,1h),5.08
–
4.78(m,2h),2.58(t,j＝8.0hz,1h),2.07
–
1.29(m,20h),1.28(s,3h),1.27
–
1.06(m,4h),0.85(t,j＝7.3hz,3h),0.79(s,3h).
[0622]
实施例91
[0623]
2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(91)
[0624][0625]
第一步：2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[0626][0627]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(10mg，产率：14％)。
[0628]
ms m/z(esi):433.3[m h]

[0629]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),7.41(s,1h),4.86(q,j＝17.9hz,2h),2.61
–
2.44(m,1h),2.30
–
2.07(m,2h),2.02
–
1.91(m,1h),1.86
–
1.80(m,4h),1.76
–
1.57(m,4h),1.51
–
1.38(m,6h),1.37
–
1.20(m,6h),1.20
–
1.03(m,2h),0.98(d,j＝7.1hz,3h),0.83(s,3h).
[0630]
实施例92和实施例93
[0631]
2-(5-氟-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,
[0632]
8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(92)
[0633]
2-(5-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(93a)
[0634]
与2-(6-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(93b)
[0635][0636]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和5-氟-2h-苯并[d][1,2,3]三唑为原料参考实施例5，得到2-(5-氟-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(11.5mg,白色固体，产率：12.7％)。以及实施例93a和实施例93b的混合物(约3：2)(21.6mg,白色固体，产率：23.9％)，进一步通过制备色谱拆分得到2-(5-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮与2-(6-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮。
[0637]
实施例92：
[0638]
ms m/z(esi):466.2[m h]

[0639]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(dd,j1＝9.2hz,j2＝4.8hz,1h),7.47(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.0hz,1h),7.23-7.18(m,1h),5.73(dd,j1＝17.6hz,j2＝4.4hz,2h),2.90(d,j＝4.0hz,1h),1.99-1.96(m,1h),1.85-1.81(m,4h),1.74-1.63(m,3h),1.57-1.38(m,10h),1.30-1.11(m,6h),1.14-1.01(m,2h),0.88(s,3h),0.53-0.48(m,1h).
[0640]
实施例93a：
[0641]
ms m/z(esi):466.2[m h]

[0642]
实施例93b：
[0643]
ms m/z(esi):466.2[m h]

[0644]
实施例94
[0645]
2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
[0646][0647]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和2,4-二氟苯酚为原料参考
1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(50mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入4-氟苯胺(42mg，0.2mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)，反应液在室温条件下搅拌12h，反应液浓缩，用高效液相色谱分离得2-((4-氟苯基)氨基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(7mg，白色固体，产率13％)。
[0662]
ms m/z(esi):442.3[m h]

.
[0663]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.95-6.86(m,2h),6.59-6.53(m,2h),3.95-3.85(m,2h),2.55-2.47(m,1h),2.25-2.15(m,2h),1.90-1.80(m,5h),1.75
–
1.25(m,18h),1.00(d,j＝8.0hz，3h),0.81(s,3h).
[0664]
实施例97
[0665]
2-((4-氟苯基)氨基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
[0666][0667]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和对氟苯胺为原料，以n，n-二甲基甲酰胺为溶剂参考实施例5，得到2-((4-氟苯基)氨基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(14.9mg，黄色油状物)，产率：26.7％。
[0668]
ms m/z(esi):440.2[m h]

[0669]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.00-6.95(m,2h),6.91-6.83(m,2h),4.19(dd,j1＝20.0hz,j2＝2.8hz,2h),2.80(d,j＝4.0hz,1h),1.92-1.58(m,14h),1.45-1.40(m,8h),1.27(s,3h),1.09-0.91(m,2h),0.69(s,3h),0.48-0.43(m,1h)
[0670]
实施例98
[0671]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-咪唑-1-基)乙烷-1-酮
[0672]
[0673][0674]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和咪唑为原料参考实施例63，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(1h-咪唑-1-基)乙烷-1-酮(23.3mg，白色固体，产率：34.4％)。
[0675]
ms m/z(esi):397.2[m h]

[0676]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(s,1h),7.12(s,1h),6.88(s,1h),4.98-4.87(m,2h),2.82(d,j＝2.8hz,1h),1.94-1.91(m,1h),1.85-1.81(m,4h),1.70-1.53(m,10h),1.41-1.28(m,9h),1.13-0.95(m,2h),0.78(s,3h),0.52-0.46(m,1h).
[0677]
实施例99和实施例100
[0678]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)乙烷-1-酮与1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)乙烷-1-酮
[0679][0680]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑为原料参考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)乙烷-1-酮(99)(5.5mg,白色固体，产率：6.8％)；1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)乙烷-1-酮(100)(3.1mg,白色固体，产率：3.8％)。
[0681]
实施例99：
[0682]
ms m/z(esi):415.3[m h]

[0683]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(s,1h),5.14-5.05(m,2h),2.80(d,j＝4.0hz,1h),2.69(t,j＝6.0hz,2h),2.56(t,j＝6.0hz,2h),1.97-1.93(m,1h),1.85-1.61(m,12h),1.55-1.52(m,2h),1.43-1.21(m,13h),1.11-0.94(m,2h),0.79(s,3h),0.48-0.42(m,1h).
[0684]
实施例100：
[0685]
ms m/z(esi):415.3[m h]

[0686]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),5.74-5.35(m,2h),2.89(d,j＝4.0hz,1h),2.58(t,j＝6.0hz,2h),2.48(t,j＝6.0hz,2h),1.96-1.91(m,1h),1.80-1.72(m,8h),1.40-1.22(m,19h),1.12-0.99(m,2h),0.82(s,3h),0.51-0.45(m,1h).
[0687]
实施例101
[0688]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲基-1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮
[0689][0690]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和5-甲基-1h-4-四唑为原料参考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(5-甲基-1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(19mg,白色固体,产率:23.5％)。
[0691]
ms m/z(esi):413.2[m h]

[0692]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.58(dd,j1＝17.6hz,j2＝7.6hz,2h),2.86(d,j＝4.0hz,1h),2.57(s,3h),1.96-1.93(m,1h),1.89-1.61(m,8h),1.55-1.22(m,14h),1.14-0.97(m,3h),0.84(s,3h),0.47-0.53(m,1h).
[0693]
实施例102
[0694]
2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1h-吡唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮
[0695][0696]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和吖丁啶-1-基(1h-吡唑-4-基)甲酮为底物参考实施例5，得到2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1h-吡唑-1-基)-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮(10.0mg,产率：14.3％)。
[0697]
ms m/z(esi):480.3[m h]

[0698]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85
–
7.80(m,1h),7.80
–
7.74(m,1h),5.20
–
5.05(m,2h),4.53
–
4.10(m,4h),2.82(d,j＝3.3hz,1h),2.44
–
2.31(m,2h),1.98
–
1.90(m,1h),1.86
–
1.79(m,3h),1.74
–
1.64(m,3h),1.57
–
1.53(m,2h),1.44
–
1.24(m,15h),1.13
–
0.97(m,2h),0.79(s,3h),0.51
–
0.44(m,1h)。
[0699]
实施例103
[0700]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0701][0702][0703]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮和4-硝基-1h-吡唑为底物参
考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(32.5mg，产率：60％)。
[0704]
ms m/z(esi):424.2[m h-h2o]

[0705]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),8.09(s,1h),5.26
–
5.09(m,2h),2.85(s,1h),1.98
–
1.91(m,1h),1.87
–
1.79(m,4h),1.74
–
1.65(m,3h),1.56
–
1.52(m,2h),1.47
–
1.35(m,7h),1.34
–
1.24(m,7h),1.13
–
0.97(m,2h),0.79(s,3h),0.55
–
0.47(m,1h)。
[0706]
实施例104
[0707]
(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-17-乙酰基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢
[0708]-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(104)
[0709][0710]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-17-乙酰基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈的制备
[0711][0712]
向85℃的二甲基亚砜(7ml)和水(2ml)的混合溶液中加入1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(270mg,0.853mmol)，氯化铵(250mg,4.69mmol)，18-冠-6(23mg,0.853mmol)，然后加入氰化钠(230mg,4.69mmol)，二甲基亚砜(4ml)和水(1ml)的混合溶液，然后在85℃搅拌16小时，向反应液中加水(30ml)，然后用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到白色固体(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-17-乙酰基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(250mg,产率：85％)。
[0713]
实施例105
[0714]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14r,17s)-3-羟基-3,13-二甲基-15-(硝基甲基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0715][0716]
本实施例105通过以下具体实施方案合成：
[0717][0718]
msm/z(esi):469.3[m 1]

.
[0719]
实施例121
[0720]
3-环丙基-1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0721][0722]
第一步：3-环丙基-1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[0723][0724]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到3-环丙基-1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(19.2mg，产
率：21％)。
[0725]
ms m/z(esi):462.3[m h]

[0726]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),5.13
–
4.95(m,2h),2.80(d,j＝2.2hz,1h),2.04
–
1.89(m,2h),1.86
–
1.79(m,3h),1.76
–
1.63(m,3h),1.58
–
1.49(m,3h),1.46
–
1.21(m,14h),1.12
–
0.93(m,6h),0.76(s,3h),0.51
–
0.43(m,1h).
[0727]
实施例122
[0728]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(122)
[0729][0730]
第一步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0731][0732]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(8.7mg，产率：16％)。
[0733]
ms m/z(esi):443.2[m h]

[0734]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(s,1h),7.45(s,1h),5.17
–
5.00(m,2h),2.81(d,j＝3.8hz,1h),2.35(s,3h),1.99
–
1.91(m,1h),1.88
–
1.76(m,4h),1.73
–
1.63(m,3h),1.55
–
1.50(m,1h),1.43
–
1.18(m,15h),1.12
–
0.97(m,2h),0.79(s,3h),0.50
–
0.41(m,1h).
[0735]
实施例123和实施例124
[0736]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基《亚磺酰》)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(123)和1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(124)
[0737][0738]
第一步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基《亚磺酰》)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮和1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0739][0740]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(80mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却至-78℃，加入间氯过氧苯甲酸(55mg,0.27mmol),反应搅拌一小时。反应液中加入水(10ml),用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基《亚磺酰》)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(17.2mg，产率：20％)和1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(甲磺酰)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(20.4mg，产率：25％)
[0741]
实施例123：
[0742]
ms m/z(esi):441.3[m-h2o h]

[0743]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.83(s,1h),5.30
–
5.09(m,2h),2.91(s,3h),2.85
–
2.82(m,1h),1.98
–
1.90(m,1h),1.87
–
1.78(m,3h),1.75
–
1.50(m,8h),1.47
–
1.21(m,12h),1.13
–
0.96(m,2h),0.79(s,3h),0.54
–
0.45(m,1h).
[0744]
实施例124：
[0745]
ms m/z(esi):457.2[m-h2o h]

[0746]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.87(s,1h),5.26
–
5.10(m,2h),3.14(s,3h),2.85(d,j＝2.7hz,1h),1.98
–
1.91(m,1h),1.87
–
1.79(m,3h),1.76
–
1.64(m,3h),1.59
–
1.52(m,1h),1.50
–
1.18(m,16h),1.15
–
0.96(m,2h),0.79(s,3h),0.55
–
0.46(m,1h).
[0747]
实施例125
[0748]
3-氟-4-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(125)
[0749][0750]
第一步：3-氟-4-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈的制备
[0751][0752]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到3-氟-4-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(12.5mg，产率：18％)。
[0753]
ms m/z(esi):448.2[m-h2o h]

