一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的应用的制作方法

1.本发明涉及生物医药技术领域，具体地，本发明涉及吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的应用。


背景技术：

[0002]
目前，恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一类疾病，其发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，人类因癌症引起的死亡率仅次于心脑血管疾病位列第二位。癌变的本质是调控细胞生理功能的分子信号在转导过程中出现异常，导致对细胞的正常生理功能失调而无限增生。细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移等密切相关。传统治疗肿瘤的细胞毒类药物普遍存在着选择性低、毒副作用强及耐药性差等缺点，这促进了抗肿瘤药物向小分子靶向药物研究方向转移。
[0003]
近年来随着抗肿瘤药物研发的推进，晚期肿瘤患者的治疗效果已得到很大的改善，但是仍有众多患者对现有的治疗手段没有应答，或者疗效欠佳，或者治疗后出现耐药，严重影响他们的生存质量，威胁其生命。因此目前仍需开发新的抗肿瘤药物，使更多患者受益。
[0004]
pi3k-akt-mtor是细胞周期调控的一个重要通路，对细胞生长、分裂、生存和繁殖等至关重要，其过渡活化参与多种肿瘤的发生、发展、存活和迁移。pi3k(磷脂酰肌醇3-激酶，phosphatidylinositol 3-kinase)、akt和mtor (mammalian target of rapamycin)是此通路的关键分子，因此成为抗肿瘤治疗的靶标，已有pi3k或mtor特异性的抑制剂上市，而此两个分子的双重抑制剂理论上可以有更好的抗肿瘤疗效。
[0005]
pf-05212384(pki-587)是辉瑞公司开发的pi3k和mtor双靶点抑制剂，目前处于二期临床实验阶段。依维莫司(依维莫司)是诺华公司开发的口服mtor单靶点抑制剂，商品名afinitor，于2009年3月由fda批准上市。国际上依维莫司被批准用于多种适应症：晚期肾细胞癌(rcc)、结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星型细胞瘤(tsc-sega)及肾血管平滑肌脂肪瘤 (tsc-aml)、晚期胰腺神经内分泌肿瘤(pnet)、绝经后雌激素受体阳性/her
‑ꢀ
2阴性的晚期乳腺癌(bc)等肿瘤。
[0006]


技术实现要素：

[0011]
本发明提供了吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的新应用，该类化合物或其药学上可接受的盐对消化道系统癌症具有良好的抗肿瘤活性，例如对头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌、食道癌、胃癌和鼻咽癌中的一种或多种具有良好的抗肿瘤活性。
[0012]
本发明提供了化合物ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述化合物ⅰ的结构如下所示：
[0013][0014]
所述药物用于治疗和/或预防消化道系统癌症。
[0015]
其中，所述消化道系统癌症可为野生型或pik3ca突变的消化道系统癌症。
[0016]
所述消化道系统癌症可为头颈癌。较佳地，所述头颈癌可为pik3ca野生型头颈癌或pik3ca突变的头颈癌。
[0017]
较佳地，所述头颈癌可为多形性腺瘤，例如恶性多形性腺瘤，再例如右颌下恶性多形性腺瘤。
[0018]
较佳地，所述头颈癌可为上颌窦癌。
[0019]
较佳地，所述头颈癌可为腺样囊性癌。
[0020]
所述消化道系统癌症可为肝细胞癌。
[0021]
所述消化道系统癌症可为结直肠癌。
[0022]
所述消化道系统癌症可为食道癌。
[0023]
所述消化道系统癌症可为胃癌。
[0024]
所述消化道系统癌症可为鼻咽癌。
[0025]
本发明中，所述药物以口服剂型呈现。
[0026]
本发明中，所述药物以片剂呈现。
[0027]
本发明还提供了用于治疗和/或预防消化道系统癌症的化合物ⅰ或其药学上可接受的盐，所述化合物ⅰ的结构如下所示：
[0028][0029]
其中，所述消化道系统癌症如前任一方案所述。
[0030]
本发明提供了治疗和/或预防消化道系统癌症的方法，其通过向患者施用治疗有效量的所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐。所述消化道系统癌症如前任一方案所述。
[0031]
所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用或所述治疗和/ 或预防消化道系统癌症的方法中，所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐的剂量可以根据受试者/患者的体重来施用，较佳地，所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐的施用剂量为0.1-2.0mg/次，例如：0.1mg/次、0.2mg/次、0.3mg/ 次、0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.8mg/次、0.9mg/次、1.0 mg/次、1.1mg/次、1.2mg/次、1.3mg/次、1.4mg/次、1.5mg/次、1.6mg/次、 1.7mg/次、1.8mg/次、1.9mg/次或2.0mg/次。
[0032]
