AHR抑制剂和PD1抑制剂抗体的组合及其在癌症治疗中的用途的制作方法

ahr抑制剂和pd1抑制剂抗体的组合及其在癌症治疗中的用途
1.本发明涉及至少两种组分(组分a和组分b)的组合，组分a为芳基烃受体(ahr)抑制剂，以及组分b为pd-1抑制剂。
2.术语“芳基烃受体抑制剂”以下缩写为“ahr抑制剂”。
3.本发明的另一方面涉及如本文所述的此类组合作为用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗癌症或肿瘤的药物的用途；涉及如本文所述的此类组合在制备用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗癌症或肿瘤的药物的用途。
4.本发明的另一方面涉及治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的如本文所述的组合。
5.此外，本发明还涉及一种组合，一种试剂盒，其包含：
6.一种或多种组分a，如本文所定义的，或其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及其混合物；
7.组分b，如本文所定义；
8.以及，任选地
9.一种或多种药剂c，如本文所定义；
10.其中，任选地所述组分a和b中任一种或两种呈即用的药物制剂的形式，同时、并行、单独或顺序使用。
11.组分a可以通过口服、静脉内、外用(topical)、局部安装(local installations)、腹膜内或经鼻途径给药。
12.组分b可以通过口服、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
13.发明背景
14.癌症是美国第二大常见的死亡原因，每年导致450,000人死亡。尽管在确定癌症的一些可能的环境原因和遗传原因方面已取得实质性进展，但仍需要靶向癌症和相关疾病的另外的治疗方式。
15.特别地，需要治疗与生长/增殖失调相关的疾病的治疗方法。
16.癌症是在对具有获得性功能能力如增强的存活/对细胞凋亡的抗性和无限增殖潜力的细胞的选择过程后发生的一种复杂的疾病。
17.因此，优选开发用于癌症治疗的药物，以解决已建立的肿瘤的不同特征。
18.上文所述的ahr抑制剂可以靶向具有增加的ahr配体表达导致ahr活化增加的肿瘤。该抑制剂可缓解ahr诱导的免疫抑制，并可进一步抑制癌细胞中的内在ahr活化。因此，此处描述的本发明的组合中作为组分a的ahr抑制剂可作为治疗工具用于ahr活化异常的各种情况，例如细胞增殖性病症，如癌症。适合用本发明的抗体治疗的病症和病况可为，但不限于实体瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
19.ahr(芳基烃受体(aryl hydrocarbon receptor))是配体活化的转录因子，属于碱
性螺旋-环-螺旋/per-arnt-sim(bhlh/pas)家族，并且位于胞质溶胶中。在配体结合后，ahr易位至细胞核，在细胞核中其与arnt(ahr核转运蛋白)杂二聚合，而后其与ahr-响应基因的dres(二噁英响应因子(dioxin response elements))相互作用以调节它们的转录。ahr以结合环境毒素和诱导例如细胞色素p 450酶(例如cyp1a1、cyp1a2和cyp1b1)的代谢机制而为人熟知，需要对其进行消除(reyes等，science，1992，256(5060)：1193-5)。异生素对ahr的活化作用已证明其在多种细胞过程(例如胚胎发生、肿瘤发生和炎症)中的作用。
20.ahr在免疫系统的许多细胞——包括树突细胞(dcs)、巨噬细胞、t细胞和nk细胞——中表达，并且在免疫调节中起重要作用(nguyen等，front immunol，2014，5:551)。已知例如经典的外源ahr配体tcdd和3-甲基胆蒽诱导深度免疫抑制，促进癌发生并诱导肿瘤生长(gramatzki等，oncogene，2009，28(28)：2593-605；bui等，oncogene，2009，28(41)：3642-51；esser等，trends immunol，2009，30：447-454)。
21.在免疫抑制的情形下，ahr活化促进调节性t细胞的产生，直接和间接地抑制th1和th17分化，并降低dcs的活化和成熟(wang等，clin exp immunol，2014，177(2)：521-30；mezrich等，j immunol，2010，185(6)：3190-8；wei等，lab invest，2014，94(5)：528-35；nguyen等，pnas，2010，107(46)：19961-6)。ahr活化调节先天免疫应答，并且已经显示组成型ahr表达负向调节i型干扰素对病毒感染的应答(yamada等，nat immunol，2016)。此外，具有组成型活性ahr的小鼠自发地产生肿瘤(andersson等，pnas，2002，99(15):9990-5)。
22.除异生素外，ahr还可以结合色氨酸降解的代谢产物。色氨酸代谢物，例如犬尿氨酸(kynurenine)和犬尿喹啉酸(kynurenic acid)，是在生理条件下活化ahr的内源性ahr配体(dinatale等，toxicol sci，2010，115(1)：89-97；mezrich等，j immunol，2010，185(6)：3190-8；opitz等，nature，2011，478(7368)：197-203)。已知其他内源配体结合ahr，尽管其生理作用目前是未知的(nguyen&bradfield，chem res toxicol，2008，21(1)：102-116)。
23.犬尿氨酸和色氨酸降解的免疫抑制特性已被充分描述，并且与癌症相关的免疫抑制有关。酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1和2(ido1/ido2)以及色氨酸-2,3-双加氧酶2(tdo2)负责催化色氨酸代谢的第一步和限速步骤。肿瘤和肿瘤引流淋巴结中ido1/2-介导的色氨酸降解降低了抗肿瘤免疫应答，并且抑制ido可以抑制动物模型中的肿瘤形成(uyttenhove等，nat med，2003，9(10)：1269-74；liu等，blood，2005，115(17)：3520-30；muller等，nat med，11(3)：312-9；metz，cancer res，2007，67(15)：7082-7)。tdo2也在癌症中强表达，并且可以导致免疫抑制犬尿氨酸的产生。在神经胶质瘤中，由tdo-介导的色氨酸降解下游的犬尿氨酸对ahr的活化增强肿瘤生长，这是抑制抗肿瘤免疫应答以及直接促进肿瘤细胞存活和运动的结果(opitz等，nature，2011，478(7368)：197-203)。因此，肿瘤细胞产生的ahr配体分别以自分泌和旁分泌方式作用于肿瘤细胞和淋巴细胞，以促进肿瘤生长。
24.最近，pd-1/pd-l1信号传导通路已作为免疫系统活性的重要调节物出现。在癌症中，肿瘤细胞表达pd-l1——pd-1的配体，它们借此避开被宿主免疫系统杀死。最近已开发出抗pd-1及其配体pd-l1和pd-l2的抑制剂，它们干扰这种免疫抑制机制并已通过延长患有各种类型癌症的患者的总生存期表现出惊人的临床效果。这些抑制剂中的一些已被批准用于各种癌症适应症，如黑色素瘤、nsclc、hnscc、rcc、膀胱癌和nhl。在其它适应症中和/或为了改进治疗活性而与各种其它抗肿瘤剂结合地，正在进行大量另外的临床试验。
25.pd-1抑制剂是生物制剂，主要g亚类免疫球蛋白，其结合到也被称为pd-1的程序性
细胞死亡蛋白1上并阻断其活性。已知的pd-1抑制剂是纳武单抗(opdivo、bms-936558、mdx1106)、派姆单抗(keytruda、mk-3475、帕博利珠单抗(lambrolizumab))、pdr-001(诺华)、js001(上海君实生物医药科技股份有限公司)、sti-a1110、pidilizumab(cure tech)、amp-224(葛兰素史克)、amp-514(葛兰素史克)、西米普利单抗(regeneron和sanofi)、bgb-a317(百济神州，中国)、shr-1210(江苏恒瑞医药股份有限公司)。
26.pd-1(也称为cd279)是作为单体在各种免疫细胞的表面上，主要在活化cd4

和cd8

t细胞上、在巨噬细胞上和在活化b细胞上表达，但也在自然杀伤(nk)细胞和抗原呈递细胞(apc)上发现的受体蛋白。在结合到其配体pd-l1或pd-l2上后，征募磷酸酶shp-2，其将激酶zap70(t细胞受体(tcr)信号传导复合物的主要组分)去磷酸化。这关闭tcr信号传导并抑制t细胞的细胞毒活性、它们的干扰素γ生成和增殖。此外，pd-1连接(ligation)上调e3-泛素连接酶cbl-b和c-cbl，它们触发t细胞受体下行调节(down-modulation)。pd-1在人类中通过pdcd1基因编码并被在tcr活化时活化的转录因子nfatc1、irf9和foxo1和被t细胞衰竭信号如转化生长因子β和eomesodermin转录激活。pd-1的激活诱导表达表明这种受体调节外周组织中的免疫应答的相当后期(效应期、记忆应答和慢性感染)。
27.然而，尽管上述确定的方法取得了巨大成功，但结果证明，其中一些方法的疗效不是可持续的，即发生疾病复发，和/或仅对某些类型的癌症有效。
28.因此，在免疫检查点抑制剂治疗领域非常需要提供新的和改进的疗法以改进现有疗法。
29.派姆单抗是一种人源化单克隆抗体，且是一种可用于治疗不同肿瘤的免疫检查点抑制剂(pd-1抑制剂)。
30.使用免疫检查点抑制剂治疗癌症是肿瘤学的主要新发展。派姆单抗特异性靶向肿瘤细胞和t细胞之间的通讯，这导致通过免疫系统更好地识别肿瘤细胞。
31.派姆单抗分别阻断pd-1和程序性细胞死亡配体(pd-l)pd-l1、pd-l2之间的相互作用。
32.pd-l受体通常分别关闭免疫系统一些细胞、t细胞的活性。通过阻断这些pd-1受体，派姆单抗可阻止所述受体关闭这些免疫细胞，从而提高杀死肿瘤细胞的能力。因此，派姆单抗可重新激活天然抗肿瘤免疫应答。
33.特别是阻断pd-1在几种恶性疾病中显示出有效结果。
34.派姆单抗已在无法手术的转移性黑色素瘤的单一治疗中得到批准。
35.对本发明的组合，感兴趣的还有纳武单抗，其也是一种人源化单克隆抗体，以及也是一种用于治疗不同肿瘤的免疫检查点抑制剂(pd-1抑制剂)。
36.现在，需要更有效的治疗方法和药物来治疗分别与生长失调、增殖有关的疾病。


技术实现要素：

37.令人惊讶的是，观察到通过给药通式(i)化合物作为组分a的ahr抑制剂，与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗等组合，在细胞系中可以实现协同抗增殖作用，
[0038][0039]
其中
[0040]
r1代表c
2-c
6-羟烷基，其中所述c
2-c
6-羟烷基任选地被氰基、-coor
10
、-conr
11r12
、c
1-c
4-烷氧基或c
3-c
6-环烷基取代一次并任选地被卤素取代一至三次，或
[0041]c3-c
6-环烷基，其被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
[0042]c3-c
6-环烷基-c
1-c
3-烷基，其被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
[0043]
(c
3-c
6-环烷基)
2-c
1-c
3-烷基，其被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次，或
[0044]
4至6元杂环烷基，其被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次；
[0045]
r2代表氯、氰基、二甲氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0046]
r3代表氢、氟、氯或甲基；
[0047]
r4代表氢或氟；
[0048]
r5代表单环杂芳基，其任选地被r6彼此独立地取代1至3次；
[0049]
r6代表c
1-c
4-烷基、c
1-c
4-卤代烷基、c
3-c
6-环烷基、c
1-c
4-烷氧基、卤素或氰基；
[0050]
x代表ch或n；
[0051]r10
代表c
1-c
4-烷基；
[0052]r11
和r
12
相同或不同，且彼此独立地代表氢或c
1-c
3-烷基，或与它们连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选地含有一个另外的选自o、s、nh、nra的杂原子，其中ra代表c
1-c
4-烷基；
[0053]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
[0054]
定义
[0055]
术语“取代的”意指在指定原子或基团上的一个或多个氢原子被选择的所示基团取代，条件是不超过所指定原子的现有情况下的正常价。取代基和/或变量可以组合。
[0056]
术语“任选取代的”意指取代基的数目可以等于或不等于零。除非另有说明，任选取代的基团可被通过在任何可用的碳原子上用非氢取代基取代氢原子而容纳的尽可能多的任选取代基取代。通常，当存在任选的取代基时，其数目可以为1、2或3。
[0057]
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由......组成”。
[0058]
如果在本文中，任何项目被称为“如本文所述”，则意味着其可以在本文中的任何
地方提及。
[0059]
本文中提到的术语具有以下含义：
[0060]
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴原子。
[0061]
术语“c
1-c
6-烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“c
1-c
4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“c
1-c
3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0062]
术语“c
1-c
6-卤代烷基”意指直链或支链的饱和一价烃基，其中术语c
1-c
6-烷基如上所定义，其中1或2个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。特别地，所述卤素原子是氟原子。所述c
1-c
6-卤代烷基是，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基或1,3-二氟丙-2基。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“c
1-c
4-卤代烷基”)，更特别是1、2或3个碳原子(“c
1-c
3-卤代烷基”)，例如，氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
[0063]
术语“c
2-c
6-羟烷基”意指直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“c
2-c
6-烷基”如上所定义，其中一或两个氢原子被羟基取代，例如，1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、1-羟丙-2-基、2-羟丙-2-基、2,3-二羟丙基、1,3-二羟丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基。
[0064]
术语“c
1-c
4-烷氧基”意指式(c
1-c
4-烷基)-o-的直链或支链的饱和一价基团，其表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
[0065]
术语“c
3-c
6-环烷基”意指饱和的单价单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子(“c
3-c
6-环烷基”)。所述c
3-c
6-环烷基是单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0066]
术语“c
2-c
7-亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烃基，其中术语“c
2-c
7-烷基”如上所定义，其中来自不同碳原子的2个氢原子被去除以形成一个二基团。
[0067]
术语“4至6元杂环烷基”意指总共具有4、5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个相同或不同的选自n和o的环杂原子，所述杂环烷基可能通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
[0068]
所述杂环烷基可以是(不限于此)4元环，例如氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；或5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基或1,3-噁唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基或1,2-噁嗪烷基。
[0069]
特别地，“4至6元杂环烷基”意指如上所定义的4至6元杂环烷基，其含有一个环氧原子和任选地另一个选自n、o的环杂原子。更特别地，“5-或6-元杂环烷基”意指总共含有5或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个环氧原子。
[0070]
术语“单环杂芳基”意指具有5或6个环原子的单价芳环(“5或6元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选地一个或两个选自n、o和/或s的环杂原子，并且它们通过环
碳原子或任选地通过环氮原子(如果化合价允许)结合。
[0071]
所述杂芳基可为5-元杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0072]
通常，除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基包括其所有可能的异构形式，例如：相对于与分子其余部分连接的点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
[0073]
特别地，杂芳基为异噻唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
[0074]
当本文使用复数形式的化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等时，这也意指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物或诸如此类。
[0075]“稳定化合物”或“稳定结构”意指足够稳固以从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
[0076]
本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心，这取决于所需各种取代基的位置和性质。可能以(r)或(s)构型存在一个或多个不对称碳原子，这可在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键(例如，邻接指定化合物的两个取代的芳环的中心键)的旋转受限，也可能存在不对称性。
[0077]
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的经分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术完成。
[0078]
优选的异构体是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的这些经分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明范围内。这些材料的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术完成。
[0079]
光学异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如，通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们各自的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶，分离成它们各自的非对映异构体。然后将光学活性碱或酸从分离出的非对映异构体盐上释放下来。分离光学异构体的一个不同方法涉及到使用手性色谱法(例如，使用手性相的hplc柱)，进行或不进行常规的衍生化，最适宜选择衍生化以最大化对映异构体的分离。合适的使用手性相的hplc柱是可商购的，如由daicel制造的那些，例如其中的chiracel od和chiracel oj，所有均为常规地可选择的。进行或不进行衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物也可使用光学活性原料通过手性合成而获得。
[0080]
为了将不同类型的异构体彼此区分，参考iupac rules section e(pure appl chem 45，11-30，1976)。
[0081]
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，作为单一立体异构体，或所述立体异构体的任何比例的任意混合物，例如，(r)-或(s)-异构体。举例来说，本发明化合物的单一立体异构体，如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离，通过任何合适的现
有技术方法实现，如色谱法，尤其是手性色谱法。
[0082]
此外，本发明的化合物可作为n-氧化物存在，其定义为本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的n-氧化物。
