一种氯雷他定液体制剂的制作方法

1.本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种氯雷他定液体制剂。


背景技术：

2.氯雷他定是抗组织胺药物，常用于治疗过敏症状，用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、花粉症及其他过敏性皮肤病，氯雷他定的cas号为79794-75-5，结构式如下：
[0003][0004]
现有的氯雷他定制剂主要有固体制剂如氯雷他定片剂和液体制剂如氯雷他定糖浆剂，其中，固体制剂如氯雷他定片剂涉及药物的溶出，起效较慢，含量均一性较差且服用不便。对于液体制剂如氯雷他定糖浆剂，由于不涉及药物溶出问题，氯雷他定能够快速发挥治疗效果，且液体制剂服用方便，患者顺应性强，因此，氯雷他定液体制剂如糖浆剂能够有效地发挥氯雷他定的治疗效果且提高患者的顺应性。
[0005]
然而，现有的氯雷他定液体制剂也存在许多缺点，例如氯雷他定糖浆剂的稳定性容易受到多种因素尤其如光照和热等因素的影响，导致含量降低和杂质升高，稳定性差，为了提高稳定性，现有的氯雷他定液体制剂灌装在棕色瓶中和添加大量的防腐剂，且在遮光和避免高温下储存，不仅增大了液体制剂如糖浆剂的生产、包装、运输和存储成本，而且由于氯雷他定液体制剂如糖浆剂分装在棕色瓶中，患者在购买或使用前难以对棕色瓶中的氯雷他定液体制剂如糖浆剂的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、酸败、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，易导致用药安全问题。
[0006]
因此，本领域需要开发一种具有优异稳定性的氯雷他定液体制剂。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种具有优异稳定性的氯雷他定液体制剂。
[0008]
本发明第一方面，提供一种氯雷他定液体制剂，所述的氯雷他定液体制剂包括氯雷他定、矫味剂、稳定剂和溶剂。
[0009]
优选地，所述液体制剂为口服制剂。
[0010]
优选地，所述液体制剂为口服溶液剂。
[0011]
优选地，所述氯雷他定的含量为0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地
0.05-0.15wt％，更佳地0.08-0.12wt％，最佳地0.1wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0012]
优选地，所述的氯雷他定为0.2-5重量份，更佳地0.5-2重量份，更佳地0.5-1.5重量份，更佳地0.8-1.2重量份，最佳地1重量份。
[0013]
优选地，所述的矫味剂为三氯蔗糖。
[0014]
优选地，所述的三氯蔗糖的含量为0.02-0.5wt％，更佳地0.05-0.2wt％，更佳地0.05-0.15wt％，更佳地0.06-0.1wt％，最佳地0.08wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0015]
优选地，所述的三氯蔗糖为0.2-5重量份，更佳地0.5-2重量份，更佳地0.5-1.5重量份，更佳地0.6-1重量份，最佳地0.8重量份。
[0016]
优选地，所述的稳定剂为酒石酸、山梨醇、氯化钠和羟丙甲基纤维素。
[0017]
优选地，所述的酒石酸的含量为0.1-2wt％，更佳地0.1-1wt％，更佳地0.2-0.6wt％，更佳地0.3-0.5wt％，最佳地0.4wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0018]
优选地，所述的酒石酸为1-20重量份，更佳地1-10重量份，更佳地2-6重量份，更佳地3-5重量份，最佳地4重量份。
[0019]
优选地，所述山梨醇的含量为1-5wt％，更佳地2-4wt％，更佳地2.5-3.5wt％，更佳地2.8-3.2wt％，最佳地3wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0020]
优选地，所述的山梨醇为10-50重量份，更佳地20-40重量份，更佳地25-35重量份，更佳地28-32重量份，最佳地30重量份。
[0021]
优选地，所述的氯化钠的含量为0.2-2.0wt％，更佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.6-1.0wt％，更佳地0.7-0.9wt％，最佳地0.8wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0022]
优选地，所述的氯化钠为2-20重量份，更佳地5-15重量份，更佳地6-10重量份，更佳地7-9重量份，最佳地8重量份。