[0754]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43
–
7.33(m,2h),6.91
–
6.84(m,1h),4.91(s,2h),2.96
–
2.88(m,1h),1.90
–
1.76(m,4h),1.75
–
1.62(m,3h),1.55
–
1.26(m,17h),1.12
–
1.04(m,1h),0.98
–
0.92(m,1h),0.78(s,3h),0.50
–
0.41(m,1h).
[0755]
实施例126
[0756]
5-氟-2-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(126)
[0757][0758]
第一步：5-氟-2-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈的制备
[0759]
[0760]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到5-氟-2-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(11.4mg，产率：10％)。
[0761]
ms m/z(esi):448.2[m-h2o h]

[0762]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34
–
7.28(m,1h),7.25
–
7.18(m,1h),6.78
–
6.72(m,1h),4.91
–
4.78(m,2h),2.99(d,j＝3.3hz,1h),1.91
–
1.78(m,4h),1.76
–
1.64(m,3h),1.57
–
1.25(m,17h),1.08
–
0.92(m,2h),0.78(s,3h),0.50
–
0.40(m,1h).
[0763]
实施例127
[0764]
1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(127)
[0765][0766]
第一步：1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈的制备
[0767][0768]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到1-(2-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(18.0mg，产率：31.8％)。
[0769]
ms m/z(esi):429.2[m-h2o h]

[0770]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(s,1h),5.38(q,j＝18.0hz,2h),2.87(d,j＝3.0hz,1h),1.97
–
1.91(m,1h),1.88
–
1.75(m,4h),1.76
–
1.64(m,3h),1.58
–
1.51(m,1h),1.48
–
1.26(m,15h),1.15
–
0.99(m,2h),0.83(s,3h),0.58
–
0.48(m,1h).
[0771]
实施例128
[0772]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(128)
[0773][0774]
第一步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-[0775]
酮的制备
[0776][0777]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(16.0mg，产率：14％)。
[0778]
ms m/z(esi):464.3[m h]

[0779]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(s,1h),7.79(s,1h),7.73(s,1h),7.13(s,1h),5.27
–
5.13(m,2h),2.85(d,j＝4.0hz,1h),2.01
–
1.93(m,1h),1.87
–
1.65(m,11h),1.58
–
1.50(m,1h),1.44
–
1.22(m,11h),1.14
–
0.98(m,2h),0.81(s,3h),0.53
–
0.44(m,1h).
[0780]
实施例129
[0781]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(哒嗪-4-氧基)乙烷-1-酮(129)
[0782][0783]
第一步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢
[0784]
环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(哒嗪-4-氧基)乙烷-1-酮的制备
[0785][0786]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-(哒嗪-4-氧基)乙烷-1-酮(16.0mg，产率：26％)。
[0787]
ms m/z(esi):425.3[m h]

[0788]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(s,1h),7.61(d,j＝6.8hz,1h),6.53(d,j＝6.8hz,1h),5.17
–
4.85(m,2h),2.83(s,1h),1.99
–
1.90(m,1h),1.88
–
1.78(m,3h),1.76
–
1.54(m,10h),1.46
–
1.25(m,10h),1.14
–
0.95(m,2h),0.79(s,3h),0.55
–
0.46(m,1h).
[0789]
实施例130
[0790]
1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮
[0791][0792]
第一步：1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮的制备
[0793][0794]
以2-溴-1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得1-((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮(23.0mg，产率38.3％)。
[0795]
ms m/z(esi):493.2[m h]
.
[0796]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(s,2h),5.01(s,2h),2.86(s,1h),1.89(m,1h),1.83(m,4h),1.75(dm,1h),1.68(m,2h),1.57(m,1h),1.38(m,8h),1.31(m,2h),1.28(s,3h),1.26
–
1.20(m,1h),1.13
–
1.03(m,1h),0.96(m,1h),0.80(s,3h),0.48(m,1h).
[0797]
实施例131
[0798]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(131)
[0799][0800]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0801][0802]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(20.5mg，产率30.1％)。
[0803]
ms m/z(esi):467.2[m h]

.
[0804]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.49
–
7.43(m,1h),6.59(d,j＝2.4hz,1h),5.14
–
4.85(m,2h),2.54(t,j＝8.1hz,1h),2.26
–
2.08(m,2h),2.02
–
1.93(m,1h),1.90
–
1.79(m,4h),1.74
–
1.59(m,3h),1.57
–
1.19(m,14h),1.21
–
1.04(m,1h),0.98(d,j＝7.0hz,3h),0.84(s,3h).
[0805]
实施例133
[0806]
2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(133)
[0807][0808]
第一步：2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[0809][0810]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(12.0mg，产率21％)。
[0811]
ms m/z(esi):482.3[m h]

.
[0812]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(s,2h),5.00
–
4.77(m,2h),4.38-4.25(m,4h),2.54(t,j＝7.6hz,1h),2.43
–
2.32(m,2h),2.26
–
2.08(m,2h),1.98-1.96(m,1h),1.88-1.83(m,3h),1.69-1.62(m,5h),1.48-1.42(m,4h),1.38
–
1.26(m,9h),1.16-1.07(m,2h),0.98(d,j＝7.0hz,3h),0.84(s,3h).
[0813]
实施例134
[0814]
3-氯-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(134)
[0815][0816]
第一步：3-氯-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[0817][0818]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品3-氯-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(37mg，产率55.3％)。
[0819]
ms m/z(esi):456.2[m-h]-.
[0820]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(s,1h),5.03
–
4.75(m,2h),2.54(t,j＝8.0hz,1h),2.31
–
2.13(m,2h),1.93
–
1.06(m,23h),0.99(d,j＝7.1hz,3h),0.83(s,3h).
[0821]
实施例135
[0822]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(135)
[0823][0824]
第一步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈的制备
[0825][0826]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(18mg，产率27.5％)。
[0827]
ms m/z(esi):447.2[m-h]-.
[0828]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(s,1h),5.23
–
5.07(m,2h),2.68
–
2.52(m,1h),2.28
–
1.36(m,21h),1.28(s,3h),1.18
–
1.08(m,1h),1.00(d,j＝6.9hz,3h),0.88(s,3h).
[0829]
实施例136
[0830]
3-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮(136)
[0831][0832]
第一步：3-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢
[0833]-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0834][0835]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为底物参考实施例5，得到3-(2-((3r,5r,8r,
9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮(24.0mg，产率：31.5％)。
[0836]
ms m/z(esi):430.2[m-h2o h]

[0837]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.37(s,2h),4.04
–
3.98(m,2h),2.56
–
2.49(m,1h),2.22
–
2.03(m,2h),1.91
–
1.81(m,4h),1.73
–
1.61(m,3h),1.47
–
1.26(m,15h),1.17
–
1.05(m,2h),0.97(d,j＝7.1hz,3h),0.81(s,3h).
[0838]
实施例137
[0839]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(137)
[0840][0841]
第一步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈的制备
[0842][0843]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(16mg，产率：25.9％)。
[0844]
ms m/z(esi):438.2[m h]

.
[0845]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝2.5hz,1h),6.73(d,j＝2.4hz,1h),5.22
–
4.78(m,2h),2.57(t,j＝8.0hz,1h),2.15
–
1.30(m,20h),1.28(s,3h),1.16
–
1.03(m,4h),0.84(t,j＝7.3hz,3h),0.79(s,3h).
[0846]
实施例138
[0847]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(138)
[0848][0849]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲
基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0850][0851]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(23mg，产率：33.9％)。
[0852]
ms m/z(esi):481.3[m h]

.
[0853]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝4.0hz,1h),6.59(d,j＝4.0hz 1h),5.07
–
4.89(m,2h),2.56(t,j＝9.3hz,1h),2.20
–
1.29(m,20h),1.28(s,3h),1.27
–
1.03(m,4h),0.84(t,j＝7.3hz,3h),0.80(s,3h).
[0854]
实施例139
[0855]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(139)
[0856][0857]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0858][0859]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(13.5mg，产率：22.3％)。
[0860]
ms m/z(esi):429.3[m h]

.
[0861]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.39
–
5.29(m,2h),2.63
–
2.57(m,1h),2.56(s,3h),2.10
–
1.30(m,20h),1.28(s,3h),1.27
–
1.05(m,4h),0.87
–
0.81(m,6h).
[0862]
实施例140和实施例141
[0863]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(140)
[0864]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(141)
[0865][0866]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮和1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0867][0868]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(17mg，产率：29.1％)和1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(9.2mg，产率：15.7％)。
[0869]
实施例140：
[0870]
ms m/z(esi):414.3[m h]

.
[0871]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(s,1h),7.67(s,1h),5.37
–
5.09(m,2h),2.62(t,j＝9.2hz,1h),2.28
–
1.20(m,25h),1.16
–
1.05(m,2h),0.85(t,j＝7.3hz,3h),0.80(s,3h).
[0872]
实施例141：
[0873]
ms m/z(esi):414.3[m h]

.
[0874]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(s,2h),5.28
–
5.20(m,2h),2.54(t,j＝8.0hz,1h),1.99
–
1.23(m,25h),1.13
–
1.06(m,2h),0.88
–
0.78(m,6h).
[0875]
实施例142
[0876]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(142)
[0877][0878]
第一步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈的制备
[0879][0880]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(5mg，产率：9.2％)。
[0881]
ms m/z(esi):463.2[m h]

.
[0882]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(s,1h),5.29
–
5.02(m,2h),2.61(t,j＝9.3hz,1h),2.24
–
1.34(m,19h),1.28(s,3h),1.26
–
1.02(m,5h),0.92
–
0.76(m,6h).
[0883]
实施例143
[0884]
1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(143)
[0885][0886]
第一步：1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈的制备
[0887][0888]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-(2-((3r,5r,8r,9r,
10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(19.6mg，产率：18％)。
[0889]
ms m/z(esi):473.2[m-h]-[0890]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(s,1h),5.24
–
5.09(m,2h),2.58
–
2.50(m,1h),2.26
–
2.07(m,2h),2.06
–
1.95(m,2h),1.90
–
1.80(m,2h),1.78
–
1.66(m,2h),1.58
–
1.22(m,16h),1.19
–
1.06(m,2h),0.94(s,3h),0.87
–
0.78(m,1h),0.64
–
0.56(m,1h),0.45
–
0.39(m,1h),0.18
–
0.02(m,2h).
[0891]
实施例144
[0892]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(144)
[0893][0894]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0895][0896]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(18.0mg，产率：23％)。
[0897]
ms m/z(esi):491.3[m-h]-[0898]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(d,j＝2.0hz,1h),6.59(d,j＝2.0hz,1h),5.08
–
4.90(m,2h),2.53
–
2.42(m,1h),2.24
–
1.94(m,4h),1.91
–
1.79(m,3h),1.78
–
1.66(m,2h),1.52
–
1.22(m,15h),1.18
–
1.02(m,2h),0.91(s,3h),0.88
–
0.76(m,1h),0.65
–
0.54(m,1h),0.48
–
0.36(m,1h),0.18
–
0.00(m,2h).
[0899]
实施例146
[0900]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(146)
[0901][0902]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0903][0904]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(12.9mg，产率：13.2％)。
[0905]
ms m/z(esi):409.3[m-h2o h]