[0083]
本发明还包括本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
[0084]
本发明的化合物可以作为水合物或作为溶剂合物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇，作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂，特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物的情况下，有可能为如水合物、半-、(部分-)、单-、一个半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有这些水合物或溶剂合物。
[0085]
此外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于制药业中，或者用于例如分离或纯化本发明的化合物。
[0086]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge等，“pharmaceutical salts,”j.pharm.sci.1977，66，1-19。
[0087]
合适的本发明化合物的药学上可接受的盐可以为，例如，具有足够的碱性的在链或环上带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，如与无机酸(inorganic acid)或“矿物酸(mineral acid)”或与有机酸的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、二硫酸、磷酸或硝酸；所述有机酸为例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、双葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、棕榈酸、果胶酸、3-苯丙酸、新戊酸、2-羟乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
[0088]
此外，具有足够的酸性的本发明的化合物的另一种合适地药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙、镁或锶盐；或铝或锌盐；或衍生自氨或衍生自具有1-20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、n-甲基哌啶、n-甲基-葡糖胺、n,n-二甲基-葡糖胺、n-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、氨基葡萄糖(glucosamine)、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或与具有1-20个碳原子的季铵离子的盐，如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、n-苄基-n,n,n-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。
[0089]
本领域技术人员将进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可以通过利用许多已知方法中的任何一种使化合物与适当的无机或有机酸反应而制备。可选择地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过利用多种已知方法使本发明化合物与适当的碱进行反应而制备。
[0090]
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，作为单一盐或任何比例的所述盐的任意混合物。
[0091]
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当作为通过各自的制备和/或纯化方法获得的与相应的碱或酸的盐形式提及化合物时，在大多数情况下，所述盐形式的精确化学计量组成是未知的。
[0092]
除非另有说明，否则，与盐有关的化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x hcl”、“x cf3cooh”、“x na
”，意指盐形式，而其盐形式的化学计量未指定。
[0093]
这类似地适用于其中通过所描述的制备和/或纯化方法获得的作为溶剂合物(如水合物)的合成中间体或其实例化合物或其盐的情况，其具有(如果定义的话)未知的化学计量组成。
[0094]
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，可以是单一多晶型物，或任何比例的多于一种多晶型物的混合物。
[0095]
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。本文中，术语“前药”表示化合物，其本身可以是生物活性的或无活性的，但其在体内的停留时间内转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。
[0096]
本发明还包括本发明化合物的所有可能的结晶和多晶形式，其中多晶型物以单一多晶型形式存在或以所有浓度的几种多晶型物的混合物存在。
[0097]
在本发明中，术语“组合(combination)”如本领域技术人员已知的使用，并且所述组合可为固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。
[0098]
在本发明中，“固定组合”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中例如第一活性成分(例如本发明的ahr抑制剂和抗体(即派姆单抗、纳武单抗等))一起存在于一个单位剂量或单一实体中的组合。“固定组合”的一个实例是药物组合物(pharmaceutical composition)，其中第一活性成分和其他活性成分存在于同时给药的混合物中，例如存在于一个制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合(pharmaceutical combination)，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单元中，但不是成为混合物。
[0099]
在本发明中，非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的使用，并且定义为：其中第一活性成分和其他活性成分存在于多于一个的单元中的组合。非固定组合或成套试剂盒的一个实例为其中第一活性成分和其他活性成分单独存在的组合。非固定组合或成套试剂盒的组分可以单独、顺序、同时、并行或先后交错给药。
[0100]“抗体”，也同义地称为“免疫球蛋白”(ig)，通常包含四条多肽链，两条重链(h)和两条轻链(l)，并因此是多聚体蛋白，或其等效ig同源物(例如，骆驼源纳米抗体(camelid nanobody)，其仅包括一条重链，可衍生自重链或轻链的单域抗体(dab))；包括其全长功能突变体、变体或衍生物(包括但不限于鼠、嵌合、人源化和全人抗体，这些抗体保留ig分子的基本表位结合特征(或者，如果有必要，经过亲和力成熟或脱免疫化(deiimuization))，并包括双重特异性、双特异性、多特异性和双重可变域免疫球蛋白。免疫球蛋白分子可为任何类别(如igg、ige、igm、igd、iga和igy)，或亚类(如lgg1、lgg2、lgg3、lgg4、lga1和lga2)和同种异型(allotype)。
[0101]
根据第一方面的第二实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组
合，其中：
[0102]
r1代表c
2-c
6-羟烷基，其中所述c
2-c
6-羟烷基任选地被氰基、-coor
10
、-conr
11r12
、c
1-c
4-烷氧基或c
3-c
6-环烷基取代一次并任选地被卤素取代一至三次，或
[0103]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基，或
[0104]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基-c
1-c
3-烷基，或
[0105]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的(c
3-c
6-环烷基)
2-c
1-c
3-烷基，或
[0106]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的4至6元杂环烷基；
[0107]
r2代表氯、氰基、二甲氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0108]
r3代表氢、氟、氯或甲基；
[0109]
r4代表氢或氟；
[0110]
r5代表单环杂芳基，其任选地被r6彼此独立地取代1至3次；
[0111]
r6代表c
1-c
4-烷基、c
1-c
4-卤代烷基、c
3-c
6-环烷基、c
1-c
4-烷氧基、卤素或氰基；
[0112]
x代表ch或n；
[0113]r10
代表c
1-c
4-烷基；
[0114]r11
和r
12
相同或不同，且彼此独立地代表氢或c
1-c
3-烷基，或与它们连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选地含有一个另外的选自o、s、nh、nra的杂原子，其中ra代表c
1-c
4-烷基；
[0115]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0116]
根据第一方面的第三实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0117]
r1代表c
2-c
6-羟烷基，其中所述c
2-c
6-羟烷基任选地被氰基、-coor
10
、-conr
11r12
、c
1-c
4-烷氧基或c
3-c
6-环烷基取代一次并任选地被卤素取代一至三次，或
[0118]
被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基，或
[0119]
被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基-c
1-c
3-烷基，或
[0120]
被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次的(c
3-c
6-环烷基)
2-c
1-c
3-烷基，或
[0121]
被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次的4至6元杂环烷基；
[0122]
r2代表氯、氰基、二甲氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0123]
r3代表氢、氟、氯或甲基；
[0124]
r4代表氢或氟；
[0125]
r5代表单环杂芳基，其任选地被r6彼此独立地取代1至3次；
[0126]
r6代表c
1-c
4-烷基、c
3-c
6-环烷基、c
1-c
4-烷氧基、卤素或氰基；
[0127]
x代表ch或n；
[0128]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0129]
根据第一方面的第四实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0130]
r1代表c
2-c
5-羟烷基，其中所述c
2-c
5-羟烷基任选地被氰基、-cooch3、-conh2、甲氧基或环丙基取代一次并任选地被氟取代一至三次，或
[0131]
被羟基取代一次并任选地被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次的c
4-c
6-环烷基，或
[0132]
被羟基取代一次的c
3-c
4-环烷基-甲基，或
[0133]
被羟基取代一次的5或6元杂环烷基，所述杂环烷基包含一个氧原子；
[0134]
r2代表氯、氰基、二甲氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0135]
r3代表氢或氟；
[0136]
r4代表氢或氟；
[0137]
r5代表单环杂芳基，其任选地被r6彼此独立地取代1至3次；
[0138]
r6代表甲基、二氟甲基、甲氧基、卤素或氰基；
[0139]
x代表ch或n；
[0140]r10
代表c
1-c
4-烷基；
[0141]r11
和r
12
相同或不同，且彼此独立地代表氢或c
1-c
3-烷基，或与它们连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选地含有一个另外的选自o、s、nh、nra的杂原子，其中ra代表c
1-c
4-烷基；
[0142]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0143]
根据第一方面的第五实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0144]
r1代表c
2-c
5-羟烷基，其中所述c
2-c
5-羟烷基任选地被氰基、-cooch3、-conh2、甲氧基或环丙基取代一次并任选地被氟取代一至三次，或
[0145]
被羟基取代一次并任选地被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次的c
4-c
6-环烷基，或
[0146]
被羟基取代一次的c
3-c
4-环烷基-甲基，或
[0147]
被羟基取代一次的5-至6-元杂环烷基，所述杂环烷基包含一个氧原子；
[0148]
r2代表氯、二甲氨基、甲基，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0149]
r3代表氢；
[0150]
r4代表氢或氟；
[0151]
r5代表选自如下的基团：
[0152][0153]
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
[0154]r6a
代表氢、甲基、氟、氯；
[0155]
x代表ch或n；
[0156]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0157]
根据第一方面的第六实施方案，本发明包括通式(la)化合物的组分a的组合：
[0158][0159]
其中
[0160]
r2代表氯、二甲氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0161]
r7代表氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙基、异丙基、环丙基、氰基、-cooch3或-conh2；
[0162]
r8代表氢、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基或甲氧基甲基，
[0163]
其中r7和r8之一与氢不同，或
[0164]
r7和r8一起形成环戊基或环己基环，其任选地被氟取代一至两次，或杂环烷基环，其包含一个氧原子；c6-环烷基，或
[0186]
被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基-c
1-c
3-烷基，或
[0187]
被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次的(c
3-c
6-环烷基)
2-c
1-c
3-烷基，或
[0188]
被羟基取代一次并任选地被c
1-c
3-烷基取代一次和/或被卤素取代一至三次的4至6元杂环烷基；
[0189]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0190]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0191]
r1代表c
2-c
5-羟烷基，其中所述c
2-c
5-羟烷基任选地被氰基、-cooch3、-conh2、甲氧基或环丙基取代一次并任选地被氟取代一至三次，或
[0192]
被羟基取代一次并任选地被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次的c
4-c
6-环烷基，或
[0193]
被羟基取代一次的c
3-c
4-环烷基-甲基，或
[0194]
被羟基取代一次的5或6元杂环烷基，所述杂环烷基包含一个氧原子；
[0195]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0196]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0197]
r1代表c
2-c
6-羟烷基，其中所述c
2-c
6-羟烷基任选地被氰基、-coor
10
、-conr
11r12
、c
1-c
4-烷氧基或c
3-c
6-环烷基取代一次并任选地被卤素取代一至三次，或
[0198]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基，或
[0199]
或被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基-c
1-c
3-烷基，或
[0200]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的(c
3-c
6-环烷基)
2-c
1-c
3-烷基，或
[0201]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的4至6元杂环烷基；
[0202]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0203]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0204]
r1代表c
2-c
6-羟烷基，其中所述c
2-c
6-羟烷基任选地被c
1-c
4-烷氧基或c
3-c
6-环烷基取代一次并任选地被卤素取代一至三次，或
[0205]
被羟基取代一次并任选地被甲基取代一次和/或被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基，或
[0206]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基-c
1-c
3-烷基，或
[0207]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的(c
3-c
6-环烷基)
2-c
1-c
3-烷基，或
[0208]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的4至6元杂环烷基；
[0209]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0210]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0211]
r1代表c
2-c
6-羟烷基，其中所述c
2-c
6-羟烷基任选地被c
1-c
2-烷氧基或环丙基取代一次并任选地被卤素取代一至三次，或
[0212]
被羟基取代一次并任选地被甲基取代一次和/或被卤素取代一至三次的c
4-c
6-环烷基，或
[0213]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的c
3-c
6-环烷基-甲基，或
[0214]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的(c
3-c
6-环烷基)
2-甲基，或
[0215]
被羟基取代一次并任选地被卤素取代一至三次的5或6元杂环烷基；
[0216]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0217]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0218]
r1代表c
2-c
5-羟烷基，其中所述c
2-c
5-羟烷基任选地被甲氧基或环丙基取代一次并任选地被氟取代一至三次，或
[0219]
被羟基取代一次并任选地被甲基取代一次和/或被氟取代一至两次的c
4-c
6-环烷基，或
[0220]
被羟基取代一次的c
3-c
4-环烷基-甲基，或
[0221]
被羟基取代一次的5或6元杂环烷基，所述杂环烷基包含一个氧原子；
[0222]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0223]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0224]
r1代表c
2-c
5-羟烷基，其中所述c
2-c
5-羟烷基任选地被甲氧基或环丙基取代一次并任选地被氟取代一至三次，或
[0225]
被羟基取代一次并任选地被甲基取代一次或被氟取代一至两次的c
4-c
6-环烷基，或
[0226]
被羟基取代一次的c
3-c
4-环烷基-甲基，或
[0227]
被羟基取代一次的5或6元杂环烷基，所述杂环烷基包含一个氧原子；
[0228]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0229]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0230]
r2代表氯、氰基、二甲氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0231]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0232]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0233]