[0023]
优选地，所述的羟丙甲基纤维素的含量为0.2-2wt％，更佳地0.2-1.0wt％，更佳地0.4-0.8wt％，更佳地0.5-0.7wt％，最佳地0.6wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0024]
优选地，所述的羟丙甲基纤维素为2-20重量份，更佳地2-10重量份，更佳地4-8重量份，更佳地5-7重量份，最佳地6重量份。
[0025]
优选地，所述的溶剂包括甘油、乙醇和水。
[0026]
优选地，所述的甘油的含量为2-6wt％，更佳地3-5wt％，更佳地3.5-4.5wt％，更佳地3.8-4.2wt％，最佳地4.0wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0027]
优选地，所述的甘油为20-60重量份，更佳地30-50重量份，更佳地35-45重量份，更佳地38-42重量份，最佳地40重量份。
[0028]
优选地，所述的乙醇的含量为0.5-4wt％，更佳地1-3wt％，更佳地1.5-2.5wt％，更佳地1.8-2.2wt％，最佳地2.0wt％，以氯雷他定液体制剂的重量计。
[0029]
优选地，所述的乙醇为5-40重量份，更佳地10-30重量份，更佳地15-25重量份，更佳地18-22重量份，最佳地20重量份。
[0030]
优选地，所述的水为纯化水或注射用水。
[0031]
优选地，所述的水为900-1100重量份，较佳地920-1050重量份，更佳地900-1000重量份，更佳地920-970重量份，最佳地930-960重量份。
[0032]
优选地，所述的氯雷他定液体制剂包括氯雷他定、三氯蔗糖、甘油、乙醇、酒石酸、山梨醇、氯化钠、羟丙甲基纤维素和水。
[0033]
优选地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0034][0035][0036]
优选地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0037]
组分用量氯雷他定0.8-1.2重量份三氯蔗糖0.7-0.9重量份甘油38-42重量份乙醇18-22重量份酒石酸3.8-4.2重量份山梨醇28-32重量份氯化钠7-9重量份羟丙甲基纤维素5-7重量份；和水920-960重量份。
[0038]
优选地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0039]
组分用量氯雷他定1.0重量份三氯蔗糖0.8重量份甘油40重量份乙醇20重量份酒石酸4重量份山梨醇30重量份氯化钠8重量份羟丙甲基纤维素6重量份；和水930-960重量份。
[0040]
优选地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0041]
组分用量氯雷他定1.0g三氯蔗糖0.8g
甘油40g乙醇20g酒石酸4g山梨醇30g氯化钠8g羟丙甲基纤维素6g水至1000ml。
[0042]
优选地，所述重量份的单位为g。
[0043]
优选地，所述的氯雷他定液体制剂分装在透明容器中。
[0044]
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
[0045]
优选地，所述的透明塑料容器包括透明pet瓶。
[0046]
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的氯雷他定液体制剂的方法，所述的方法包括步骤：
[0047]
将氯雷他定、矫味剂、稳定剂和溶剂混合，得到氯雷他定液体制剂。
[0048]
优选地，所述的氯雷他定液体制剂通过以下方法制备：
[0049]
将氯雷他定、三氯蔗糖、甘油、乙醇、酒石酸、山梨醇、氯化钠、羟丙甲基纤维素和水混合，得到氯雷他定液体制剂。
[0050]
优选地，混合后，经微孔滤膜过滤，得到所述氯雷他定液体制剂。
[0051]
优选地，所述的方法包括步骤：
[0052]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在40-50℃搅拌混合后，加入75-85％处方量的水，在40-50℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸、山梨醇、氯化钠和羟丙甲基纤维素，在40-50℃搅拌混合后，加入水定容到配药体积，得到氯雷他定液体制剂。
[0053]
优选地，加入水定容到配药体积，过滤，得到氯雷他定液体制剂。
[0054]
优选地，所述的过滤为微孔滤膜过滤。
[0055]
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
[0056]
