与HLA-A2/MAGE-A4结合的抗体的制作方法

技术特征：
1.一种与hla-a2/mage-a4结合的抗体，其中所述抗体包含第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域包含(i)重链可变区(vh)，其包含seq id no:25的重链互补决定区(hcdr)1、seq id no:26的hcdr 2和seq id no:27的hcdr 3；和轻链可变区(vl)，其包含seq id no:28的轻链互补决定区(lcdr)1、seq id no:29的lcdr 2和seq id no:30的lcdr 3；(ii)vh，其包含seq id no:1的hcdr 1、seq id no:2的hcdr2和seq id no:3的hcdr 3；和vl，其包含seq id no:4的lcdr 1、seq id no:5的lcdr 2和seq id no:6的lcdr 3；(iii)vh，其包含seq id no:41的hcdr 1、seq id no:42的hcdr 2和seq id no:43的hcdr 3；和vl，其包含seq id no:44的lcdr 1、seq id no:45的lcdr 2和seq id no:46的lcdr 3；(iv)vh，其包含seq id no:9的hcdr 1、seq id no:10的hcdr 2和seq id no:11的hcdr 3；和vl，其包含seq id no:12的lcdr 1、seq id no:13的lcdr 2和seq id no:14的lcdr 3；(v)vh，其包含seq id no:17的hcdr 1、seq id no:18的hcdr 2和seq id no:19的hcdr 3；和vl，其包含seq id no:20的lcdr 1、seq id no:21的lcdr 2和seq id no:22的lcdr 3；或(vi)vh，其包含seq id no:33的hcdr 1、seq id no:34的hcdr 2和seq id no:35的hcdr 3；和vl，其包含seq id no:36的lcdr 1、seq id no:37的lcdr 2和seq id no:38的lcdr 3。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述第一抗原结合结构域包含(i)vh，其包含与seq id no:31的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:32的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；(ii)vh，其包含与seq id no:7的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:8的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；(iii)vh，其包含与seq id no:47的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％的相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:48的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；(iv)vh，其包含与seq id no:15的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:16的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；(v)vh，其包含与seq id no:23的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:24的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；或(vi)vh，其包含与seq id no:39的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:40的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。3.一种与hla-a2/mage-a4结合的抗体，其中所述抗体包含第一抗原结合结构域，所述第一抗原结合结构域包含
(i)vh，其包含seq id no:31的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:32的氨基酸序列；(ii)vh，其包含seq id no:7的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:8的氨基酸序列；(iii)vh，其包含seq id no:47的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:48的氨基酸序列；(iv)vh，其包含seq id no:15的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:16的氨基酸序列；(v)vh，其包含seq id no:23的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:24的氨基酸序列；或(vi)vh，其包含seq id no:39的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:40的氨基酸序列。4.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体为多特异性抗体，特别是双特异性抗体。5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含与第二抗原结合的第二抗原结合结构域。6.根据权利要求5所述的抗体，其中所述第二抗原为活化性t细胞抗原，特别是cd3，最特别是cd3ε。7.根据权利要求5或6所述的抗体，其中所述第二抗原结合结构域包含(i)vh，其包含seq id no:59的hcdr 1、seq id no:60的hcdr 2和seq id no:61的hcdr 3；和vl，其包含seq id no:62的lcdr 1、seq id no:63的lcdr 2和seq id no:64的lcdr 3；或(ii)vh，其包含seq id no:51的hcdr 1、seq id no:52的hcdr 2和seq id no:53的hcdr 3；和vl，其包含seq id no:54的lcdr 1、seq id no:55的lcdr 2和seq id no:56的lcdr 3。8.