r2代表氯、二甲氨基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
[0234]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0235]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0236]
r3代表氢、氟、氯或甲基；
[0237]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0238]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的组分a的组合，其中：
[0239]
r3代表氢或氟；
[0240]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0241]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0242]
r3代表氢；
[0243]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0244]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0245]
r4代表氢或氟；
[0246]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0247]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0248]
r4代表氢；
[0249]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0250]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0251]
r5代表单环杂芳基，其任选地被r6彼此独立地取代1至3次；
[0252]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0253]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0254]
r5代表选自如下的基团：
[0255][0256]
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
[0257]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0258]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0259]
r5代表选自如下的基团：
[0260][0261]
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
[0262]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0263]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0264]
r5代表选自：
[0265][0266]
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
[0267]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0268]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0269]
r5代表选自：
[0270][0271]
其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；
[0272]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0273]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0274]
r6代表c
1-c
4-烷基、c
1-c
4-卤代烷基、c
3-c
6-环烷基、c
1-c
4-烷氧基、卤素或氰基；
[0275]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0276]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0277]
r6代表c
1-c
4-烷基、c
3-c
6-环烷基、c
1-c
4-烷氧基、卤素或氰基；
[0278]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0279]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0280]
r6代表甲基、甲氧基、卤素或氰基；
[0281]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0282]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0283]r6a
代表氢、甲基、氟或氯；
[0284]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0285]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0286]r10
代表c
1-c
4-烷基；
[0287]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0288]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0289]r10
代表甲基；
[0290]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0291]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0292]r11
和r
12
相同或不同，且彼此独立地代表氢或c
1-c
3-烷基，或与它们连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环，所述环任选地含有一个另外的选自o、s、nh、nra的杂原子，其中ra代表c
1-c
4-烷基；
[0293]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0294]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0295]r11
和r
12
相同或不同，且彼此独立地代表氢或c
1-c
3-烷基，或与它们连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环；
[0296]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0297]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0298]r11
和r
12
相同或不同，且彼此独立地代表氢或c
1-c
3-烷基；
[0299]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0300]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0301]r11
和r
12
相同或不同，且彼此独立地代表氢或甲基；
[0302]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0303]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0304]
x代表ch或n；
[0305]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0306]
根据第一方面的另一实施方案，本发明包括上述通式(i)的化合物的组分a的组合，其中：
[0307]
x代表ch；
[0308]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们与作为组分b的派姆单抗或纳武单抗的混合物。
[0309]
特别地，特别关注的作为组合中化合物a的那些ahr抑制剂是作为wo 2018/146010a1公开的国际专利申请号pct/ep2018/052627中所公开的那些：
[0310]
n-[(2s)-1-羟基丁-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0311]
n-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0312]
n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0313]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0314]
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0315]
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0316]
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0317]
n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0338]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0339]
6-(4-氯苯基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0340]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0341]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0342]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0343]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0344]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0345]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0346]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0347]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0348]
n-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0349]
n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0350]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0351]
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0352]
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0353]
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0354]
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0355]
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0356]
6-(4-氯苯基)-2-(1-环丁基-1h-吡唑-4-基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0377]
n-[(3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0378]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0379]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0380]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0381]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0382]
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-d-赤式-戊糖醇；
[0383]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0384]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0385]
n-[(3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0386]
n-[(3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0387]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0388]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0389]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0390]
6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0391]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0392]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0393]
6-(4-氯苯基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0394]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0395]
6-(4-氯苯基)-n-(2,3-二羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0396]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0397]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0398]
6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0399]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0400]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0401]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0402]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0403]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0404]
6-(4-氯苯基)-n-(1-环丙基-2-羟乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0405]
6-(4-氯苯基)-n-[(1r)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0406]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0407]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0408]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0409]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0410]
6-(4-氯苯基)-n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0411]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-3,3-二氟-2-羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0412]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-3,3-二氟-2-羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0413]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0414]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0415]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢
哒嗪-4-甲酰胺；
[0416]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0417]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0418]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0419]
6-(4-氯苯基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0420]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0421]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2r)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0422]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0423]
6-(4-氯苯基)-n-(1-氟-3-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0424]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0425]
n-(1-环丙基-2-羟乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0426]
n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0427]
6-(4-氯苯基)-n-(1-环丙基-2-羟乙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0428]
6-(4-氯苯基)-n-(2,3-二羟丙基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0429]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-2,3-二羟丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0430]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-2,3-二羟丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0431]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0432]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0433]
n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0434]
n-(2-羟基环戊基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0435]
n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0436]
n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0437]
n-[(1r,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0438]
n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0439]
n-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0440]