本发明第三方面，提供一种药盒，所述的药盒包括透明容器和如本发明第一方面所述的氯雷他定液体制剂。
[0057]
优选地，所述的如本发明第一方面所述的氯雷他定液体制剂分装在所述的透明容器中。
[0058]
优选地，所述的透明容器含有所述的如本发明第一方面所述的氯雷他定液体制剂。
[0059]
优选地，所述的透明容器包括透明塑料容器或透明玻璃容器。
[0060]
优选地，所述的透明塑料容器包括透明pet瓶。
[0061]
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的氯雷他定液体制剂的用途，用于制备药物，所述的药物用于治疗过敏症状。
[0062]
优选地，所述的过敏症状包括过敏性鼻炎有关的症状(如喷嚏、流涕、鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感)和/或过敏性皮肤病的症状(如荨麻疹、瘙痒性皮肤病)。
[0063]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具
体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
[0064]
本发明提供一种氯雷他定液体制剂，所述的氯雷他定液体制剂包括氯雷他定、矫味剂、稳定剂和溶剂。本发明所述的氯雷他定液体制剂具有优异热稳定性和光稳定性，从而便于存储和运输。此外，本发明所述的氯雷他定液体制剂不含导致血糖快速升高的蔗糖和葡萄糖，适合高血糖症和糖尿病患者的服用，从而扩大服用人群。
[0065]
术语
[0066]
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
[0067]
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由
……
构成”、“基本上由
……
构成”。
[0068]
在本发明中在所述的氯雷他定液体制剂中，各个组分的重量含量(wt％)或浓度(如mg/ml)均以氯雷他定液体制剂的重量或体积计。
[0069]
如本文所用，术语“甘油”是指1,2,3-丙三醇。
[0070]
如本文所用，术语“羟丙甲基纤维素”、“羟丙基甲基纤维素”和“羟丙甲纤维素”可互换使用，cas号为9004-65-3。
[0071]
如本文所用，术语“pet”是指聚酯，“药用聚酯瓶”与“药用pet瓶”可缓缓使用。
[0072]
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a 9克组分b，也可以是10克组分a 90克组分b等构成的组合物。在所述的氯雷他定液体制剂中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)
×
100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
[0073]
氯雷他定液体制剂及其制备方法
[0074]
本发明提供一种氯雷他定液体制剂，所述的氯雷他定液体制剂包括氯雷他定、矫味剂、稳定剂和溶剂。
[0075]
本发明所述的氯雷他定液体制剂的剂型优选为口服溶液剂。
[0076]
具体地，本发明所述的氯雷他定液体制剂如上本发明第一方面所述。
[0077]
本发明所述的氯雷他定液体制剂可以分装在透明容器中。所述的透明容器包括透明塑料(如pet)容器或透明玻璃容器。
[0078]
代表性地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0079]
组分用量氯雷他定0.5-1.5重量份三氯蔗糖0.4-1.2重量份甘油30-50重量份乙醇15-25重量份酒石酸2-6重量份山梨醇25-35重量份
氯化钠6-10重量份羟丙甲基纤维素4-8重量份；和水920-960重量份。
[0080]
代表性地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0081]
组分用量氯雷他定0.8-1.2重量份三氯蔗糖0.7-0.9重量份甘油38-42重量份乙醇18-22重量份酒石酸3.8-4.2重量份山梨醇28-32重量份氯化钠7-9重量份羟丙甲基纤维素5-7重量份；和水920-960重量份。
[0082]
代表性地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0083]
组分用量氯雷他定1.0重量份三氯蔗糖0.8重量份甘油40重量份乙醇20重量份酒石酸4重量份山梨醇30重量份氯化钠8重量份羟丙甲基纤维素6重量份；和水930-960重量份。
[0084]
典型地，所述的氯雷他定液体制剂包括：
[0085]
组分用量氯雷他定1.0g三氯蔗糖0.8g甘油40g乙醇20g酒石酸4g山梨醇30g氯化钠8g羟丙甲基纤维素6g水至1000ml。