所述应用或所述治疗和/或预防消化道系统癌症的方法中，所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐的施用频率可为1次/日或2次/日。
[0033]
所述应用或所述治疗和/或预防消化道系统癌症的方法中，所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐可经口服施用。
[0034]
较佳地，所述应用或所述治疗和/或预防癌症的方法中，所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐经口服施用，施用剂量为0.1-2.0mg/次，例如0.1mg/次、 0.4mg/次、0.5mg/次、0.6mg/次、0.7mg/次、0.9mg/次或1.1mg/次，施用频率为1次/日。
[0035]
所述应用或所述治疗和/或预防消化道系统癌症的方法中，可包括检测患者是否携带pik3ca基因突变的步骤。
[0036]
本发明还提供了一种组合药盒，其包括药盒a和药盒b；
[0037]
其中所述药盒a包括检测pik3ca基因突变的试剂；所述药盒b包括化合物ⅰ或其药学上可接受的盐。
[0038]
较佳地，所述药盒a与药盒b的施用时间不分先后或者所述药盒中先施用所述药盒a。
[0039]
较佳地，所述药盒a中，所述检测pik3ca基因突变的试剂用于检测消化道系统癌症(例如头颈癌)患者是否携带pik3ca基因突变。
[0040]
较佳地，所述药盒b中，所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐的含量为治疗有效量。
[0041]
较佳地，所述药盒b还包括药学上可接受的辅料。
[0042]
较佳地，所述药盒b中，所述化合物ⅰ或其药学上可接受的盐的剂量和施用频率如前任一方案所述。
[0043]
较佳地，所述组合药盒用于治疗和/或预防消化道系统癌症，所述消化道系统癌症如前任一方案所述。
[0044]
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
[0045]
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0046]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富
马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4
’‑
亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见berge et al.,"pharmaceutical salts", journal of pharmaceutical science 66:1-19(1977)、或、handbook ofpharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl and camilleg.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。
[0047]
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
[0048]
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
[0049]
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
[0050]
术语“药学上可接受的辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)四部或handbook of pharmaceutical excipients (raymond c rowe,2009sixth edition)。
[0051]
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
[0052]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0053]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0054]
本发明的积极进步效果在于：化合物ⅰ对头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌、食道癌、胃癌和鼻咽癌中的一种或多种均具有良好的抗肿瘤活性。
附图说明
[0055]
图1为化合物ⅰ对人源结直肠癌co-04-0032裸鼠皮下异种移植肿瘤模型的体内药效结果。
具体实施方式
[0056]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0057]
下述实施例中的化合物ⅰ是指为吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物。
[0058]
实施例1用ctg方法测试化合物ⅰ在头颈癌和/或肝细胞癌细胞系中的 ic
50
[0059]
1、实验材料
[0060]
(1)细胞系
[0061]
表1头颈癌和/或肝细胞癌细胞系
[0062][0063]
表2食道癌细胞系
[0064][0065]
备注：1).细胞培养条件为：37℃,5％co2和95％湿度。
[0066]
2).ic
50
值：达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
[0067]
3).cal-27和rpmi 2650：头颈癌癌细胞模型；hepg2：肝细胞癌细胞。cal-27、rpmi 2650和hepg2细胞购买于atcc，其中，no分别为crl-2095