n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0441]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0442]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0443]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0444]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0445]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0446]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0447]
n-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0448]
n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0449]
n-(2,3-二羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0450]
n-[(2r)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0451]
n-[(2s)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0452]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0453]
n-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0454]
n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢
哒嗪-4-甲酰胺；
[0455]
n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0456]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0457]
6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0458]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0459]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0460]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0461]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟-3-羟基-3甲基丁-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0462]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0463]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0464]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0465]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0466]
n-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0467]
n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0468]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0469]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0470]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0471]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0472]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(顺式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0473]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0474]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0475]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0476]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0477]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟乙氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0478]
n-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0479]
n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0480]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0481]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0482]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0483]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0484]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0485]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0486]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0487]
6-(4-氯苯基)-n-[(1r,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0488]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0489]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0490]
n-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0491]
n-[(1s,2r)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟乙氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0492]
n-[(1r,2s)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0493]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,
3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0494]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s,2r)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0495]
6-(4-氯苯基)-n-[(1r,2s)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0496]
n-[(顺式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0497]
n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0498]
n-(1-环丙基-2-羟乙基)-6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0499]
n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0500]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0501]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0502]
n-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0503]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0504]
n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0505]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0506]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0507]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(3s,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0508]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(3r,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0509]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0510]
n-[(3s,4s)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0511]
n-[(3r,4r)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0512]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0557]
6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0558]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0559]
6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙-2-基)-2-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0560]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0561]
6-(4-氯苯基)-n-(1-羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0562]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0563]
n-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0564]
n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0565]
( )-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体2；
[0566]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0567]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0568]
6-(4-氯苯基)-n-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0569]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0570]
n-[(2r)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0571]
n-[(2r)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0572]
n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺,
[0573]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0574]
n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0575]
n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0596]
2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0597]
( )-n-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体1；
[0598]
(-)-n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体2；
[0599]
(-)-n-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体1；
[0600]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0601]
n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0602]
n-[(2r)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0603]
6-(4-氯苯基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0604]
2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0605]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0606]
n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0607]
n-[(1r,2s)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0608]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0609]
(-)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体1；
[0610]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(5-甲基-3-噻吩)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0611]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0612]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1h-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0613]
n-[(2s)-3-氟-2-羟丙基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0614]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(5-甲基-3-噻吩)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0615]
n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体1；
[0616]
n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0617]
( )-6-(4-氯苯基)-n-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体1；
[0618]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-噻吩)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0619]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0620]
(-)-n-顺式-4-羟基四氢呋喃-3-基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2；
[0621]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0622]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s)-1-氰基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0623]
n-[(2s)-3-氟-2-羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0624]
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0625]
n-[(2r)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0626]
6-(4-氯苯基)-n-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0627]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0628]
n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1h-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0629]
2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0630]
2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0631]
6-(4-氯苯基)-n-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0632]
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0633]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0634]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(1h-吡唑-4-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,
3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0635]
n-{[6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-d-丝氨酸甲酯；
[0636]
(-)-n-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺对映异构体2；
[0637]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1,2-噁唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0638]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-3-氟-2-羟丙基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0639]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0640]
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0641]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0642]
n-{[6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}-d-丝氨酸甲酯；
[0643]