[0906]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(s,1h),5.46(s,2h),2.58
–
2.47(m,1h),2.24
–
1.94(m,4h),1.93
–
1.80(m,3h),1.77
–
1.66(m,2h),1.50
–
1.21(m,15h),1.18
–
1.06(m,2h),0.95(s,3h),0.87
–
0.78(m,1h),0.64
–
0.55(m,1h),0.46
–
0.38(m,1h),0.17
–
0.01(m,2h).
[0907]
实施例147
[0908]
3-氯-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(147)
[0909][0910]
第一步：3-氯-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[0911][0912]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十
六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得3-氯-1-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(13.5mg，产率：17.4％)。
[0913]
ms m/z(esi):482.2[m-h]-[0914]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),5.01
–
4.76(m,2h),2.55
–
2.41(m,1h),2.22
–
1.94(m,4h),1.91
–
1.77(m,3h),1.76
–
1.66(m,2h),1.56
–
1.24(m,15h),1.18
–
1.04(m,2h),0.90(s,3h),0.87
–
0.75(m,1h),0.64
–
0.53(m,1h),0.46
–
0.38(m,1h),0.17
–
0.02(m,2h).
[0915]
实施例148
[0916]
3-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮(148)
[0917][0918]
第一步：3-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮的制备
[0919][0920]
以1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得3-(2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮(10.0mg，产率：13％)。
[0921]
ms m/z(esi):456.2[m-h2o h]

[0922]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.38(s,2h),4.04(s,2h),2.51
–
2.43(m,1h),2.24
–
2.00(m,4h),1.91
–
1.80(m,3h),1.75
–
1.67(m,2h),1.49
–
1.27(m,15h),1.17
–
1.05(m,2h),0.88(s,3h),0.84
–
0.78(m,1h),0.62
–
0.53(m,1h),0.46
–
0.36(m,1h),0.15
–
0.01(m,2h).
[0923]
实施例149
[0924]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(149)
[0925]
[0926]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮的制备
[0927][0928]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得产品1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-15-乙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(11mg，白色固体，产率：18.8％)。
[0929]
ms m/z(esi):397.2[m-h2o h]

[0930]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(s,1h),5.50
–
5.41(m,2h),2.62(t,j＝8.5hz,1h),2.29
–
1.30(m,20h),1.28(s,3h),1.27
–
1.05(m,4h),0.85
–
0.82(m,6h).
[0931]
实施例150
[0932]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮(150)
[0933][0934]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮的制备
[0935][0936]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实施例5得1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮(16.1mg，产率：19％)。
[0937]
ms m/z(esi):477.3[m-h2o h]

[0938]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,2h),4.85
–
4.71(m,2h),2.67
–
2.57(m,1h),2.30
–
2.10(m,2h),1.93
–
1.81(m,4h),1.74
–
1.61(m,3h),1.48
–
1.23(m,15h),1.18
–
1.06(m,2h),1.00(d,j＝7.1hz,3h),0.87(s,3h).
[0939]
实施例151
[0940]
1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15s,17s)-15-环丙基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮(151)
((2r,4as,4br,6as,7s,7as,8ar,8br,8cr,10ar)-2-羟基-2,6a-二甲基十八氢环丙烯并[4,5]环戊二烯并[1,2-a]菲-7-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮(7.1mg，产率：9.3％)。
[0953]
ms m/z(esi):446.2[m h]

[0954]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.66
–
4.50(m,2h),4.04(s,2h),2.78(d,j＝4.0hz,1h),1.98
–
1.92(m,1h),1.85
–
1.52(m,11h),1.44
–
1.24(m,12h),1.13
–
0.97(m,2h),0.77(s,3h),0.49
–
0.41(m,1h).
[0955]
实施例157
[0956]
1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(157)
[0957][0958]
第一步：(8r,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮的制备
[0959][0960]
100ml三口瓶中加入(8r,9s,13s,14s)-3-羟基-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(4.1g,15mmol)和二氯甲烷/甲醇(1/1，50ml)溶液，加入碳酸钾(6.2g，45mmol)和苄基溴(7.6g，45mmol)，反应液在65℃下回流5小时。反应液冷却，过滤，甲醇洗涤，溶液浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(1/3)过柱得(8r,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(5g，产率：93％)。
[0961]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45
–
7.29(m,5h),7.20(d,j＝8.5hz,1h),6.79(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),6.73(d,j＝2.6hz,1h),5.04(s,2h),2.95-2.85(m,2h),2.50(dd,j＝18.8,8.5hz,1h),2.43-2.36(m,1h),2.30-2.23(m,1h),2.20
–
1.94(m,4h),1.63
–
1.40(m,6h),0.91(s,3h).
[0962]
第二步：(8s,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-17-亚乙基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲的制备
[0963][0964]
将叔丁醇钾(7.8g，70mmol)悬浮在四氢呋喃(100ml)溶液中，在0℃下慢慢加入溴乙基三苯基膦(26.3g，70mmol)，反应液在60℃下搅拌2小时。然后将(8r,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(5g，
14mmol)加入到上述反应液中，在60℃下反应2小时。反应液冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，用石油醚过柱子得(8s,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-17-亚乙基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲(5g，产率：96％)。
[0965]
第三步：1-((8s,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-醇的制备
[0966][0967]
将(8s,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-17-亚乙基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲(2.5g，6.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50ml)溶液中，室温下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1m，20ml)，反应液在室温下搅拌1小时。反应液用冰水冷却，慢慢滴加氢氧化钠溶液(10％，15ml)，有大量气体放出，然后慢慢滴加双氧水(30％，20ml)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥得2.5g产品，直接用于下一步反应。
[0968]
第四步：1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[0969][0970]
1-((8s,9s,13s,14s)-3-(苄氧基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-醇(2.5g，6.5mmol)溶于二氯甲烷(30ml)溶液中，然后加入氯铬酸吡啶(2.06g，9.6mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。反应液过滤，旋干，用石油醚/乙酸乙酯(1/5)过柱得到1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(1.6g，产率：65％)
[0971]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.44
–
7.28(m,5h),7.20(d,j＝8.6hz,1h),6.78(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),6.72(d,j＝2.6hz,1h),5.03(s,2h),2.90-2.80(m,2h),2.61(t,j＝9.1hz,1h),2.40
–
2.17(m,4h),2.15(s,3h),1.96
–
1.27(m,9h),0.65(s,3h).
[0972]
第五步：1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[0973][0974]
1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(200mg，0.52mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(5ml/
5ml)中，加入活性炭负载氢氧化钯(30mg，20％)，反应液在氢气保护下在45度下反应12小时得最终产品1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(50mg，产率：32％)
[0975]
ms m/z(esi):298.1[m] 。
[0976]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(d,j＝8.4hz,1h),6.63(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),6.56(d,j＝2.6hz,1h),4.62(s,1h),2.92
–
2.74(m,2h),2.62(t,j＝9.1hz,1h),2.40-2.17(m,4h),2.16(s,3h),1.95-1.30(m,9h),0.65(s,3h).
[0977]
实施例158
[0978]
1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(158)
[0979][0980]
第一步：1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-2-溴-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-溴乙烷-1-酮的制备
[0981][0982]
1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(300mg，0.78mmol)溶于甲醇(15ml)中，滴加5滴溴化氢溶液，滴加液溴(255mg，1.6mmol)，反应液在室温搅拌2小时。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得300mg产品1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-2-溴-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-溴乙烷-1-酮，直接用于下一步反应。
[0983]
第二步：1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-2-溴-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0984][0985]
1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-2-溴-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-溴乙烷-1-酮(300mg，0.55mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入碳酸铯(536mg，1.65mmol)和1,2,3-三氮唑(190mg，2.7mmol)，反应液在35度下反应5小时。反应液过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯(1/1)过柱得1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-2-溴-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]
菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(70mg，黄色固体，产率：20％)。
[0986]
ms m/z(esi):534.1/536.1(50/50)[m h] .
[0987]
第三步：1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[0988][0989]
1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-(苄氧基)-2-溴-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(70mg，0.13mmol)溶于甲醇/四氢呋喃(5ml/5ml)中，加入活性炭负载氢氧化钯(30mg，20％)，反应液在氢气保护下于45度下反应12小时，反应液过滤，浓缩制备得1-((8s,9s,13s,14s,17s)-3-羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(30mg，白色固体，产率：62.6％)。
[0990]
ms m/z(esi):366.1[m h] .
[0991]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(s,1h),7.67(s,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),6.65(dd,j＝6.4,2.4hz,1h),6.60-6.56(m,1h),5.40-5.15(m,2h),5.04(s,1h),2.89-2.70(m,3h),2.40
–
2.21(m,3h),1.96
–
1.27(m,10h),0.71(s,3h).
[0992]
实施例159
[0993]
((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二甲基氧化膦(159)
[0994][0995]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮的制备
[0996][0997]
100ml圆底烧瓶中依次加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(5g,17mmol)(上海崟岭医药科技有限公司)，2,6-二甲基吡啶(4.5g,42.5mmol)和无水二氯甲烷(80ml)。反应体系用冰水浴冷却至零度，逐滴加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸脂(9g,34mmol)。反应体系升温至室温搅拌过夜。tlc板检测反应完全，二氯甲烷稀释，有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗
产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(6.2g,产率：90.1％)。
[0998]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.37(dd,j＝18.8,8.0hz,1h),2.06-1.97(m,1h),1.90-1.84(m,1h),1.75-1.68(m,5h),1.59-1.55(m,1h),1.47-0.89(m,17h),0.80(s,3h),0.79(s,9h),0.00(m,6h).
[0999]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基三氟甲磺酸酯的制备
[1000][1001]
100ml圆底烧瓶中依次加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.2g,3mmol)和50毫升无水四氢呋喃。反应体系冷却至-78℃，六甲基二硅基胺基钾的四氢呋喃溶液(3ml,3mmol)逐滴加入反应体系。反应于-78℃条件下搅拌1小时后，n-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)(1.29g,3.6mmol)溶于5毫升无水四氢呋喃中滴入反应体系。滴加完毕后，反应自然升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚冲洗)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基三氟甲磺酸酯(1.4g,产率：87％)。
[1002]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.56(s,1h),2.27-2.18(m,1h),2.00-1.93(m,1h),1.80-1.61(m,7h),1.49-1.23(m,15h),0.97(s,3h),0.86(s,9h),0.08(s,6h).
[1003]
第三步：((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二甲基氧化膦的制备
[1004][1005]
100ml圆底烧瓶中依次加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基三氟甲磺酸酯(840mg,1.57mmol)，二甲基氧化膦(146mg,1.89mmol)，二乙酸钯(35mg,0.16mmol)，1,4-双(二苯基膦)丁烷(69mg,0.16mmol)，n,n-二异丙基乙胺(1.6g,12.6mmol)和10毫升无水二甲基亚砜。反应置换氮气后缓慢升温至120℃并搅拌过夜。反应
环戊二烯并[a]菲-17-基)二甲基氧化膦(39.5mg,产率：39％)。
[1014]
ms m/z(esi):353.3[m h]