tm
、ccl-30
tm
、hb-8065
tm
。
[0068]
4).kyse-150和te-1均为食道癌细胞模型，kyse-150细胞系购买于 dsmz(德国微生物和细胞培养物保藏中心)，dsmz no为acc375；te
‑ꢀ
1细胞系购买于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，目录号为： tchu89。
[0069]
5).rpmi 1640/f12培养基为rpmi 1640培养基与f12培养基1：1混合。
[0070]
6).表1、表2中10％fbs中的百分数为体积百分数。
[0071]
(2)试剂
[0072]
1).fbs(胎牛血清)(购于excell，产品号：fnd500)；
[0073]
2).mem培养基(购于hyclone，产品号：sh30024.01)；
[0074]
3).dmem培养基(购于gibco，产品号：c11995500bt)；
[0075]
4).mem neaa(购于gibco，产品号：11140-050)；
[0076]
5).rpmi1640培养基(购于gibco，产品号：11875-119)；
[0077]
6).f12培养基(购于gibco，产品号：11765-054)；
[0078]
(3)供试品和阳性对照品
[0079]
供试品：化合物ⅰ；
[0080]
阳性对照品：cisplatin，分子量：300.05；溶剂：pbs(磷酸盐缓冲液)；储存条件：2-8℃；供应商：齐鲁制药。
[0081]
阳性对照品：alpelisib，分子量：441.47；溶剂：dmso；供应商：上海陶素生化科技有限公司，cas号：1217486-61-7。
[0082]
2.ctg方法测定化合物细胞增殖ic
50
[0083]
步骤1：收集处于指数生长期的细胞并用vi-cell xr细胞计数仪进行活细胞计数。用培养基将细胞悬液调整到适当浓度。每孔加90μl细胞悬液于 96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为1500～6000细胞/孔。
[0084]
步骤2：化合物ⅰ给药起始浓度为3μm,对照药物alpelisib与cisplatin 给药起始浓度为10μm，三倍连续稀释，一共9个浓度梯度和一个dmso的对照，每孔dmso终浓度为0.1％，置于37℃，5％co2孵箱中培养72小时。
[0085]
步骤3：药物处理72小时后，按照ctg操作说明，每孔加入50μl(1/2 培养体积)预先融化并平衡到室温的ctg溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用envision2104读板仪测定荧光信号值。
[0086]
3.数据分析
[0087]
细胞存活率用公式：v
sample
/v
vehicle control
×
100％计算。其中v
sample
为药物处理组的读数，v
vehicle control
为溶剂对照组的平均值。应用graphpad prism 5.0 软件，使用非线性回归模型绘制s型剂量-存活率曲线并计算ic
50
值。
[0088]
4.实验结果
[0089]
表3化合物ⅰ和cisplatin在检测的各细胞系上的ic
50
数值
[0090][0091]
结论，从表3的实验结果可以看出，化合物ⅰ对rpmi2650、cal-27和 hepg2肿瘤细胞达到50％抑制效果时抑制剂的浓度都低于1μm。
[0092]
表4化合物ⅰ和alpelisib在检测的各细胞系上的ic
50
数值
[0093][0094]
结论，从表4的实验结果可以看出，化合物ⅰ对kyse-150、te-1的肿瘤细胞达到50％抑制效果时抑制剂的浓度都低于1μm，与对照阳性化合物alpelisib(半数抑制浓度》2μm)相比有着显著的疗效。
[0095]
实施例2研究受试药对人源结直肠癌co-04-0032裸鼠皮下异种移植肿瘤模型的体内药效学研究
[0096]
实验目的：研究受试药对人源结直肠癌co-04-0032裸鼠皮下异种移植肿瘤模型具有体内药效。
[0097]
实验设计：
[0098]
(1)动物：balb/c裸小鼠，雌性，6周龄，体重16-18克。由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。
[0099]
(2)对照品
[0100]
pf05212384和依维莫司都购于上海陶素生化科技有限公司。
[0101]
(3)肿瘤接种：将体积约30mm
3 co-04-0032肿瘤块皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到182mm3时开始分组给药。co-04-0032是药明康德新药开发有限公司自主开发的人源结肠癌pdx模型。实验分组和给药方案见下表5。
[0102]
表5
[0103]
[0104][0105]
备注：溶媒为1％甲基纤维素，所述百分数为体积百分数。
[0106]
(3)体内药效结果：见图1和表6所示
[0107]
表6化合物ⅰ对co-04-0032异种移植瘤模型的抑瘤药效评价 (基于给药后28天数据得出)
[0108][0109]
注：
[0110]
a.平均值
±
sem。
[0111]
b.肿瘤生长抑制由t/c和tgi(tgi(％)＝[1-(t
28-t0)/(v
28-v0)]
×
100)计算。
[0112]