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0644]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0645]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0646]
6-(4-氯苯基)-2-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0647]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0648]
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0649]
(-)-6-(4-氯苯基)-n-顺式-2-羟基环丁基-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2；
[0650]
6-[4-(氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0651]
6-[4-(氟甲基)苯基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0652]
6-[4-(氟甲基)苯基]-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0653]
6-[4-(氟甲基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0674]
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺同分异构体1；
[0675]
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺同分异构体2；
[0676]
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0677]
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0678]
6-[4-(二甲氨基)苯基]-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0679]
6-[4-(二甲氨基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0680]
n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-6-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0681]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟基-丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0682]
6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0683]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺同分异构体1；
[0684]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0685]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基环戊基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0686]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺同分异构体1；
[0687]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(2s)-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0688]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺同分异构体2；
[0689]
3-(4-氯苯基)-6-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6h-1,4'-二哒嗪-5-甲酰胺；
[0690]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0691]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺同分异构体2；
[0692]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0713]
和
[0714]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，
[0715]
它们的多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及它们的生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物，以及它们的混合物。
[0716]
更特别地，特别关注的作为组合中化合物a的那些ahr抑制剂是作为wo2018/146010a1公开的国际专利申请号pct/ep2018/052627中所公开的那些：
[0717]
n-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0718][0719]
n-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0720][0721]
n-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0722]
[0723]
n-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0724][0725]
n-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0726][0727]
n-(1-羟基丁-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0728][0729]
n-(1-羟基丙-2-基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0730]
[0731]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0732][0733]
n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
[0734][0735]
6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0736][0737]
(-)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0738][0739]
( )-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0740][0741]
n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0742][0743]
n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-6-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0752][0753]
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0754][0755]
( )-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0756][0757]
6-(4-氯苯基)-n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0758][0759]
(-)-6-(4-氯苯基)-n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0760][0761]
( )-6-(4-氯苯基)-n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0762][0763]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0764][0765]
(-)-6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0766][0767]
( )-6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0768][0769]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-2,3-二羟丙基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0770][0771]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-2,3-二羟丙基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0772][0773]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0774][0775]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0776][0777]
6-(4-氯苯基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0778][0779]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0780][0781]
6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2rs)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0782][0783]
(-)-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0784][0785]
( )-6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0786][0787]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0788][0789]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0790][0791]
(-)-n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0792][0793]
( )-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0802][0803]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0804][0805]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0806][0807]
n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0808][0809]
2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0810][0811]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0812][0813]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0814][0815]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0816][0817]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0818][0819]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(反式)-2-羟基环戊基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0820][0821]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0822][0823]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0824][0825]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0826][0827]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟乙氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0828][0829]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0830][0831]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0832][0833]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0834][0835]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0836][0837]
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-d-赤式-戊糖醇
[0838][0839]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0840][0841]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0842][0843]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0844][0845]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0846][0847]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0848][0849]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0850][0851]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0852][0853]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0854][0855]
6-(4-氯苯基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0856][0857]
6-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0858][0859]
(-)-6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0860][0861]
( )-6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0862][0863]
( )-6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0864][0865]
(-)-6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0866][0867]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2rs)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0868][0869]
6-(4-氯苯基)-n-[(1rs)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0870][0871]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2rs)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0872][0873]
6-(4-氯苯基)-n-[(2rs)-3,3-二氟-2-羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0874][0875]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0876][0877]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0878][0879]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0880][0881]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0882][0883]
6-(4-氯苯基)-n-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0884][0885]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2r)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0886][0887]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0888][0889]
(-)-6-(4-氯苯基)-n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0890][0891]
( )-6-(4-氯苯基)-n-(3,3-二氟-2-羟丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0892][0893]
(-)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0894][0895]
( )-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0896][0897]
( )-6-(4-氯苯基)-n-(1-环丙基-2-羟乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0898][0899]
(-)-6-(4-氯苯基)-n-(1-环丙基-2-羟乙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0900][0901]
( )-6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-1-氟-3-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0902][0903]
n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0904][0905]
(-)-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0906][0907]
( )-6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0908][0909]
6-(4-氯苯基)-n-[(1rs)-1-环丙基-2-羟乙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0910][0911]
6-(4-氯苯基)-n-[(2r)-2,3-二羟丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0912][0913]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-2,3-二羟丙基]-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0914][0915]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0916][0917]
n-[(2rs)-3,3-二氟-2-羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0918][0919]
n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0920][0921]
n-[(1r,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0922][0923]
n-[(1r,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0924][0925]
n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0926][0927]