根据权利要求5至7中任一项所述的抗体，其中所述第二抗原结合结构域包含(i)vh，其包含与seq id no:65的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:66的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；或(ii)vh，其包含与seq id no:57的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；和/或vl，其包含与seq id no:58的氨基酸序列至少约95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。9.根据权利要求5至8中任一项所述的抗体，其中所述第二抗原结合结构域包含(i)vh，其包含seq id no:65的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:66的氨基酸序列；(ii)vh，其包含seq id no:57的氨基酸序列；和/或vl，其包含seq id no:58的氨基酸序列。10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含第三抗原结合结构域。11.根据权利要求10所述的抗体，其中第三抗原结构域与hla-a2/mage-a4结合。
12.根据权利要求10或11所述的抗体，其中所述第三抗原结构域与所述第一抗原结合结构域相同。13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述第一抗原结合结构域、所述第二抗原结合结构域和/或所述第三抗原结合结构域为fab分子。14.根据权利要求5至13中任一项所述的抗体，其中所述第二抗原结合结构域为fab分子，其中fab轻链和fab重链的可变结构域vl和vh彼此替换或恒定结构域cl和ch1彼此替换，特别是所述可变结构域vl和vh彼此替换。15.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述第一抗原结合结构域以及在存在时的所述第三抗原结合结构域为常规fab分子。16.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述第一抗原结合结构域以及在存在时的所述第三抗原结合结构域为fab分子，其中在恒定结构域cl中，第124位的氨基酸被赖氨酸(k)、精氨酸(r)或组氨酸(h)独立地取代(根据kabat编号)，并且第123位的氨基酸被赖氨酸(k)、精氨酸(r)或组氨酸(h)独立地取代(根据kabat编号)；并且在恒定结构域ch1中，第147位的氨基酸被谷氨酸(e)或天冬氨酸(d)独立地取代(根据kabat eu索引编号)，并且第213位的氨基酸被谷氨酸(e)或天冬氨酸(d)独立地取代(根据kabat eu索引编号)。17.根据权利要求5至16中任一项所述的抗体，其中所述第一抗原结合结构域与所述第二抗原结合结构域彼此融合，任选地经由肽接头融合。18.根据权利要求5至17中任一项所述的抗体，其中所述第一抗原结合结构域和所述第二抗原结合结构域各自为fab分子，并且(i)所述第一抗原结合结构域在fab重链的c末端与所述第二抗原结合结构域的fab重链的n末端融合，或者(ii)所述第二抗原结合结构域在fab重链的c末端与所述第一抗原结合结构域的fab重链的n末端融合。19.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含由第一亚基和第二亚基构成的fc结构域。20.根据权利要求5至19中任一项所述的抗体，其中所述第一抗原结合结构域、所述第二抗原结合结构域以及在存在时的所述第三抗原结合结构域各自为fab分子，并且所述抗体包含由第一亚基和第二亚基构成的fc结构域；并且(i)所述第一抗原结合结构域在fab重链的c末端与所述第二抗原结合结构域的fab重链的n末端融合，并且所述第二抗原结合结构域在fab重链的c末端与所述fc结构域的第一亚基的n末端融合，或者(ii)所述第二抗原结合结构域在fab重链的c末端与所述第一抗原结合结构域的fab重链的n末端融合，并且所述第一抗原结合结构域在fab重链的c末端与所述fc结构域的第一亚基的n末端融合；并且所述第三抗原结合结构域在存在时在fab重链的c末端与所述fc结构域的第二亚基的n末端融合。21.根据权利要求19或20所述的抗体，其中所述fc结构域为igg fc结构域，特别是igg
1 fc结构域。22.根据权利要求19至21中任一项所述的抗体，其中所述fc结构域为人fc结构域。23.根据权利要求19至21中任一项所述的抗体，其中fc包含促进所述fc结构域的所述第一亚基和所述第二亚基进行缔合的修饰。24.根据权利要求19至23中任一项所述的抗体，其中所述fc结构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代减少与fc受体的结合和/或降低效应子功能。
25.一种分离的多核苷酸，其编码根据权利要求1至24中任一项所述的抗体。26.一种宿主细胞，其包含根据权利要求25所述的分离的多核苷酸。27.一种产生与hla-a2/mage-a4结合的抗体的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在适合表达所述抗体的条件下培养根据权利要求26所述的宿主细胞，以及任选地(b)回收所述抗体。28.一种与hla-a2/mage-a4结合的抗体，其通过根据权利要求27所述的方法产生。29.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至24或权利要求28中任一项所述的抗体以及药用载体。30.根据权利要求1至24或权利要求28中任一项所述的抗体或根据权利要求29所述的药物组合物，其用作药物。31.根据权利要求1至24或权利要求28中任一项所述的抗体或根据权利要求29所述的药物组合物，其在疾病的治疗中使用。32.根据权利要求31所述使用的抗体或药物组合物，其中所述疾病为癌症。33.根据权利要求1至24或权利要求28中任一项所述的抗体或根据权利要求29所述的药物组合物在制造药物中的用途。34.根据权利要求1至24或权利要求28中任一项所述的抗体或根据权利要求29所述的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗疾病，特别是癌症。35.一种治疗个体的疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的根据权利要求1至24或权利要求28中任一项所述的抗体或根据权利要求29所述的药物组合物。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述疾病为癌症。37.如前所述的本发明。

技术总结
本发明大体上涉及与HLA-A2/MAGE-A4结合的抗体，包括例如用于活化T细胞的多特异性抗体。此外，本发明涉及编码此类抗体的多核苷酸，以及包含此类多核苷酸的载体和宿主细胞。本发明进一步涉及用于产生所述抗体的方法，以及涉及在疾病的治疗中使用所述抗体的方法。及在疾病的治疗中使用所述抗体的方法。


技术研发人员：T
受保护的技术使用者：豪夫迈
技术研发日：2020.12.17
技术公布日：2022/7/29