实验结果：化合物ⅰ在人源结直肠癌co-04-0032异种移植瘤模型中的体内药效。给药28天时，与溶媒2组相比，化合物ⅰ在0.1mg/kg、0.2mg/kg、 0.4mg/kg和0.6mg/kg的剂量下，t/c分别为：52％，39％，30％和19％， tgi分别为58％，64％，76％和90％，且在剂量较高的3个剂量组与对照组相比p值均小于0.05。由此结果可知在人源结直肠癌co-04-0032异种移植瘤模型中，化合物ⅰ在0.2mg/kg、0.4mg/kg和0.6mg/kg的剂量具有显著抗肿瘤作用，且呈剂量依赖性。参照药pf05212384在20mg/kg组(t/c＝68％， tgi＝44％，p＝0.860)。依维莫司在5mg/kg组(t/c＝42％，tgi＝60％，p ＝0.027)。
[0113]
实验结论：化合物ⅰ在0.6mg/kg剂量的抑瘤作用显著强于20mg/kg剂量下的pf05212384(p＝0.041)；化合物ⅰ在0.6mg/kg剂量的抑瘤作用显著强于 5mg/kg剂量下的依维莫司(p＝0.008)。
[0114]
实施例3头颈癌临床实验1
[0115]
病例资料：受试者1，男，40岁，于2020-04-30签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、ecog体力评分、感染性疾病标志物、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，其中患有右颌下恶性多形性腺瘤，受试者肿瘤携带pik3ca突变，病灶位置右肺纵隔旁，一线化疗失败，基线直径26mm。2020年5月12 日开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为1.1mg，单次给药，每日一次，其中， 1.1mg剂量含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂两片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂一片，确认受试者安全后，一周后于2020年5月18日起至2021年11 月26日期间病人开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为1.1mg，每日一次，1.1mg 剂量含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂两片和含化合物ⅰ为0.1mg规格
的片剂一片，进行生命体征、体格检查、血常规检查、尿常规检查、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，临床意义判定正常；无任何严重副作用；ecog体力评分，能够自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作；受试者于2020年7月6日因皮疹停药，经口服和外用多种抗皮疹药物治疗，痊愈后，于2020年8月25日恢复用药，开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为0.7mg，每日一次，0.7mg剂量含化合物ⅰ为0.5mg 规格的片剂一片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂两片，于2021年11月28 日进行第20个月的肿瘤评估，c20d28肿瘤直径16.8mm，与基线相比，肿瘤体积缩小38％，判定为pr。
[0116]
实施例4头颈癌临床实验2
[0117]
病例资料：受试者2，女，51岁，于2019-11-26签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、ecog体力评分、感染性疾病标志物、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，其肿瘤诊断为头颈癌(上颌窦癌)，受试者携带pik3ca突变，病灶位置左侧筛窦肿块(基线直径30mm)，蝶窦肿块(基线直径43mm)及蝶窦多发结节，经术后放化疗、复发后免疫治疗无效。2019年12月03日开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为0.7mg，单次给药，一日一次，0.7mg剂量含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂一片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂两片，确认受试者安全后，一周后于2019年12月09日开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为0.7mg，单次给药，一日一次，0.7mg剂量含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂一片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂两片，进行生命体征、体格检查、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、 12导联心电图等检查，临床意义判定正常；2019年12月10日开始每日连续服用含化合物ⅰ为0.7mg的片剂，至2020年7月20日进行c8d28肿瘤评估，肿瘤缩小达到pr，蝶蝶窦肿块消失，受试者疼痛明显减轻并恢复视力。受试者继续每日服用0.7mg的化合物ⅰ片剂直至2021年12月6日进行第26 个月的肿瘤评估仍为pr,无进展生存已超过26个月。
[0118]
实施例5头颈癌临床实验3
[0119]