.
[1015]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.13-1.62(m,22h),1.35-1.27(m,8h),1.16-1.06(m,4h),0.99(s,3h).
[1016]
实施例160
[1017]
((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦(160)
[1018][1019]
第一步：((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦的制备
[1020][1021]
100ml圆底烧瓶中依次加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基三氟甲磺酸酯(350mg,0.65mmol)，二苯基氧化膦(158mg,0.78mmol)，二乙酸钯(35mg,0.16mmol)，1,4-双(二苯基膦)丁烷(69mg,0.16mmol)，n,n-二异丙基乙胺(660mg,5.2mmol)和10毫升无水二甲基亚砜。反应置换氮气后缓慢升温至120℃并搅拌过夜。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得到((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦(290mg,76％)。
[1022]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85-7.80(m,2h),7.67-7.62(m,2h),7.59-7.40(m,6h),6.01-5.98(m,1h),2.31-2.25(m,1h),2.09-2.02(m,2h),1.89-1.10(m,21h),1.07(s,3h),0.86(s,9h),0.07(s,6h).
[1023]
第二步：((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦的制备
[1024][1025]
100ml圆底烧瓶中将((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦(270mg,0.46mmol)溶于5毫升无水四氢呋喃中，1.0m浓度四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5毫升)加入反应体系。反应于60℃并下搅拌过夜。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得到((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦(120mg,产率：55％)。
[1026]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.57-6.54(m,1h),2.45(br,1h),2.35-2.28(m,1h),2.12-2.00(m,2h),1.87-1.70(m,4h),1.67-1.14(m,26h),1.00(s,3h).
[1027]
第三步：((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦的制备
[1028][1029]
100ml圆底烧瓶中加入((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦(120mg,0.25mmol)，钯碳(120mg,10％)和10毫升乙酸乙酯。反应体系置换氢气三次后于1个大气压条件下氢化过夜。反应完成后，硅藻土过滤除去多余钯碳，滤液旋干。粗产物使用高效液相色谱制备得到((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)二苯基氧化膦(40mg,产率：33％)。
[1030]
ms m/z(esi):477.3[m h]

.
[1031]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91-7.83(m,4h),7.54-7.44(m,6h),2.37-2.15(m,2h),2.11-2.09(m,1h),2.07-1.95(m,6h),1.84-1.04(m,22h).
[1032]
31
p nmr(162mhz,cdcl3)δ30.00.
[1033]
实施例161
[1034]
1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(161)
[1035][1036]
第一步:(8r,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-羰基-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯的制备
[1037][1038]
将(8r,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(19.0g，66.43mmol)溶于乙酸乙酯(500ml)，加入乙酸酐(100ml)和高氯酸(0.5ml)，室温下搅拌1小时，tlc检测反应完全。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(300ml)，有机相用饱和碳酸钠溶液(300ml*2)和饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝0～40％)分离纯化得(8r,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-羰基-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯(13.0g,产率：59.7％)。
[1039]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:5.71(s,1h),5.42(t,j＝2.4hz,1h),2.51-2.43(m,2h),2.34-2.27(m,1h),2.18-2.04(m,5h),2.00-1.69(m,6h),1.62-1.27(m,5h),1.13-1.06(m,1h),1.03(s,3h),0.92(s,3h).
[1040]
第二步:(8r,10r,13s,14s)-6-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮的制备
[1041][1042]
将(8r,10r,13s,14s)-10,13-二甲基-17-羰基-2,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯(5.0g，15.24mmol)溶于乙醇(180ml)，加入间氯过氧苯甲酸(5.0g，24.71mmol)，室温下搅拌3小时，lc/ms检测反应完全。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液(200ml)，用乙酸乙酯(300ml)萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液(200ml*2)和饱和食盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到(8r,10r,13s,14s)-6-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(3.5g，产率：76.0％)。
[1043]
ms m/z(esi):303.0[m h]