n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0928][0929]
n-[(3rs,4rs)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0930][0931]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2rs)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0932][0933]
n-[(1rs)-1-环丙基-2-羟乙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0934][0935]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2rs)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0936][0937]
n-[(2s)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0938][0939]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0940][0941]
n-[(2r)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0942][0943]
n-[(2s)-2,3-二羟丙基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0944][0945]
n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0946][0947]
n-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0948][0949]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0950][0951]
n-[(2r)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0952][0953]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0954][0955]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0956][0957]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0958][0959]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0960][0961]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0962][0963]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0964][0965]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0966][0967]
n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0968][0969]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0970][0971]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-3-氧代-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0972][0973]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0974][0975]
6-(4-氯苯基)-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0976][0977]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2s)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0978][0979]
n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0980][0981]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0982][0983]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0984][0985]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0986][0987]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[0988][0989]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[0990][0991]
6-(4-氯苯基)-n-[(1r,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0992][0993]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0994][0995]
n-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[0996][0997]
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[0998][0999]
n-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1000][1001]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1002][1003]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1004][1005]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-3,3-二氟-2-羟基环己基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1006][1007]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-[3,3,3-三氟-2-羟丙基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1008][1009]
n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1010][1011]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1012][1013]
3-氧代-2-(吡啶-3-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1014][1015]
n-[(1s)-1-环丙基-2-羟乙基]-6-[4-(二氟甲基)苯基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1016][1017]
6-[4-(二氟甲基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1018][1019]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-6-(4-甲基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1020][1021]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1022][1023]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1024][1025]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1026][1027]
6-(4-氯苯基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1028][1029]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1030][1031]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1032][1033]
n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1034][1035]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1036][1037]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1038][1039]
n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1040][1041]
6-(4-氯-2-氟苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1042][1043]
3-(4-氯苯基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环己基]-6-氧代-6h-1,4'-二哒嗪-5-甲酰胺
[1044][1045]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1046][1047]
n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1048][1049]
3-(4-氯苯基)-n-[(1s,2r)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6h-1,4'-二哒嗪-5-甲酰胺
[1050][1051]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1052][1053]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1054][1055]
6-(4-氯苯基)-n-[(反式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1056][1057]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1058][1059]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1060][1061]
6-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1062][1063]
3-(4-氯苯基)-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]-6-氧代-6h-1,4'-二哒嗪-5-甲酰胺
[1064][1065]
1,5-脱水-2-({[6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基]羰基}氨基)-2,4-二脱氧-d-赤式-戊糖醇
[1066][1067]
1,5-脱水-2,4-二脱氧-2-[({3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}羰基)氨基]-d-赤式-戊糖醇
[1068][1069]
3-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-6-氧代-6h-1,4'-二哒嗪-5-甲酰胺
[1070][1071]
3-(4-氯苯基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-6h-1,4'-二哒嗪-5-甲酰胺
[1072][1073]
6-(4-氰苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1074][1075]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1076][1077]
3-(4-氯苯基)-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-6-氧代-6h-1,4'-二哒嗪-5-甲酰胺
[1078][1079]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1080][1081]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1082][1083]
6-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-n-[(顺式)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1084][1085]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1086][1087]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体1
[1088][1089]
6-(4-氯苯基)-3-氧代-2-(嘧啶-5-基)-n-(1,1,1-三氟-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，对映异构体2
[1090][1091]
n-[(1-羟基环丙基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1092][1093]
n-[(1-羟基环丁基)甲基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1094][1095]
( )-6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1096][1097]
6-[4-(二甲氨基)苯基]-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1098][1099]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1100][1101]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1102][1103]
( )-6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-3-氧代-2-(1,2-噻唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
[1104]
[1105]
[1106][1107]
[1108]
[1109][1110]
[1111][1112]
[1113][1114]
[1115]
[1116][1117]
[1118][1119]
[1120]
[1121][1122]
[1123][1124]
[1125][1126]
[1127]
[1128][1129]
[1130][1131]
[1132][1133]
[1134]
[1135][1136]
[1137][1138]
[1139]
[1140]
[1141][1142]
[1143][1144]
[1145][1146]
[1147][1148]
[1149][1150]
[1151]
[1152][1153]
[1154][1155]
因此，在第一方面，本发明提供了至少两种组分(组分a和组分b)的组合，组分a为6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，一种ahr抑制剂，或其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐和该盐的溶剂合物，以及其混合物，以及组分b为一种抗体。
[1156]
优选一种为免疫检查点抑制剂(pd-1抑制剂)的抗体。
[1157]
优选抗体为纳武单抗和派姆单抗。
[1158]
最优选抗体是派姆单抗。
[1159]
根据第二方面，本发明包括至少两种组分a和b的组合，组分a为如本文所定义的ahr抑制剂，以及组分b为派姆单抗或纳武单抗。
[1160]
根据第三方面，本发明包含至少两种组分a和b的组合，组分a为ahr抑制剂或其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐和该盐的溶剂合物，以及其混合物，以及组分b为派姆单抗或纳武单抗。
[1161]
组合包含至少两种组分a和b，如本文所述和定义的，也被称为“本发明的组合”。
[1162]
进一步，本发明涉及一种试剂盒，其包含以下物质的组合：
[1163]
组分a：上文和下文所描述的一种或多种ahr抑制剂，或其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐和该盐的溶剂合物，以及其混合物；
[1164]
组分b：派姆单抗或纳武单抗；
[1165]
和任选地
[1166]
组分c：一种或多种其他药剂；其中任选地任何上述组合产品中所述组分a和b中的任一种或两种呈即用的药物制剂/组合物的形式，同时、并行、分开或顺序给药。所述组分可以彼此独立地通过口服、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
[1167]
根据另一方面，本发明包括如上所述的用于治疗或预防疾病的组合，特别是癌症，但不限于实体瘤，如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌和它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[1168]
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[1169]
食管癌的实例包括但不限于食管细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
[1170]
胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
[1171]
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
[1172]
乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[1173]
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[1174]
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤(hypophtalmic glioma)、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
[1175]
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
[1176]
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、黏液性囊腺癌、颗粒细胞瘤、卵巢支持-间质细胞瘤(sertoli-leydig cell tumor)和卵巢雄性细胞瘤。
[1177]
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛腺癌。
[1178]
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和遗传性和散发性乳头状肾癌。
[1179]
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝利尼导管癌、肾的透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和肾母细胞瘤。
[1180]
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
[1181]
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
[1182]
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(伴有或不伴有纤维板层状变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
[1183]
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、merkel细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
[1184]
头颈癌包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、涎腺癌、唇癌和口腔癌和鳞状细胞癌。
[1185]
淋巴瘤包括但不限于aids相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
[1186]