病例资料：受试者3，男，60岁，受试者于2010年发现患有头颈癌(腺样囊性癌)iv期并实施左上颌骨切除术进行手术切除。2019年复发后实施化疗，抗血管生成抑制剂等疗法新辅助治疗，并于2020-06-09实施左上颌骨扩大切除术切除。术后实施多次放疗但仍疾病进展。受试者于2020-12-09签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、ecog体力评分、感染性疾病标志物、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查符合入组条件。既往基因检测结果显示，受试者肿瘤的pik3ca为野生型(未突变)。2020-12-10日入组前筛查，靶病灶位置与大小为(1)右中肺近胸膜，直径为13.3mm，(2)左肺上叶结节，直径为12.8mm；总直径为26.1mm。受试者于2020年12月17日开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为1.1mg，单次给药，一日一次，1.1mg剂量含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂两片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂一片，确认受试者安全后，一周后于2020年12月24日起至2021年02月18日期间病人开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为1.1mg，每日一次，1.1mg剂量含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂两片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂一片，并于每周(服药后第一个月内)或每两周(服药后第一个月以后)进行生命体征、体格检查、血常规检查、尿常规检查、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，无任何严重副作用；ecog体力评分，能够自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作；2021年02月18日影像学肿瘤评估，靶病灶位置与大小为(1)右中肺近胸膜，直径为
8.5mm， (2)左肺上叶结节，直径为12mm；总直径为20.5mm，与基线比较，肿瘤体积缩小21.5％。
[0120]
实施例6胃癌临床实验
[0121]
病例资料：受试者4，男，53岁，于2019-11-05签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、ecog体力评分、感染性疾病标志物、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，其肿瘤诊断为胃癌ⅳ期，病灶位置肝右叶、肝后右叶，基线直径36.4mm、33.1mm。受试者4在用药前接受两次手术方案、5次包括化疗、抗血管生成抑制剂联合化疗以及免疫治疗方案均耐药；受试者4于2019年 11月14日开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为0.7mg，单次给药，一日一次， 0.7mg剂量中含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂一片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂两片，确认受试者安全后，一周后于2019年11月20日开始每日连续服用含化合物ⅰ为0.7mg的片剂，单次给药，一日一次，0.7mg剂量中含化合物ⅰ为0.5mg规格的片剂一片和含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂两片。第一个周期后降低剂量至0.4mg，单次给药，一日一次，0.4mg剂量中含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂四片，直至2020年4月9日。期间进行生命体征、体格检查、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，除一次3级以上高血糖之外无其它严重副作用；治疗后第二个月访视(c2d28)靶病灶肿瘤缩小(-9％)，肿瘤评估为sd (与基线瘤体积相比》-30％但《20％)，无进展生存期为5个月。
[0122]
实施例7鼻咽癌ⅳ期临床实验
[0123]
病例资料：受试者5，女，50岁，于2019-08-19签署知情同意书，基线期进行生命体征、体格检查、ecog体力评分、感染性疾病标志物、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，其肿瘤诊断为有鼻咽癌ⅳ期，病灶位置鼻咽左后，基线直径 23.1mm。受试者5在用药前接受两次手术方案、2次放疗、9次不同的化疗方案以及免疫治疗方案均耐药；2019年08月28日开始服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为0.4mg，单次给药，一日一次，0.4mg剂量含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂四片，确认受试者安全后，一周后于2019年09月03日开始每日连续服用含化合物ⅰ的片剂，剂量为0.4mg，单次给药，一日一次，0.4mg剂量含化合物ⅰ为0.1mg规格的片剂四片。期间进行生命体征、体格检查、血常规、尿常规、凝血功能、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖、血脂、12导联心电图等检查，无严重副作用；受试者4每两个月进行一次靶病灶肿瘤评估，结果均为sd(与基线瘤体积相比》-30％但《20％)；无进展生存(pfs) 为10个月。