.
[1044]
第三步:(8r,10r,13s,14s)-6-羟基-10,13-二甲基十四氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮的制备
[1045][1046]
将(8r,10r,13s,14s)-6-羟基-10,13-二甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(8.0g，26.5mmol)溶于吡啶(50ml)，将10％pd的lindlar's催化剂(2.0g)加入上述溶液中，罩上氢气球，置换氢气3次，室温搅拌16小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯(30ml)洗涤，滤液用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用1n的盐酸(100ml*2)洗涤，有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离纯化得(8r,10r,13s,14s)-6-羟基-10,13-二甲基十四氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(2.0g,产率25.0％).
[1047]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:4.60(s,1h),3.51(m,1h),2.45-2.31(m,3h),2.06-1.82(m,7h),1.69-1.51(m,5h),1.48-1.23(m,5h),1.14(s,3h),0.82(s,3h).
[1048]
第四步:(6r,8r,10s,13s,14s)-13-甲基十四氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3,17-二酮的制备
[1049][1050]
将(8r,10r,13s,14s)-6-羟基-10,13-二甲基十四氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(1.0g，3.29mmol)溶于苯(50ml)/吡啶(0.8ml)，将四乙酸铅(7.3g，16.5mmol)加入上述溶液中，白炽灯(500w)下光照搅拌2小时，停止反应，加入乙酸乙酯(100ml)有较多固体析出，过滤，滤液用1n的盐酸(50ml*2)洗涤，有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)分离纯化得(6r,8r,10s,13s,14s)-13-甲基十四氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3,17-二酮(600mg，产率60.0％).
[1051]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.25-4.22(m,1h),4.06(d,j＝8.4hz,1h,),3.39(d,j＝8.4hz,1h),2.63-2.44(m,3h),2.35-2.06(m,5h),1.98-1.80(m,4h),1.72-1.24(m,8h),0.96(s,3h).
[1052]
第五步:(3r,6r,8r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17(1h)-酮的制备
[1053][1054]
在三口烧瓶中，加入2,6-二叔丁基对甲基苯酚(3.5g,15.9mmol)和甲苯(35ml),氮
气保护，在0-10℃下滴加2m的三甲基铝(4ml,8mmol)，滴加完毕，室温搅拌1小时，然后用干冰/丙酮浴冷却至-78℃,将(6r,8r,10s,13s,14s)-13-甲基十四氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3,17-二酮(0.8g,2.65mmol)溶于甲苯(30ml)滴加至上述反应液中，在-78℃下反应1小时，将3m的甲基溴化镁(2.3ml,6.9mmol)加入以上溶液中，在-78℃下反应1小时，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50ml)，用乙酸乙酯(120ml)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离纯化得到3r,6r,8r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17(1h)-酮(400mg,产率：47.5％)。
[1055]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.15-4.12(m,1h),3.96(d,j＝8.0hz,1h),3.32(d,j＝8.0hz,1h),2.48-2.41(m,1h),2.13-2.03(m,1h),1.92-1.79(m,5h),1.75-1.63(m,3h),1.60-1.43(m,6h),1.38-1.10(m,7h),0.92(s,3h).
[1056]
第六步:(3r,6r,8s,10s,13s,14s)-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[1057][1058]
将乙基三苯基溴化膦(11.65g,31.4mmol)溶于二甲基亚砜(25ml)，加入60％的钠氢(1.26g,31.4mmol),在氮气保护下室温搅拌1小时，将3r,6r,8r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17(1h)-酮(0.5g,1.57mmol)溶于二甲基亚砜(5ml)加入上述溶液中，加热至60℃，反应16小时。加入饱和氯化铵溶液(50ml)，用乙酸乙酯(60ml)萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液(50ml*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)分离纯化得到(3r,6r,8s,10s,13s,14s)-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3-酚(350mg,产率67.6％)。
[1059]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:5.12-5.09(m,1h),4.15-4.12(m,1h),3.96(d,j＝8.0hz,1h),3.26(d,j＝8.0hz,1h),2.39-2.13(m,3h),1.91-1.85(m,3h),1.70-1.50(m,12h),1.30-1.07(m,8h),0.91(s,3h).
[1060]
第七步:(3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-17-((s)-1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[1061][1062]
将(3r,6r,8s,10s,13s,14s)-17-亚乙基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3-酚(250mg，0.76mmol)溶于四氢呋喃(8ml)，冷却至0℃，加入1m的硼烷四氢呋喃溶液(15ml,15mmol))，室温下搅拌3小时,冷却至0℃，滴加3m的氢氧化钠
(10ml)，滴加完毕，加入30％的过氧化氢(8ml)，在室温下搅拌1小时，加入乙酸乙酯(60ml)稀释，用饱和硫代硫酸钠溶液(30ml)洗涤，有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得(3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-17-((s)-1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3-酚(260mg，产率100％)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
[1063]
第八步:1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[1064][1065]
将(3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-17-((s)-1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-3-酚(260mg，0.75mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，冷却至0℃，加入pcc(322mg,1.5mmol))，室温下搅拌3小时，tlc检测反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml)洗涤，滤液加入乙酸乙酯(30ml)稀释，用饱和硫代硫酸钠溶液(30ml)洗涤，有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩用硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)分离纯化得1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(150mg，产率：57.8％)。
[1066]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:4.14-4.12(m,1h),3.94(d,j＝7.6hz,1h),3.27(d,j＝7.6hz,1h),2.53(t,j＝8.8hz,1h),2.18-2.04(m,5h),1.91-1.86(m,3h),1.70-1.49(m,10h),1.34-1.49(m,8h),0.66(s,3h).
[1067]
实施例162
[1068]
1-(2-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(162)
[1069][1070]
第一步:2-溴-1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[1071][1072]
将1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(135mg，0.39mmol)溶于甲醇(6ml)，加入氢溴酸1滴，室温搅拌条件下加入液溴5滴，室温下搅拌1小时，tlc检测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得2-溴-1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(160mg，产率：96.5％)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
[1073]
第二步:1-(2-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1074][1075]
将2-溴-1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(85mg，0.2mmol)和4-氰基吡唑(92mg，1.0mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入碳酸钾(138mg，1.0mmol)，室温搅拌16小时，tlc和lcms检测反应完全，过滤，浓缩，用flash制备色谱分离纯化得1-(2-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(29.7mg，产率：34.0％)。
[1076]
ms m/z(esi):438.3[m h] .
[1077]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.87(s,1h),7.81(s,1h),5.01-4.87(m,2h),4.15-4.12(m,1h),3.93(d,j＝8.4hz,1h),3.28(d,j＝8.4hz,1h),2.60(t,j＝6.8hz,1h),2.22-2.08(m,2h),1.91-1.49(m,13h),1.39-1.24(m,6h),1.19-1.13(m,2h),0.72(s,3h).
[1078]
实施例163
[1079]
1-(2-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(163)
[1080][1081]
1-(2-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈的制备
[1082][1083]
将2-溴-1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.19mmol)和3-氰基吡唑(88mg，0.95mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入碳酸钾(130mg，0.95mmol)，室温搅拌16小时，tlc和lcms检测反应完全，过滤，浓缩，用flash制备色谱分离纯化得1-(2-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(36.5mg，产率：44.4％)。
[1084]
ms m/z(esi):438.3[m h] .
[1085]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.49(d,j＝2.0hz,1h),7.76(d,j＝2.0hz,1h),5.10-4.90(m,2h),4.15-4.12(m,1h),3.94(d,j＝8.0hz,1h),3.28(d,j＝8.0hz,1h),2.60(t,j＝8.8hz,1h),2.21-2.09(m,2h),1.91-1.50(m,13h),1.39-1.24(m,6h),1.19-1.13(m,2h),0.72(s,3h).
[1086]
实施例164
[1087]
1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(164)
[1088][1089]
1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲
基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮的制备
[1090][1091]
将2-溴-1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.19mmol)和4-三氟甲基吡唑(128mg，0.95mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入碳酸钾(130mg，0.95mmol)，室温搅拌16小时，tlc和lcms检测反应完全，过滤，浓缩，用flash制备色谱分离纯化得1-((3r,6r,8s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-6,10-(环氧亚甲基)环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(29.5mg，产率：32.7％)。
[1092]
ms m/z(esi)：481.2[m h] .
[1093]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.72(s,2h),5.01-4.87(m,2h),4.15-4.12(m,1h),3.94(d,j＝8.0hz,1h),3.28(d,j＝8.0hz,1h),2.60(t,j＝8.8hz,1h),2.22-2.09(m,2h),1.91-1.49(m,13h),1.39-1.24(m,6h),1.19-1.13(m,2h),0.73(s,3h).
[1094]
实施例165
[1095]
1-(2-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(165)
[1096][1097]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3,13-二甲基-17-羰基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯的制备
[1098][1099]
(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(580mg，2.0mmol)溶于醋酸酐(15ml)中，加入吡啶(158mg，2.0mmol)，n2保护下80℃反应过夜。减压蒸除醋酸酐，剩余物加入h2o(20ml)，以ea提取(15ml
×
3)，合并ea层，依次以h2o(20ml)、饱和盐水(20ml)洗，无水na2so4干燥后减压浓缩，柱层析分离，得(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3,13-二甲基-17-羰基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯(560mg，产率：84％)。
[1100]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.44(dd,j＝19.2,8.1hz,1h),2.24-2.06(m,1h),1.97(s,
3h),1.96-1.76(m,8h),1.71
–
1.57(m,3h),1.55(s,3h),1.55
–
0.99(m,10h),0.87(s,3h).
[1101]
第二步：乙基2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-乙酰氧基-17-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-重氮基乙酸酯的制备
[1102][1103]
(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3,13-二甲基-17-羰基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基乙酸酯(400mg，1.2mmol)、重氮乙酸乙酯(206mg，1.8mmol)溶于thf(15ml)中，冷至-70℃，滴加lda(2ml)，滴毕，同温下反应1h，加入acoh(400mg)的乙醚(20ml)溶液，升至室温后加入h2o(50ml)，乙醚提取(25ml
×
2)，合并乙醚层，依次以h2o(50ml)、饱和nahco3溶液(30ml)和饱和盐水(30ml)洗，无水na2so4干燥后减压浓缩至干，柱层析分离得乙基2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-乙酰氧基-17-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-重氮基乙酸酯(500mg，产率：93％)。
[1104]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.70(bs,1h),4.36
–
4.17(m,2h),2.24-2.11(m,1h),2.00(s,3h),1.96
–
1.87(m,2h),1.85-1.83(m,4h),1.74
–
1.58(m,4h),1.55(s,3h),1.52
–
1.35(m,2h),1.32(t,j＝7.1hz,3h),1.29
–
1.17(m,4h),1.17
–
0.94(m,5h),0.92(s,3h),0.91
–
0.81(m,1h).
[1105]
第三步：乙基(4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-乙酰氧基-8,12a-二甲基-1-羰基十八氢屈-2-羧酸酯的制备
[1106][1107]
乙基2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-乙酰氧基-17-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-重氮基乙酸酯(500mg，1.1mmol)溶于乙二醇二甲醚(10ml)中，加入醋酸铑二聚体(5.0mg)，n2保护下室温反应0.5小时，滤除不溶物，滤液减压浓缩。柱层析分离得乙基(4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-乙酰氧基-8,12a-二甲基-1-羰基十八氢屈-2-羧酸酯(436mg，产率93％)。
[1108]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ12.35(s,0.82h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.63(dd,j＝13.5,6.0hz,0.15h),2.27(dd,j＝16.2,6.1hz,1h),2.14
–
1.96(m,2h),1.89(s,3h),1.88
–
1.65(m,7h),1.58(dd,j＝20.4,10.4hz,3h),1.48(s,3h),1.36
–
1.13(m,8h),1.11
–
1.04(m,2h),1.03(s,3h),0.99-0.88(m,3h).
[1109]
第四步：(4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十六氢屈-1(2h)-酮的制备
[1110]
[1111]
koh(4.0g)溶于甲醇(60ml)，加入乙基(4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-乙酰氧基-8,12a-二甲基-1-羰基十八氢屈-2-羧酸酯(400mg)，n2保护下加热回流1小时。反应液冷至室温后倾入到冰水(150ml)中，搅拌20分钟后过滤，滤饼少量水和丙酮洗，干燥后得(4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十六氢屈-1(2h)-酮(320mg)。
[1112]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.61(td,j＝14.0,6.8hz,1h),2.25
–
2.15(m,1h),2.11
–
2.00(m,1h),1.87(dd,j＝9.8,7.7hz,2h),1.84
–
1.70(m,5h),1.67
–
1.57(m,3h),1.56
–
1.47(m,2h),1.45
–
1.27(m,7h),1.26(s,3h),1.20
–
1.10(m,1h),1.08(s,3h),1.07
–
0.91(m,2h).
[1113]
第五步：(2r,4as,4br,6as,10as,10br,12ar)-7-亚乙基-2,6a-二甲基十八氢屈-2-醇的制备
[1114][1115]
以(4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十六氢屈-1(2h)-酮为原料，参考实施例1第四步，得(2r,4as,4br,6as,10as,10br,12ar)-7-亚乙基-2,6a-二甲基十八氢屈-2-醇(288mg)。
[1116]
第六步：(2r,4as,4br,6as,7s,10as,10br,12ar)-7-(1-羟基乙基)-2,6a-二甲基十八氢屈-2-醇的制备
[1117][1118]
以(2r,4as,4br,6as,10as,10br,12ar)-7-亚乙基-2,6a-二甲基十八氢屈-2-醇为原料，参考实施例1第五步，得(2r,4as,4br,6as,7s,10as,10br,12ar)-7-(1-羟基乙基)-2,6a-二甲基十八氢屈-2-醇(150mg，含少量杂质)，不经纯化直接用于下一步反应。
[1119]
第七步：1-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)乙烷-1-酮的制备
[1120][1121]
以(2r,4as,4br,6as,7s,10as,10br,12ar)-7-(1-羟基乙基)-2,6a-二甲基十八氢屈-2-醇为原料，参考实施例1第六步，得1-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)乙烷-1-酮(80mg，含少量杂质)，不经纯化直接用于下一步反应。
[1122]
第八步：2-溴-1-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)乙烷-1-酮的制备
[1123][1124]
以1-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例2第一步，得2-溴-1-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)乙烷-1-酮(50mg，含少量杂质)，不经纯化直接用于下一步反应。
[1125]
第九步：1-(2-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1126][1127]
以2-溴-1-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例5，得1-(2-((1s,4as,4br,6ar,8r,10as,10br,12as)-8-羟基-8,12a-二甲基十八氢屈-1-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(5.5mg)。
[1128]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(s,1h),7.83(s,1h),5.06-4.88(m,2h),2.47(d,j＝4.9hz,1h),1.90-1.81(m,2h),1.78
–
1.67(m,5h),1.58-1.50(m,6h),1.41
–
1.34(m,4h),1.29-1.24(m,9h),0.99(s,3h),0.96
–
0.83(m,3h).
[1129]
实施例166
[1130]
1-((2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈(166)
[1131][1132]
第一步：1-((2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈的制备
[1133]
[1134]
将2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg,0.2mmol)，1-(羟甲基)环丙烷-1-甲腈(29mg,0.3mmol)和碳酸钾(138mg,1.0mmol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(3ml)，反应在70℃下搅拌过夜。加水(20ml)，水相用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：50/1～3/1)纯化得到1-((2-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈(10mg，产率：12％)。
[1135]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.21
–
4.09(m,2h),3.53(s,2h),2.61
–
2.54(m,1h),2.21
–
2.12(m,1h),1.90
–
1.78(m,4h),1.75
–
1.61(m,4h),1.49
–
1.40(m,5h),1.34
–
1.26(m,13h),1.10
–
1.04(m,4h),0.63(s,3h)。
[1136]
实施例167
[1137]
1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈
[1138][1139]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-硫酮的制备
[1140][1141]
干燥的100ml圆底烧瓶中依次加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-硫酮(1.2g,3mmol)，2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫一二磷杂环丁烷-2,4硫化物(971mg,2.4mmol)和20毫升无水甲苯，反应体系置换氩气后升温至回流搅拌过夜。反应完成之后，中性氧化铝过滤，滤液旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝50/1冲洗)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-硫酮(860mg,68％)。
[1142]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.90(dd,j＝8.4,21.6hz,1h),2.63-2.55(m,1h),1.97-1.93(m,2h),1.73-1.17(m,22h),0.84(s,3h),0.79(s,9h),0.07(s,6h).
[1143]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-硫醇的制备
[1144][1145]
干燥的100ml圆底烧瓶中加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-硫酮(860mg,2mmol)和30毫升无水四氢呋喃，反应体系冷却至0℃，1.0m三叔丁氧基氢化铝锂(6ml,6mmol)滴入反应体系。0度下搅拌2小时后室温下再搅拌1小时。tcl显示反应完全。饱和碳酸氢钠溶液小心的淬灭反应，二氯甲烷萃取。合并的有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得到粗产物可以直接用于下步反应而无需纯化。
[1146]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.60-2.58(m,1h),2.10-2.07(m,1h),1.72-0.98(m,25h),0.79(s,9h),0.64(s,3h),0.04(s,6h).
[1147]
第三步：1-(羟甲基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1148][1149]
100ml圆底烧瓶中加入1h-吡唑-4-甲腈(930mg,10mmol)，30％甲醛水溶液(8g,100mmol)和10毫升甲醇。反应体系于室温下搅拌过夜。旋干反应溶液得到1-(羟甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(900mg,73％)。
[1150]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.87(s,1h),4.96-4.80(m,2h)
[1151]
第四步：1-(氯甲基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1152][1153]
100ml圆底烧瓶中加入1-(羟甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(900mg,7.3mmol)，三乙胺(1.5g,14.6mmol)和20毫升二氯甲烷，搅拌情况下分批加入对甲苯磺酰氯(2.1g,11mmol)，反应体系于室温下搅拌过夜。水淬灭反应，二氯甲烷酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)得到1-(氯甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(790mg,76.7％)。
[1154]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.89(s,1h),5.87(s,2h).
[1155]
第五步：1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1156][1157]
干燥的100ml圆底烧瓶中加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-硫醇(210mg,0.5mmol)，1-(氯甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(72mg,0.6mmol)，碳酸钾(136mg,1mmol)，碘化钠(10mg，催化量)和5毫升无水n,n-二甲基甲酰胺，反应体系升温至60℃搅拌过夜。反应冷却至室温，水淬灭反应，二氯甲烷酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1冲洗)得到1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(170mg,产率：64.5％)。
[1158]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.79(s,1h),5.18(dd,j＝14.4,19.2hz,2h),2.62(t,j＝7.2hz,1h),2.05-1.98(m,2h),1.90-0.90(m,24h),0.86(s,9h),0.72(s,3h),0.07(s,6h).
[1159]
第六步：1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈
[1160][1161]
100ml圆底烧瓶中将1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(170mg,0.32mmol)溶于5毫升无水四氢呋喃中，1.0m浓度四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5ml)加入反应体系。反应于60℃并下搅拌过夜。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1冲洗)得到1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(100mg,75％)。
[1162]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),7.79(s,1h),5.28-5.02(m,2h),2.58(t,j＝9.4hz,1h),2.12-1.93(m,1h),1.89-0.94(m,26h),0.72(s,3h).
[1163]
实施例168和实施例169
[1164]
1-(((s)-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚硫酰基《亚磺酰》)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(168)
[1165]
1-(((r)-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚硫酰基《亚磺酰》)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(169)
[1166][1167]
100ml圆底烧瓶中将1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(25mg,0.06mmol)溶于5毫升无水二氯甲烷中，-20℃条件下加入间氯过氧苯甲酸(15mg,0.073mmol)，反应于该温度下搅拌1小时。反应完成后，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用高效液相色谱分离得到1-(((s)-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚硫酰基《亚磺酰》)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(7.5mg,29％)和1-(((r)-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)亚硫酰基《亚磺酰》)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(6.5mg,产率：25％)。
[1168]
实施例168：
[1169]
ms m/z(esi):430.3[m h]