[0086]
本发明还提供一种氯雷他定液体制剂的制备方法，所述的方法包括：
[0087]
将氯雷他定、矫味剂、稳定剂和溶剂混合，得到氯雷他定液体制剂。
[0088]
在本发明的一个优选例中，所述的氯雷他定液体制剂通过以下方法制备：
[0089]
将氯雷他定、三氯蔗糖、甘油、乙醇、酒石酸、山梨醇、氯化钠、羟丙甲基纤维素和水混合，得到氯雷他定液体制剂。
[0090]
优选地，混合后，经微孔滤膜过滤，得到所述氯雷他定液体制剂。
[0091]
优选地，所述的微孔滤膜的滤孔大小为0.10-1.0μm，较佳地0.22μm、0.45μm或0.80μm。
[0092]
代表性地，所述的氯雷他定液体制剂通过以下方法制备：
[0093]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在40-50℃搅拌混合后，加入75-85％处方量的水，在40-50℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸、山梨醇、氯化钠和羟丙甲基纤维素，在40-50℃搅拌混合后，加入水定容到配药体积，得到氯雷他定液体制剂。
[0094]
本发明的主要优异技术效果包括：
[0095]
1、本发明开发一种氯雷他定液体制剂，所述的氯雷他定液体具有光稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行储存和运输，与市场上现有的棕色容器分装的氯雷他定液体制剂相比，氯雷他定液体制剂分装在透明容器不仅降低了生产和储存成本，而且有利于患者在服药时便于通过透明容器对氯雷他定液体制剂的性状如澄清度、是否有沉淀颗粒、发霉、变色、异物、产生气体和其它变质现象进行简单和快速有效观察，提高服药的安全性。
[0096]
2、本发明开发一种氯雷他定液体制剂具有优异的热稳定性，便于储存和运输，从而降低储存和运输等成本，提高经济效益。
[0097]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
[0098]
实施例1氯雷他定口服溶液剂
[0099]
本实施例1的氯雷他定口服溶液剂的处方如表1所示：
[0100]
表1氯雷他定口服溶液剂的处方组成(氯雷他定的规格为1.0mg/ml)
[0101]
组分用量氯雷他定1.0g三氯蔗糖0.8g甘油40g乙醇20g酒石酸4g山梨醇30g氯化钠8g羟丙甲基纤维素6g纯化水至1000ml
[0102]
氯雷他定口服溶液剂的制备方法如下：
[0103]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在45℃搅拌混合后，加入80％处方量的纯化水，在45℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸、山梨醇、氯化钠和羟丙甲基纤维素，在45℃搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氯雷
他定口服溶液剂，分装在透明pet瓶中。
[0104]
对比例1氯雷他定口服溶液剂
[0105]
本对比例1的氯雷他定口服溶液剂的处方如表2所示：
[0106]
表2氯雷他定口服溶液剂的处方组成(氯雷他定的规格为1.0mg/ml)
[0107]
组分用量氯雷他定1.0g三氯蔗糖0.8g甘油40g乙醇20g酒石酸4g山梨醇10g氯化钠8g羟丙甲基纤维素6g纯化水至1000ml
[0108]
氯雷他定口服溶液剂的制备方法如下：
[0109]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在45℃搅拌混合后，加入80％处方量的纯化水，在45℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸、山梨醇、氯化钠和羟丙甲基纤维素，在45℃搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氯雷他定口服溶液剂，分装在透明pet瓶中。
[0110]
对比例2氯雷他定口服溶液剂
[0111]
本对比例2的氯雷他定口服溶液剂的处方如如表3所示：
[0112]
表3氯雷他定口服溶液剂的处方组成(氯雷他定的规格为1.0mg/ml)
[0113][0114][0115]
氯雷他定口服溶液剂的制备方法如下：
[0116]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在45℃搅拌混合后，加入80％处方量的纯化水，在45℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸、山梨醇、氯化钠和羟丙甲基纤维素，在45℃搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氯雷他定口服溶液剂，分装在透明pet瓶中。