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[1187]
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
具体实施方式
[1188]
组合的组分a
[1189]
组分a可选自ahr抑制剂，其在作为wo2018/146010a1公开的国际专利申请号pct/ep2018/052627中具体地或一般地公开，其在上文中提及并通过引用并入本文。
[1190]
在化学名称与所描绘的化学结构之间存在差异的情况下，所描绘的化学结构优先于所给出的化学名称。
[1191]
以上列出的化合物的合成描述于作为wo 2018/146010 a1公开的国际专利申请号pct/ep2018/052627中，其全部内容通过引用并入本文。
[1192]
所述组分a可呈即用的药物制剂的形式，同时、并行、分开或顺序给药。
[1193]
所述组分可以彼此独立地通过口服、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
[1194]
现有技术以及上文列出的ahr抑制剂已被公开用于治疗或预防不同的疾病，尤其是癌症。
[1195]
优选上文列出的具体化合物作为组合的组分a，最优选用于实验部分的化合物。
[1196]
本发明的组合的协同行为在本文中得到证实，使用在实施例部分中具体公开的ahr抑制剂之一作为组分a。
[1197]
此外，本发明的组合包含如上提及的组分a和作为化合物b的抗体。
[1198]
优选的抗体为作为组分b的派姆单抗或纳武单抗并且是本发明优选的方面。
[1199]
在另一方面中，本发明的组合包含作为组分a的如上定义的ahr抑制剂或如上提及的其药学上可接受的盐和作为组分b的派姆单抗或纳武单抗。
[1200]
应当理解，本发明还涉及上文描述的组分a的实施方案的任何组合。
[1201]
组合的组分b
[1202]
组分b为派姆单抗或者是纳武单抗。
[1203]“派姆单抗(派姆单抗)”由merck研制(商品名“keytruda”，也称为派姆单抗(lambrolizumab)和mk-3475)，是一种针对人细胞表面受体pd-1的人源化单克隆igg4抗体。例如，派姆单抗记载于美国专利号8,900,587中。例如，其适用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤患者，作为患有转移性nsclc(其肿瘤具有由fda批准的测试确定的高pd-l1表达[(肿瘤比例评分(tps)≥50％)]、无egfr或alk基因组肿瘤畸变的患者一线治疗的单药，也用于在含铂化疗期间或含铂化疗之后疾病进展的复发或转移性hnscc患者的治疗。
[1204]
派姆单抗购自selleckchem(目录号a2005)。
[1205]“纳武单抗”，由bristol-myers squibb研制(商品名“opdivo”；以前命名为5c4、bms-936558、mdx-1106或ono-4538)，是一种全人源igg4(s228p)pd-1免疫检查点抑制剂抗体，其可选择性地阻止与pd-1配体(pd-l1和pd-l2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤t细胞功能的下调(美国专利号8,008,449)。例如，如果癌症在braf中没有突变，纳武单抗与伊匹木单抗(ipilimumab)联合用作无法手术或转移性黑色素瘤的一线治疗，作为用伊匹木单抗治疗后的二线治疗，并且如果癌症在braf中有突变，纳武单抗与braf抑制剂一起作为鳞状非小细胞肺癌的二线治疗和肾细胞癌的二线治疗。
[1206]
纳武单抗在内部(in-house)生产(tpp-2596，ppb2479)。
[1207]
根据一个实施方案，本发明涉及作为本文提及的组分a的任何ahr抑制剂与本文提及的任何组分b，任选地与本文提及的任何组分c的组合。
[1208]
在一个实施方案中，组合的组分a是在实验部分中使用的化合物，组分b是在实验部分中使用的派姆单抗。
[1209]
在一个具体实施方案中，本发明涉及组分a与组分b，任选地与组分c的组合，如本文实施例部分中所述。
[1210]
特别地，组合包含作为组分a的一种或多种如本文所定义的化合物；作为组分b的派姆单抗；以及，任选地，一种或多种其他药剂c；其中任选地，所述组分a和b二者或其中之一呈即用的药物制剂的形式，同时、并行、分开或顺序给药。
[1211]
进一步，本发明涉及一种试剂盒，其包含以下物质的组合：
[1212]
组分a：一种或多种ahr抑制剂，或其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐和该盐的溶剂合物，以及其混合物；
[1213]
组分b：派姆单抗或纳武单抗；
[1214]
和任选地
[1215]
组分c：一种或多种其他药剂；
[1216]
其中任选地任何上述组合产品中所述组分a和b中的任一种或两种呈即用的药物制剂的形式，同时、并行、分开或顺序给药。
[1217]
为至少一种药剂的术语“组分c”包括有效化合物本身以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体以及包含此类有效化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体的任何组合物或药物制剂。下面进一步提供了这些容易获得的试剂的列表。
[1218]
所述组分可以彼此独立地通过口服、静脉内、外用、局部安装、腹膜内或经鼻途径给药。
[1219]
组分a静脉内、腹膜内给药，优选口服给药。
[1220]
组分b静脉内、腹膜内给药，优选口服给药。
[1221]
组分c视情况给药。
[1222]
术语“药学上可接受的”与术语“生理学上可接受的”同义使用。
[1223]
术语组分a的“药学上或生理上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机或有机酸加成盐。例如，参见s.m.berge等人，“pharmaceutical salts,”j.pharm.sci.1977,66,1-199。药学上可接受的盐包括通过使起碱作用的主要化合物与无机或有机酸反应而形成的那些盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。药学上可接受的盐还包括其中主要化合物起酸的作用并与适当的碱反应形成的那些盐，例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和氯盐。本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
[1224]
本发明组分a的代表性的盐包括例如通过本领域众所周知的方法由无机或有机的酸或碱形成的常规、无毒的盐或季铵盐。例如，此类酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
[1225]
碱盐包括碱金属盐如钾盐和钠盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、以及与有机碱如二环己胺和n-甲基-d-葡萄糖胺的铵盐。此外，碱性含氮基团可用例如以下试剂季铵化：如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基硫酸盐或二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基(strearyl)氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤，如苄基溴和苯乙基溴等。
[1226]
用于本发明目的的溶剂合物是溶剂和固态的本发明化合物的复合物。示例性的溶剂合物包括但不限于本发明化合物与乙醇或甲醇的复合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中溶剂是水。
[1227]
本发明的组分可以用常规片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉以及粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶、旨在辅助给药后的片剂崩解和溶出的崩解剂，如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶，旨在改进片剂制粒中的流动和防止片剂材料粘附到片剂模具和冲头表面上的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，
旨在增强片剂的美学品质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香精来压片。适用于口服液体剂型的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂，如水和醇，例如乙醇、苄醇和聚乙二醇，加入或不加入可药用的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者都用将片剂、丸剂或胶囊包衣。
[1228]
可分散粉剂和颗粒剂适于制备水性混悬剂。它们提供与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或湿润剂和悬浮剂以上文已提到的那些为例。也可存在另外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、调味剂和着色剂。
[1229]
本发明的组分也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油如液体石蜡或植物油的混合物。
[1230]
合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，如阿拉伯树胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
[1231]
可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
[1232]
可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂(demulcent)和防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及调味剂和着色剂。
[1233]
本发明的组分也可肠胃外，即皮下、静脉、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，作为在优选地生理学上可接受的稀释剂和药物载体中该化合物的可注射剂型，所述药物载体可以是无菌液体或液体混合物，如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇，如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇，如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮，如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯；加入或不加入可药用表面活性剂，如皂或洗涤剂，悬浮剂，如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
[1234]
可用于本发明的肠胃外制剂的示例性油是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。
[1235]
合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
[1236]
合适的皂类包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯的硫酸盐，和磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。
[1237]
本发明的肠胃外组合物通常含有大约0.5重量％至大约25重量％的溶解的活性成
journal of pharmaceutical science&technology 1997,51(4),166-171。
[1246]
可适当时用于配制该组合物以用于其预期给药途径的常用药物成分包括：
[1247]
酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
[1248]
碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
[1249]
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；
[1250]
气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、cci2f2、f2cic-ccif2和ccif3)；
[1251]
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
[1252]
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；
[1253]
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、氯丁醇、酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
[1254]
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
[1255]
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
[1256]
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠)；
[1257]
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化钠注射液和抑菌注射用水)；
[1258]
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
[1259]
着色剂(实例包括但不限于fd&c red no.3、fd&c red no.20、fd&c yellow no.6、fd&c blue no.2、d&c green no.5、d&c orange no.5、d&c red no.8、焦糖和氧化铁红)；
[1260]
澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；
[1261]
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯树胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
[1262]
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
[1263]
香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
[1264]
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
[1265]
研和剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
[1266]
油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；
[1267]
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
[1268]
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
[1269]
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
[1270]
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
[1271]
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
[1272]
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
[1273]
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和失水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
[1274]
悬浮剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
[1275]
甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
[1276]
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
[1277]
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯树胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
[1278]
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
[1279]
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
[1280]
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
[1281]
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟乙酸淀粉钠和淀粉)；
[1282]
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
[1283]
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
[1284]
片剂/胶囊剂遮光剂(opaquants)(实例包括但不限于二氧化钛)；
[1285]
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
[1286]
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
[1287]
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
[1288]
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；
[1289]
和
[1290]
润湿剂(实例包括但不限于十七亚乙基氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)
[1291]
根据本发明的药物组合物可举例如下：
[1292]
无菌i.v.溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/ml溶液，根据需要调节ph。用无菌5％右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/ml用于给药，并且在约60分钟内作为静脉注射给药。
[1293]
用于静脉注射给药的冻干粉：可用
[1294]
(i)100-1000mg的作为冻干粉的本发明的期望化合物，
[1295]
(ii)32-327mg/ml柠檬酸钠，和
[1296]
(iii)300-3000mg dextran 40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或右旋糖5％将该制剂重构至10-20mg/ml的浓度，在15-60分钟内进一步稀释静脉注射。
[1297]
肌内悬浮剂：
[1298]
可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：
[1299]
50mg/ml期望的水不溶性的本发明的化合物
[1300]
5mg/ml羧甲基纤维素钠
[1301]
4mg/ml tween 80
[1302]
9mg/ml氯化钠
[1303]
9mg/ml苯甲醇。
[1304]
硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
[1305]
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过正置换型泵(positive displacement pump)注入熔化的明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
[1306]
片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。
[1307]
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新颖方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在含有成分诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以产生旨在不需要水的情况下速释的多孔基质。
[1308]
商业用途
[1309]
组分a
[1310]
根据如上文所提及的式(a)和(i)化合物及其立体异构体为组分a。根据该组合的化合物具有有价值的药学性质，这使得它们在商业上可利用。特别地，它们抑制ahr。
[1311]
组分b
[1312]
由于如引言部分中所讨论的机制，组分b特别适合对肿瘤疾病有效果，特别是那些其中它被批准如用于治疗患有晚期黑色素瘤、nsclc、hnscc、食道癌、尿路上皮膀胱癌(urothelial bladder)、肾癌、胃癌、肝细胞癌、宫颈癌和merkel细胞癌以及msi高的癌症(msi high cancer)、经典型霍奇金淋巴瘤和原发纵隔b细胞淋巴瘤的选择出的患者。