[1170]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.90(s,1h),5.21(d,j＝12.0hz,1h),5.03(d,j＝12.0hz,1h),2.54(t,j＝9.2hz,1h),2.12-1.93(m,2h),1.85-1.02(m,25h),0.89(s,3h).
[1171]
实施例169：
[1172]
ms m/z(esi):430.3[m h]

[1173]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.91(s,1h),5.18(d,j＝13.6hz,1h),5.03(d,j＝13.6hz,1h),2.32(t,j＝8.8hz,1h),2.05-1.94(m,2h),1.85-1.12(m,25h),1.05(s,3h).
[1174]
实施例170
[1175]
1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)磺酰)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(170)
[1176]
[1177]
第一步：1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)磺酰)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1178][1179]
100ml圆底烧瓶中将1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)硫代)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(25mg,0.06mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，0℃条件下加入间氯过氧苯甲酸(30mg,0.15mmol)，反应于室温下搅拌2小时。反应完成后，饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用制备高效液相色谱分离得到1-((((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)磺酰)甲基)-1h-吡唑-4-甲腈(9.1mg,34％)。
[1180]
ms m/z(esi):446.3[m h]

[1181]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),7.89(s,1h),5.24(d,j＝14.8hz,1h),5.02(d,j＝14.8hz,1h),2.88(t,j＝9.2hz,1h),2.24-2.18(m,1h),2.11-1.92(m,3h),1.84-1.00(s,26h).
[1182]
实施例171
[1183]
((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦(171)
[1184][1185]
第一步：((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦的制备
[1186][1187]
100ml圆底烧瓶中依次加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲
硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基三氟甲磺酸酯(230mg,0.43mmol)，甲基苯基氧化膦(92mg,0.64mmol)，二乙酸钯(10mg,0.04mmol)，1,4-双(二苯基膦)丁烷(18mg,0.04mmol)，n,n-二异丙基乙胺(443mg,3.4mmol)和10ml无水二甲基亚砜。反应置换氮气后缓慢升温至120℃并搅拌过夜。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得到((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦(170mg,75％)。
[1188]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.77-7.72(m,2h),7.55-7.48(m,3h),6.53-6.50(m,1h),2.44-1.16(m,27h),1.00(s,3h),0.86(s,9h),0.05(s,6h).
[1189]
第二步：((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦的制备
[1190][1191]
100ml圆底烧瓶中将((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧代)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦(170mg,0.32mmol)溶于5ml无水四氢呋喃中，1.0m浓度四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5ml)加入反应体系。反应于60℃并下搅拌过夜。反应完成后，反应体系冷却至室温，水淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相使用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1冲洗)得到((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦(50mg,38％)。
[1192]
第三步：((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦的制备
[1193][1194]
100ml圆底烧瓶中加入((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)甲基苯基氧化膦(50mg,0.12mmol)，钯碳(50mg,10％)和10ml乙酸乙酯。反应体系置换氢气三次后于1个大气压条件下氢化过夜。反应完成后，硅藻土过滤除去多余钯碳，滤液旋干。粗产物使用高效液相色谱制备得到((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊
17-酮(2.0g,7.24mmol)的二甲基亚砜(40ml)溶液,反应液在氮气下加热到60℃过夜。将反应液冷却至室温,加入饱和食盐水(200ml)，然后用二氯甲烷萃取(50ml
×
3),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱分离(石油醚：乙酸乙酯：10:1)得到(3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.60g，白色固体，产率：76.7％)。
[1207]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.14-5.08(m,1h),4.13-4.11(m,1h),2.40-2.33(m,1h),2.28-2.11(m,3h),1.91-1.83(m,1h),1.74-1.58(m,8h),1.47-1.38(m,5h),1.38-1.34(m,2h),1.29-1.07(m,7h),0.88(s,3h).
[1208]
第三步：(3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯的制备
[1209][1210]
室温下，将(3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.40g,1.39mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，然后将吡啶(0.33g,4.16mmol)滴加到反应液中，然后将甲磺酰氯(0.32g,2.77mmol)滴加到反应体系中，室温反应过夜。反应结束后，用二氯甲烷(40ml)稀释反应液，反应液用饱和食盐水洗涤(10ml
×
3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱子分离(石油醚：乙酸乙酯：10:1)得到(3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯(0.30g，白色固体，产率：59％)。
[1211]
第四步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-n,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-胺的制备
[1212][1213]
室温下，将(3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-基甲磺酸酯(0.20g,0.55mmol)加入到微波反应管(10ml)中，然后将甲胺醇溶液(3ml)滴加到反应体系中，封闭，加热至80℃过夜。冷却至室温，旋干，残留物用乙酸乙酯(20ml)溶解，有机相用饱和食盐水洗涤(20ml
×
3),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱分离(二氯甲烷：甲醇：三乙胺：300:10:3)得到(3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-n，13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-胺(70mg,无色油状物，产率：42.4％)。
[1214]
ms m/z(esi):302.5[m h]

.
[1215]
第五步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-13-甲基-3-(甲基氨基)十六氢-1h-环
戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-醇的制备
[1216][1217]
冰浴下，将(3s,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-17-亚乙基-n，13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-胺(0.07g,0.23mmol)溶解于无水四氢呋喃(3ml)中，然后滴加硼烷四氢呋喃溶液(1.0m in thf,2.32ml,2.32mmol)。反应三小时，然后将氢氧化钠溶液(3n，1ml)滴加到反应体系中，然后将双氧水(0.3ml)滴加到反应体系中，室温搅拌半小时，然后用乙酸乙酯稀释(20ml),饱和食盐水洗涤(10ml
×
3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-13-甲基-3-(甲基氨基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-醇(40mg,无色油状物，粗产物)。
[1218]
ms m/z(esi):320.5[m h]
.
[1219]
第六步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-13-甲基-3-(甲基氨基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[1220][1221]
室温下，将1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-13-甲基-3-(甲基氨基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-醇(40mg,0.125mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，然后将氯铬酸吡啶(54mg,0.25mmol)加入到反应体系中，室温反应三小时。反应液用二氯甲烷(20ml)稀释，反应液用饱和硫代硫酸钠洗涤(10ml
×
3),有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇：30:1)得到1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-13-甲基-3-(甲基氨基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(15mg，白色固体，产率：37.7％)。
[1222]
ms m/z(esi):318.5[m h]

[1223]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.61-3.55(m,1h),2.55-2.50(m,1h),2.47(s,3h),2.11(s,3h),2.01-1.92(m,3h),1.78-1.56(m,8h),1.43-1.01(m,13h),0.61(s,3h).
[1224]
实施例173
[1225]
1-((3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(173)
[1226][1227]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮的制备
[1228][1229]
将三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.6ml,31.0mmol)滴加到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(3g,10.3mmol)和三乙胺(36.0ml,258.2mmol)的甲苯(45ml)溶液中,反应液加热回流2小时,冷却,饱和碳酸氢钠洗涤，正己烷萃取，有机相干燥蒸干得到粗品(((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3,17-二基)二(氧代))二(三甲基硅烷)。将选择性氟试剂(4.0g,11.4mmol)加入到(((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3,17-二基)二(氧代))二(三甲基硅烷)的n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中,室温搅拌2小时,得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3,13-二甲基-3-((三甲基甲硅烷基)氧代)十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮,然后加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(11.4ml,1m),反应液室温搅拌过夜。反应液乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥蒸干，粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:4)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2.0g,产率50.9％)。
[1230]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.09(dd,j＝50.6,7.5hz,1h),2.18
–
1.58(m,10h),1.54
–
1.01(m,14h),0.92(s,3h).
[1231]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-192.59.
[1232]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-17-亚乙基-16-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[1233][1234]
在氮气下,将钠氢(123mg,3.08mmol,60％w/w)分批加入到乙基三苯基溴化膦(1.2g,3.24mmol)的二甲基亚砜(20ml)的溶液中,反应液室温搅拌1小时,然后加入(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(200mg,0.65mmol),反应液在氮气下加热到70℃过夜.反应液冷却,加入饱和食盐水,1n
盐酸调节ph＝6,乙酸乙酯萃取,有机相饱和食盐水洗涤后,干燥蒸干得到粗品,粗品经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝7:3)得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-17-亚乙基-16-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg,产率：38.5％)。
[1235]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.71
–
5.59(m,1h),5.12(dt,j＝57.2,7.0hz,1h),2.27
–
2.11(m,2h),1.92
–
1.24(m,21h),1.22
–
1.09(m,4h),1.06(s,3h).
[1236]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-153.69.
[1237]
第三步：(3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[1238][1239]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r)-17-亚乙基-16-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg，0.25mmol)溶于干燥的四氢呋喃(50ml)溶液中，室温下滴加硼烷四氢呋喃溶液(1m，2.5ml),反应液在室温下搅拌1小时。反应液用冰水冷却，慢慢滴加氢氧化钠溶液(3m，1ml)，有大量气体放出，然后慢慢滴加双氧水(25％，0.58ml)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥得(3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg)，直接用于下一步反应。
[1240]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.47
–
5.16(m,1h),4.22
–
4.05(m,1h),2.42
–
2.17(m,1h),1.94
–
0.93(m,27h),0.87(s,3h).
[1241]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-178.27.
[1242]
第四步：1-((3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[1243][1244]
将氯铬酸吡啶(102mg,0.47mmol)加入到(3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(80mg)的丙酮(2ml)溶液中,反应液在60℃反应6小时。反应液蒸干，经柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:2)得到1-((3r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-16-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(22mg,产率25％)。
[1245]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.64
–
5.35(m,1h),2.44
–
2.09(m,6h),1.97
–
1.75(m,4h),1.74
–
1.00(m,20h),0.98
–
0.68(m,2h).
[1246]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-168.20.
[1247]
实施例174
[1248]
1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢
[1249]
环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮(174)
[1250][1251]
第一步：1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17r)-17-溴-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[1252][1253]
将1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(600mg,1.872mmol)溶于四氯化碳(10ml)中，然后加入n-溴代丁二酰亚胺(666mg,3.744mmol)和过氧化苯甲酰(48mg,0.187mmol)，在80℃搅拌2小时。反应液冷却到室温，向反应液中加水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)分离纯化，得到淡黄色固体1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17r)-17-溴-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(400mg,产率:54％)。
[1254]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.09-3.01(m,1h),2.38(s,3h),2.32
–
2.20(m,1h),2.10
–
1.98(m,1h),1.97
–
1.72(m,7h),1.71
–
1.58(m,1h),1.57
–
0.94(m,15h),0.89
–
0.81(m,1h),0.76(s,3h)
[1255]
第二步:1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[1256][1257]
将1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17r)-17-溴-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(400mg,1mmol)溶于无水甲苯(10ml)中，然后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(913mg,6mmol)，110℃下搅拌16小时。反应液冷却到室温，将反应液加入到水(20ml)中，用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化，得到无色油状物1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(160mg,产率:
51％)。
[1258]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.69(dd,j＝3.1,1.7hz,1h),2.41
–
2.28(m,2h),2.25(s,3h),2.07
–
1.93(m,1h),1.89
–
1.76(m,3h),1.71-1.69(m,4h),1.53-1.41(m,5h),1.37
–
1.29(m,4h),1.27(s,3h),1.24
–
1.07(m,3h),0.89(s,3h).
[1259]
第三步：1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮的制备
[1260][1261]
将钠氢(45mg,1.136mmol，60％)悬浮在二甲基亚砜(2ml)中，然后加入三甲基碘化亚砜(100mg,0.451mmol)，室温搅拌1小时，然后加入1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(90mg,0.284mmol)和四氢呋喃(2ml)的混合溶液，然后在室温搅拌16小时。向反应液中加入水(15ml)，用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4/1)分离纯化，得到无色油状物1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮(40mg,产率：43％)。
[1262]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.26
–
2.18(m,1h),1.95(s,3h),1.92
–
1.85(m,1h),1.81(m,2h),1.72
–
1.53(m,5h),1.46
–
1.29(m,7h),1.29
–
1.17(m,7h),1.16
–
1.00(m,3h),0.94(s,3h),0.91
–
0.78(m,2h).
[1263]
实施例175
[1264]
1-(2-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(175)
[1265][1266]
第一步：2-溴-1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮的制备
[1267]
[1268]
将1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮(40mg,0.121mmol)溶于甲醇(2ml)中，然后加入1滴溴化氢和2滴液溴，室温下搅拌1.5小时。反应液加入水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2-溴-1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮(50mg,粗品)。
[1269]
第二步：1-(2-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1270][1271]
将2-溴-1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮(40mg，0.098mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入4-氰基吡唑(11mg，0.0118mmol)和碳酸钾(27mg，0.196mmol)，反应液在室温搅拌16h。反应液加入水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取(10mlx2)，合并有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(18mg，产率：44％)。
[1272]
ms m/z(esi):422.2[m h]