[0117]
对比例3氯雷他定口服溶液剂
[0118]
本对比例3的氯雷他定口服溶液剂的处方如表4所示：
[0119]
表4氯雷他定口服溶液剂的处方组成(氯雷他定的规格为1.0mg/ml)
[0120]
组分用量氯雷他定1.0g三氯蔗糖0.8g甘油40g乙醇20g酒石酸4g氯化钠8g纯化水至1000ml
[0121]
氯雷他定口服溶液剂的制备方法如下：
[0122]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在45℃搅拌混合后，加入80％处方量的纯化水，在45℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸和氯化钠，在45℃搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氯雷他定口服溶液剂，分装在透明pet瓶中。
[0123]
对比例4氯雷他定口服溶液剂
[0124]
本对比例4的氯雷他定口服溶液剂的处方如表5所示：
[0125]
表5氯雷他定口服溶液剂的处方组成(氯雷他定的规格为1.0mg/ml)
[0126][0127][0128]
氯雷他定口服溶液剂的制备方法如下：
[0129]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在45℃搅拌混合后，加入80％处方量的纯化水，在45℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸、氯化钠和羟丙甲基纤维素，在45℃搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氯雷他定口服溶液剂，分装在透明pet瓶中。
[0130]
对比例5氯雷他定口服溶液剂
[0131]
本对比例5的氯雷他定口服溶液剂的处方如表6所示：
[0132]
表6氯雷他定口服溶液剂的处方组成(氯雷他定的规格为1.0mg/ml)
[0133]
组分用量
氯雷他定1.0g三氯蔗糖0.8g甘油40g乙醇20g酒石酸4g山梨醇30g氯化钠8g纯化水至1000ml
[0134]
氯雷他定口服溶液剂的制备方法如下：
[0135]
取甘油和乙醇混合后，加入氯雷他定，在45℃搅拌混合后，加入80％处方量的纯化水，在45℃搅拌混合后，加入三氯蔗糖、酒石酸、山梨醇和氯化钠，在45℃搅拌混合后，加入剩余处方量的纯化水定容到配药体积，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到氯雷他定口服溶液剂，分装在透明pet瓶中。
[0136]
稳定性考察
[0137]
1.光照因素稳定性考察
[0138]
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在光照(4500lx，25℃)条件下进行光照单因素考察分装在透明pet瓶中的实施例1和对比例1-5制备的氯雷他定口服溶液剂在制备后(0天)、10天和30天的稳定性，hplc(高效液相色谱法)测定氯雷他定含量(％)和杂质含量(％)，其中，氯雷他定含量(％)控制在90-100％，单杂含量控制在≤0.5％以下，总杂含量控制在≤1.0％以下。
[0139]
分装在透明pet瓶中的实施例1和对比例1-5制备的氯雷他定口服溶液剂在在光照(4500lx，25℃)下的考察结果如表7所示：
[0140]
表7实施例1和对比例1-5制备的氯雷他定口服溶液剂的光照因素稳定性考察
[0141][0142]
从表7中可以看出，实施例1制备的氯雷他定口服溶液剂具有优异的光照稳定性，可以简单分装在透明容器进行储存和运输，而无需分装在棕色容器进行避光储存和运输。
[0143]
2.加速稳定性考察
[0144]
参照中国药典制剂稳定性试验指导原则，在温度为40
±
2℃，相对湿度rh75
±
5％条件下进行加速稳定性试验考察实施例1制备的氯雷他定口服溶液剂(分装在透明pet瓶中)在制备后(0天)、加速1、3和6个月的稳定性，hplc(高效液相色谱法)测定氯雷他定含量(％)和杂质含量(％)，其中，氯雷他定含量(％)控制在90-100％，单杂含量控制在≤0.5％以下，总杂含量控制在≤1.0％以下。
[0145]
实施例1制备的氯雷他定口服溶液剂的加速稳定性考察如表8所示：
[0146]
表8实施例1制备的氯雷他定口服溶液剂的加速稳定性(40
±
2℃、rh 75
±
5％)考察结果
[0147][0148]
从表8可以看出，实施例1制备的氯雷他定口服溶液剂具有优异的加速稳定性，有利于储存和运输。
[0149]
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。