.
[1273]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.74(s,1h),5.11(d,j＝18.0hz,1h),4.91(d,j＝18.0hz,1h),3.61
–
3.49(m,1h),2.96(d,j＝8.7hz,1h),2.17
–
2.05(m,2h),1.90
–
1.70(m,5h),1.68-1.5(m,7h),1.45
–
1.35(m,5h),1.34
–
1.01(m,7h),0.65(s,3h).
[1274]
实施例176
[1275]
1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-[1276]
酮(176)
[1277][1278]
第一步：1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)
乙烷-1-酮的制备
[1279][1280]
将2-溴-1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)乙烷-1-酮(40mg，0.098mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入3-氰基吡唑(11mg，0.0118mmol)和碳酸钾(27mg，0.196mmol)，反应液在室温搅拌16h。反应液加入水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取(10mlx2)，合并有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9as,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢环丙烯并[3,4]环戊二烯并[1,2-a]菲-8b(2h)-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(18mg，产率：44％)。
[1281]
ms m/z(esi):465.2[m h]

[1282]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(s,1h),7.70(s,1h),4.90(d,j＝17.3hz,1h),4.71(d,j＝17.3hz,1h),2.18(m,1h),2.10
–
2.03(m,1h),1.81(m,3h),1.76
–
1.58(m,4h),1.57
–
1.32(m,10h),1.26(s,3h),1.19
–
1.00(m,4h),0.98(s,3h),0.92(m,2h).
[1283]
实施例177
[1284]
1-(2-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[1285]
(177)
[1286][1287]
第一步：1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)乙烷-1-酮的制备
[1288][1289]
将1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十四氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg,0.242mmol)溶解在甲醇(5ml)和水(1ml)中，然后加入双氧水(1.3ml)和氢氧化钠(30mg,0.75mmol)，在0℃下搅拌16小时。向反应液中加水(15ml)，用乙酸乙酯(15mlx3)萃取，合并有机相用饱和食盐水
(20ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离纯化,得到1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)乙烷-1-酮(60mg,产率：75％)。
[1290]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.66(s,1h),2.03(s,3h),1.94(m,1h),1.87
–
1.75(m,3h),1.74
–
1.61(m,3h),1.47(m,2h),1.43
–
1.37(m,4h),1.35
–
1.30(m,3h),1.25(s,6h),1.17
–
1.07(m,3h),1.03(s,3h).
[1291]
第二步：2-溴-1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)乙烷-1-酮的制备
[1292][1293]
将1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)乙烷-1-酮(50mg,0.15mmol)溶于甲醇(3ml)中，然后加入1滴溴化氢和2滴液溴，室温下搅拌8小时。反应液加入水(10ml)中，用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到2-溴-1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)乙烷-1-酮(60mg,粗品)。
[1294]
第三步：1-(2-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈的制备
[1295][1296]
将2-溴-1-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)乙烷-1-酮(60mg，0.146mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入4-氰基吡唑(20mg，0.219mmol)和碳酸钾(60mg，0.438mmol)，反应液在室温搅拌16h。反应液加入水(15ml)中，用乙酸乙酯萃取(10mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用高效液相色谱柱分离，得到1-(2-((2ar,4r,6as,6br,8as,8bs,9ar,10as,10br)-4-羟基-4,8a-二甲基十六氢-8bh-萘并[2',1':4,5]茚并[1,2-b]噁丙烯-8b-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(18mg，产率:29％)。
[1297]
ms m/z(esi):424.2[m h]

[1298]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(s,1h),7.82(s,1h),5.07(d,j＝18.3hz,1h),4.87(d,j＝18.3hz,1h),3.85(s,1h),2.03(dd,j＝13.1,5.6hz,1h),1.94-1.91(m,1h),1.84-1.78(m,3h),1.76
–
1.64(m,3h),1.52
–
1.28(m,10h),1.26(s,4h),1.19
–
1.09(m,3h),1.07(s,3h).
[1299]
实施例178
[1300]
(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-3-羟基-3,13-二甲基-17-(2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙酰基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(178)
[1301][1302]
第一步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-溴乙酰基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈的制备
[1303][1304]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-17-乙酰基-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(120mg,0.349mmol)溶解在甲醇(3ml)中，然后加入液溴(83mg,0.524mmol)和氢溴酸一滴，然后在室温搅拌5小时，向反应液中加水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-溴乙酰基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(140mg,粗品)。
[1305]
第二步：(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-3-羟基-3,13-二甲基-17-(2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙酰基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈的制备
[1306][1307]
将(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-溴乙酰基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(100mg,0.23mmol)，4-(三氟甲基)-1h-吡唑(63mg,0.46mmol)，碳酸钾(95mg,0.69mmol)和四氢呋喃(5ml)的混合物在室温搅拌16小时，向反应液中加水(20ml)，然后用乙酸乙酯萃取(20ml x 3)，合并有机相用饱和食盐水
(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，粗品用高效液相色谱柱分离，得到(3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,16r,17s)-3-羟基-3,13-二甲基-17-(2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙酰基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-16-甲腈(25mg,产率：23％)。
[1308]
ms m/z(esi):478.2[m h]

.
[1309]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.74(s,1h),5.01(dd,j＝77.6,18.0hz,2h),3.65
–
3.36(m,1h),2.96(d,j＝8.7hz,1h),2.18
–
2.04(m,2h),1.89
–
1.71(m,5h),1.69-1.60(m,5h),1.46-1.39(m,5h),1.32-1.25(m,5h),1.24
–
1.03(m,3h),0.65(s,3h).
[1310]
实施例179
[1311]
2-(1-羟基-4-氨基金刚烷)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(179)
[1312][1313]
第一步：2-(1-羟基-4-氨基金刚烷)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮的制备
[1314][1315]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例5得2-(1-羟基-4-氨基金刚烷)-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(7.5mg，产率：10.2％)。
[1316]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.55(d,j＝2.8hz,2h),2.72(s,1h),2.50(t,j＝8.9hz,1h),2.29
–
0.93(m,40h),0.64(s,3h).
[1317]
生物学测试评价
[1318]
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[1319]
一、本发明化合物对gabaa受体结合能力的测定
[1320]
1.1实验目的：该测试例的目的是测量化合物变构抑制离子通道阻滞剂(tbps)和gaba-a受体结合的能力。
[1321]
实验仪器：
[1322][1323]
1.2实验步骤
[1324]
1.2.1大脑皮层细胞膜提取：
[1325]
1.分离雄性sprague-dawley rat的大脑皮层。
[1326]
2.加入大鼠大脑皮层10倍体积预冷的0.32m蔗糖溶液(每100ml加一片蛋白酶抑制剂)，用50ml玻璃组织匀浆器分批碾碎，混匀。
[1327]
3. 1,500g，4℃离心10min，收集上清。
[1328]
4. 20,000g，4℃离心30min，弃上清。
[1329]
5.用预冷的pbs(每100ml加一片蛋白酶抑制剂)将沉淀重悬，平均每只大鼠加4ml pbs，用玻璃组织匀浆器混匀。
[1330]
6. 10,000g，4℃离心10min，弃上清。
[1331]
7.重复步骤5-6三次。
[1332]
8.最终用4倍体积的pbs将沉淀重悬，分装，液氮速冻，存放-80℃。
[1333]
9.选用bca法测蛋白浓度。
[1334]
1.2.2 35s-tbps binding assay
[1335]
1.1.1ml深孔板中每孔加入230ul pbs。
[1336]
2.每孔加入60ul大脑皮层细胞膜(5ug/ul)溶液，混匀。
[1337]
3.加入待测化合物(每孔3ul)，25℃孵育5min。dmso浓度为1％,化合物初始浓度为1um，3倍梯度稀释，共8个梯度，2个重复，1％dmso作为阴性对照，10um p026-2做阳性对照。
[1338]
4.加入gaba，终浓度为5um，25℃孵育5min。配制1mm gaba溶液，每孔加1.5ul。
[1339]
5.加入35s-tbps，终浓度为2nm。同位素母液浓度为9.7um，用pbs稀释100倍后，每孔加入6ul稀释的同位素溶液。
[1340]
6. 4℃孵育20h。
[1341]
7.filtermate gf/c板用0.5％pei预处理，4℃孵育1h。
[1342]
8.用universal harvester洗filtermate gf/c板2次，每次50ml pbs。
[1343]
9.将反应液转移到gf/c板上后每孔用900ul pbs洗4次。
[1344]
10.洗后的gf/c板放置于55℃干燥10min。
[1345]
11.每孔加40ul闪烁液，用topcount读取cpm值。
[1346]
1.2.3实验数据处理方法:
[1347]
实验中由topcount读取cpm(counts per minute)值，根据high control(dmso)和low control(10um阳性化合物)实验组的读值按如下公式计算％inhibition：
[1348]
％inhibition＝100x(cpm
high control-cpm
sample
)/(cpm
high control
–
cpm
low control
)
[1349]
依据如下4参数非线性逻辑公式计算化合物的ic50：
[1350]
y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logic50-x)*hillslope)),
[1351]
其中：
[1352]
x是log of compound concentration
[1353]
y是％inhibition
[1354]
本发明中化合物对tbps结合活性通过以上的试验进行测定，测得的ic
50
值见表1。
[1355]
表1：本发明中化合物对tbps结合活性性抑制ic
50
[1356]
[1357][1358]
结论：本发明实施例化合物对tbps结合活性具有明显的抑制作用。
[1359]
二、balb/c小鼠药代动力学测定
[1360]
1.研究目的：
[1361]
以balb/c小鼠为受试动物，研究化合物实施例2、3、5、6、9、13、59、60、61、63、71～74、81、103、130、134、135、137、138、140、141、143、145和146在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
[1362]
2.试验方案
[1363]
2.1试验药品：
[1364]
本发明实施例、59、60、61、63、71～74、81、103、130、134、135、137、138、140、141、143、145和146，自制。
[1365]
2.2试验动物：
[1366]
balb/c mouse，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(scxk(沪)2013-0006n0.311620400001794)。
[1367]
2.3给药：
[1368]
每组balb/c小鼠24只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10ml/kg。
[1369]
2.4样品采集：
[1370]
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用co2处死，心脏采血0.2ml，置于edta-k2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2ml离心管中，于-80℃保存。
[1371]
2.5样品处理：
[1372]
1)血浆样品40ul加入160ul乙腈沉淀，混合后3500
×
g离心5～20分钟。
[1373]
2)血浆和脑匀浆样品30μl加入90μl含内标(100ng/ml)乙腈沉淀,混合后13000rpm离心8分钟。
[1374]
3)取处理后上清溶液70ul加入70μl水，涡旋混合10分钟，随后取20μl进行lc/ms/ms分析待测化合物的浓度，lc/ms/ms分析仪器：ab sciexapi 4000qtrap。
[1375]
2.6液相分析
[1376]
·
液相条件：shimadzu lc-20ad泵
[1377]
·
色谱柱：agilent zorbax xdb-c18(50
×
2.1mm,3.5μm)
[1378]
·
移动相：a液为0.1％甲酸水溶液，b液为乙腈
[1379]
·
流速：0.4ml/min
[1380]
·
洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
[1381][1382]
3.试验结果与分析
[1383]
药代动力学主要参数用winnonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表2：
[1384]
表2：小鼠药代实验结果
[1385]
[1386]
[1387]
[1388][1389]
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量auc和最大血药浓度c
max
都表现良好。
[1390]
三、小鼠强迫游泳模型体内药效实验
[1391]
3.1实验目的
[1392]
利用小鼠强迫游泳模型评价化合物的抗抑郁作用。
[1393]
3.2实验主要仪器和试剂
[1394]
3.2.1仪器
[1395]
强迫游泳装置(jlbehv-fsc-4，上海吉量软件科技有限公司)
[1396]
3.2.2试剂
[1397]
羧甲基纤维素钠(cmc-na，slbv9664，sigma)
[1398]
tween 80(bcbv8843，sigma)
[1399]
3.2.3受试化合物
[1400]
本发明实施例化合物实施例2、实施例3、实施例5、实施例6、实施例9、实施例13、实施例59～63、实施例71～74、实施例103、实施例135、实施例137、实施例145和实施例146，自制。
[1401]
3.3实验步骤
[1402]
3.3.1适应：
[1403]
雄性icr小鼠(25～35g)在强迫游泳测试前将动物在实验环境中适应3天。3.3.2分组给药：
[1404]
根据实验设计，在实验前一天根据小鼠的体重随机分组，每组12只小鼠，测试前根据小鼠药代动力学实验中各实施例化合物在脑中的tmax时间灌胃给药。
[1405]
分别为：
[1406]
1)模型组(0.5％cmc-na-1％tween 80溶液，p.o.，10ml/kg)；
[1407]
2)实施例化合物实施例2、实施例3、实施例5、实施例6、实施例9、实施例59～63、实施例71～73、实施例103、实施例135、实施例137、实施例145和实施例146(10mg/kg，p.o，10ml/kg)；实施例13和实施例74(5mg/kg，p.o.，5ml/kg)；
[1408]
给药时，各实施例化合物均以0.5％cmc-na-1％ tween 80溶液混悬至所需浓度。
[1409]
3.3.2强迫游泳测试：
[1410]
给药0.5-1h后，将icr小鼠放入强迫游泳装置中[透明玻璃圆桶中(水深18厘米，水温25～26℃)每缸1只]强迫游泳6分钟，强迫游泳装置记录整个6分钟内icr小鼠漂浮的时间，后4分钟的数据用于数据分析。游泳实验结束后，立即取出小鼠，擦干小鼠身上水并放回原来笼中。
[1411]
注：判定不动时间的标准是小鼠在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
[1412]
3.4数据分析
[1413]
漂浮时间百分比＝100*漂浮时间/240s。
[1414]
3.5试验数据：
[1415][1416][1417]
3.6实验结果
[1418]
从上述结果中可以看出，本专利的实验各实施例可明显缩短小鼠强迫游泳累计不动时间，具有明显抗抑郁作用；
[1419]
其中，实施例3、实施例60、实施例61、实施例72、实施例73、实施例137和实施例146与模型组相比，后4分钟的不动时间具有极显著性差异。
[1420]
四、ptz诱导小鼠癫痫模型体内药效试验
[1421]
4.1试验目的
[1422]
建立ptz诱导cd-1小鼠癫痫模型，并利用该模型评价化合物实施例3，实施例60，实施例61和实施例74的抗癫痫作用。
[1423]
4.2试验方法
[1424]
4.21试验动物
[1425]
50只雄性cd-1小鼠，购自北京维通利华实验动物有限公司。实验动物在送达上海睿智化学有限公司三号楼动物房，并适应7天后开展正式实验。测试当天动物平均体重为32.2
±
0.2克。饲养环境为5只/笼饲养，室温23
±
2℃，12/12小时昼夜明暗交替，食物和水自由摄取。
[1426]
试验当天随机分组用于实验。
[1427]
4.22受试化合物
[1428]
受试化合物实施例3，实施例60，实施例61和实施例74(自制)，受试药品均在冰箱中4℃保存。
[1429]
表3：供试品信息
[1430][1431]
4.2.1试验器械
[1432]
·
1毫升带针无菌一次性注射器(购自浙江康德莱医疗器械有限公司)
[1433]
·
移液枪：eppendorf research plus(100-1000μl)
[1434]
·
vortex涡旋仪：kylin-bell vortex 5
[1435]
·
超声仪：jl-360型超声波清洗器
[1436]
·
天平：mettler toledo xs204精密天平
[1437]
·
天平：mettler toledo xs6002s电子天平
[1438]
·
有机玻璃盒：25厘米长*15厘米宽*15厘米高，一边侧壁为不透光设计，苏州冯氏实验动物设备有限公司特殊定制；
[1439]
·
3通道计时器：oregon/model no.wb-388。
[1440]
4.2.2试验动物分组
[1441]
1)vehicle/ptz：0.5％cmc-na 1％tween-80(10ml/kg，p.o.)，给予ptz前0.5hr；
[1442]
ptz(120ml/kg，s.c.)，实验前给药；
[1443]
2)3mg/kg实施例化合物/ptz：实施例3，实施例60，实施例61和实施例74(3mg/kg，10ml/kg，p.o.)，给予ptz前0.5hr；ptz(120ml/kg，s.c.)，实验前给药。
[1444]
4.3实验步骤
[1445]
4.3.1溶剂配制
[1446]
1)0.5％cmc-na 1％tween-80(给药体积：10ml/kg)：
[1447]
精密称取1g羧甲基纤维素钠加入250ml溶剂瓶中，并加入150ml双蒸水，磁力搅拌器常温搅拌4小时，即获得均一澄清溶液。再慢慢加2ml吐温-80继续常温搅拌3小时，并获得澄清均一溶液。将该溶液缓慢转移到200ml定容瓶中，加入双蒸水并定容至200ml，转移至250ml溶剂瓶磁力搅拌器继续搅拌1小时，得到均一澄清溶液。
[1448]
2)30％羟丙基-β-环糊精：
[1449]
精密称取30.6122g羟丙基-β-环糊精(纯度：98％)加入100ml溶剂瓶中，并加入60ml双蒸水，涡旋仪涡旋3分钟，并室温超声15分钟即获得均一澄清溶液。然后再加入双蒸水定容至100ml，涡旋仪涡旋1分钟然后室温超声5分钟，得到均一澄清溶液。
[1450]
4.3.2待测化合物配制
[1451]
1)12mg/ml ptz(剂量：120mg/kg；给药体积：10ml/kg):
[1452]
精密称取248mgptz置于40ml棕色试剂瓶中，加入20.667ml的生理盐水，涡旋仪涡旋2分钟后常温超声2分钟，即获得均一澄清溶液(浓度:12mg/ml)。
[1453]
2)0.3mg/ml的实施例5和实施例23(剂量：3mg/kg；给药体积：10ml/kg)：
[1454]
量取一定量的0.5％cmc-na 1％tween80，加入一定量装有实施例5和实施例23的试剂瓶中，涡旋仪涡旋3分钟后常温超声15分钟，即获得均一混悬溶液(浓度：0.3mg/ml)。
[1455]
4.3.3试验方法
[1456]
1)测试前1小时将实验动物转入操作间适应环境；
[1457]
2)随机分组并标记称重；
[1458]
3)ptz给药前1小时分别给予实施例3，实施例60，实施例61和实施例74，或ptz给药前0.5小时分别给予0.5％cmc-na 1％tween-80、实施例3，实施例60，实施例61和实施例74；
[1459]
4)实验观察前通过皮下给予ptz(120mg/kg)，并将此时间点记录为观察开始点；
[1460]
5)ptz给药后立即把动物置于观察箱中并观察30分钟，同时记录动物出现a)第一次阵挛发作的潜伏期，b)第一次全身强直性阵挛发作的潜伏期，c)阵挛发作的次数，d)全身强直性阵挛发作的次数，e)出现动物死亡的时间,6)如动物在30min观察期中未出现癫痫发作，则潜伏期记为1800sec，发作次数记为0。
[1461]
·
阵发性痉挛(clonic seizure):动物全身肌阵挛并持续3s以上，并伴有跌倒；
[1462]
·
强直性阵挛(tonic seizure)：四肢伸直，与身体呈90
°
；
[1463]
6)给药后观察记录药物可能诱导的副作用，可分为四个级别：
[1464]
·
无：正常
[1465]
·
轻度镇静(mild sedation)
[1466]
·
中度镇静(moderate sedation)
[1467]
·
重度镇静(severe sedation)
[1468]
7)测试时间为12:00am至16:30pm。
[1469]
4.4适应环境
[1470]
测试前1小时将实验动物转入操作间适应环境；
[1471]
4.5分组给药
[1472]
随机分组并标记称重；每组10只小鼠。ptz给药前30-60分钟，分别口服给予待测化合物，给药体积为10ml/kg。
[1473]
4.6 ptz造模及测试
[1474]
实验观察前通过皮下给予ptz(120mg/kg)，并将此时间点记录为观察开始点；ptz给药后立即把动物置于观察箱中并观察30分钟，同时记录动物出现：a)第一次阵挛发作的潜伏期，b)第一次全身强直性阵挛发作的潜伏期，c)阵挛发作的次数，d)全身强直性阵挛发作的次数，e)出现动物死亡的时间。如动物在30min观察期中未出现癫痫发作，则潜伏期记为1800sec，发作次数记为0。
[1475]
4.7数据分析
[1476]
所有计量资料均以均数
±
标准误(mean
±
sem)表示，采用prism 6.0统计软件中作检验分析数据。
[1477]
4.7试验数据：
[1478][1479]
4.9实验结果
[1480]
相对于对照组，实验各实施例显著性延长阵挛发作和全身强直性阵挛发作的潜伏期及发作次数；可以保护60％～100％的动物免遭死亡，显著延长死亡潜伏期，具有较好的抗癫痫作用。