[1313]
组合
[1314]
因此，本发明的组合可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答，特别是其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答，例如，血液肿瘤和/或其转移、实体瘤和/或其转移，例如白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合
征、恶性淋巴瘤、包括及其骨转移在内的乳腺肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤及其骨转移、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤及其骨转移、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤和/或其转移。
[1315]
一个实施方案涉及如本文所定义的组合用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防癌症，特别是适合于用本发明的组合物治疗的病症和病况，但不限于实体瘤，如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌和它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[1316]
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[1317]
食管癌的实例包括但不限于食管细胞癌和腺癌，以及鳞状细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤和淋巴瘤。
[1318]
胃癌的实例包括但不限于肠型和弥漫型胃腺癌。
[1319]
胰腺癌的实例包括但不限于导管腺癌、腺鳞癌和胰腺内分泌肿瘤。
[1320]
乳腺癌的实例包括但不限于三阴性乳腺癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
[1321]
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[1322]
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
[1323]
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
[1324]
卵巢癌的实例包括但不限于浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、黏液性囊腺癌、颗粒细胞瘤、卵巢支持-间质细胞瘤和卵巢雄性细胞瘤。
[1325]
宫颈癌的实例包括但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌和绒毛腺癌。
[1326]
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和遗传性和散发性乳头状肾癌。
[1327]
肾癌的实例包括但不限于肾细胞癌、尿路上皮细胞癌、肾小球旁细胞瘤(肾素瘤)、血管平滑肌脂肪瘤、肾嗜酸细胞瘤、贝利尼导管癌、肾的透明细胞肉瘤、中胚层肾瘤和肾母细胞瘤。
[1328]
膀胱癌的实例包括但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤和小细胞癌。
[1329]
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
[1330]
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(伴有或不伴有纤维板层状变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
[1331]
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、merkel细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
[1332]
头颈癌包括但不限于头颈部鳞状细胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、涎腺癌、唇癌和口腔癌和鳞状细胞癌。
[1333]
淋巴瘤包括但不限于aids相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
[1334]
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[1335]
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
[1336]
在一个实施方案中，本发明涉及静脉内注射、腹膜内注射，优选口服给药的包含组分a或其药学上可接受的盐和组分b的组合。
[1337]
在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，本文所用的术语“不适当的”应理解为优选指比正常应答更弱或更强，并且与所述疾病的病理相关，引起或导致所述疾病的病理的应答。
[1338]
可利用本发明的组合来抑制、阻断、减少、降低等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。
[1339]
本发明包括一种方法，其包含向有此需要的哺乳动物，包括人类，给药一定量的本发明的组分a和组分b，或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯；等，其对治疗病症有效。
[1340]
过度增殖性病症包括但不限于，例如银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生，良性前列腺增生(bph)，以及恶性瘤形成。可用根据本发明的化合物治疗的恶性瘤形成的实例包括实体瘤和血液肿瘤。实体瘤可例举乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、肛门、内分泌腺(如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头颈、肾、肝、肺、喉和下咽、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。
[1341]
恶性瘤形成包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤。
[1342]
此外，恶性瘤形成包括所述器官中的原发性肿瘤和远端器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液肿瘤可以以白血病和淋巴瘤的侵袭性和惰性形式为例，即非霍奇金病、慢性和急性骨髓性白血病(cml/aml)、急性淋巴细胞白血病(all)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和t细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤综合征和未知原发部位的癌症以及aids相关的恶性肿瘤。
[1343]
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，特别是伴随骨转移。
[1344]
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[1345]
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体瘤。
[1346]
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
[1347]
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
[1348]
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳
头状肾癌。
[1349]
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
[1350]
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(伴有或不伴有纤维板层状变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。
[1351]
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、merkel细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌和鳞状细胞癌。
[1352]
淋巴瘤包括但不限于aids相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
[1353]
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。
[1354]
这些病症已在人类中已特征鲜明，但在其它哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过给药本发明的药物组合物来治疗。
[1355]
在整个申请文件中所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是其常规的意思，例如治疗或护理受试者以对抗、减轻、降低、缓解、改善疾病或病症如癌症的症状等。
[1356]
本发明的组合还可用于治疗与过度和/或异常血管生成相关的病症和疾病。
[1357]
血管生成的不适当表达和异位表达可能对机体有害。许多病理状况(pathological conditions)与外来(extraneous)血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病[aiello等人，new engl.j.med.1994,331,1480；peer等人，lab.invest.1995,72,638]，老年性黄斑变性[amd；见，lopez等人，invest.opththalmol.vis.sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维组织增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(ra)、再狭窄、支架内再狭窄，血管移植再狭窄等(vascular graft restenosis)。此外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供应增加促进生长，导致快速的肿瘤扩大和转移。此外，肿瘤中的新生血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了逃避途径，促进转移和由此导致的癌症扩散。
[1358]
因此，本发明的组合可用于治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，例如，通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、减少、降低等内皮细胞增殖或血管生成所涉及的其他类型，以及引起此类细胞类型的细胞死亡或凋亡。
[1359]
剂量和给药
[1360]
组分a和组分b
[1361]
根据已知的对用于治疗过度增殖性病症和血管原性病症的化合物进行评价的标准实验室技术，通过标准毒性检验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所指明的病况的治疗的标准药理学试验，并通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每一种所期望的适应症的本发明化合物的有效剂量。根据诸如所使用的具体组分和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗病症的性质和程度的考虑因素，在这些病况之一的治疗中活性成分的给药量可以在很大程度上改变。
[1362]
待给予的活性成分的总量通常在每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重的范围内，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上可用的化合物的给药方案在每天给药一至三次至每四周给药一次的范围内。此外，其中不给患者药物达某一时段的“休药期”，可以有益于药理学效果和耐受性之间的综合平衡。单位剂量可含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次，或少于每天一次。注射给药(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术)的平均日剂量，优选约0.01至200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选约0.01至200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选约0.1至200mg，每天给药一至四次。优选，透皮浓缩物要求保持平均日剂量约0.01至200mg/kg。吸入给药方案的平均日剂量优选为约0.01至100mg/kg总体重。
[1363]
当然，每名患者的具体初始和后续给药方案将随主治的诊断医师所确定的病症的性质和严重程度、所用具体化合物的活性、患者的年龄和总体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等等而变化。所需的治疗模式和本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的剂量数，可以由本领域技术人员通过常规的治疗试验来确定。
[1364]
本发明的组合
[1365]
本发明的组合可特别用于治疗和预防，即预防肿瘤生长和转移，包括有或没有肿瘤生长的预处理的所有适应症和病期的实体肿瘤和血液学肿瘤。
[1366]
用于试验特定药理学或药学性质的方法是本领域技术人员众所周知的。
[1367]
本发明的组分a和组分b的组合可以作为单一药剂给药或与一种或多种其它药剂c组合给药，其中所得的组分a、b和c的组合不会引起不可接受的副作用。例如，本发明的组分a和b的组合可以与组分c、即一种或多种其它药剂，如已知的抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等，以及与其混合物和组合进行组合。
[1368]
组分c可为一种或多种药学上药剂，例如，本发明化合物可与以下物质组合：131l-chtnt、阿倍瑞克(abarelix)、阿贝西利(abemaciclib)、阿比特龙、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星、阿达木单抗(adalimumab)、ado-trastuzumab emtansine、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、alectinib、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸、阿利维a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、己基氨基酮戊酸盐、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭(ancestim)、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、anetumab ravtansine、血管紧张素ii、抗凝血酶iii、阿帕鲁胺(apalutamide)、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、arglabin、三氧化二砷、门冬酰胺酶、atezolizumab、avelumab、axicabtagene ciloleucel、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀、besilesomab、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、blinatumomab、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林、brentuximabvedotin、布加替尼(brigatinib)、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡马西平(carbamazepine)、卡铂、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、西乐葆、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗
(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨(clofarabine)、cobimetinib、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、crizotinib、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、daratumumab、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地盖瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺塞麦(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林、dianhydrogalactitol、右雷佐生、二溴螺氯铵、去水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸、dinutuximab、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星 雌酮、屈大麻酚、durvalumab、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵、elotuzumab、伊屈泼帕(eltrombopag)、恩西地平(enasidenib)、血管内皮抑素、依诺他滨、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、zeta依伯汀(epoetin zeta)、依他铂、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氮尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀、氟维司群、钆布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、钆特酸(gadoteric acid)葡甲胺、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗(gemtuzumab)、羧肽酶(glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、gm-csf、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、1-125seeds、兰索拉唑、依班膦酸、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronicacid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、inotuzumab ozogamicin、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(1231)、碘美普尔(iomeprol)、伊匹木单抗(ipilimumab)、依立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、ixazomib、兰瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、iasocholine、来那度胺(lenalidomide)、lenvatinib、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、环己亚硝脲、氯尼达明、镥177注射液(lutetium lu 177dotatate)、马索罗酚、甲羟基孕酮、甲地孕酮、米拉索普、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲酯氨基酮戊酸(甲基氨基levulinate)、甲基强的松龙、甲基睾甾酮、甲酪氨酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、mvasi、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 镇痛新、纳曲酮、那托司亭、necitumumab、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、奈立膦酸、netupitant/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、喷曲钛(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、嘧啶亚硝脲、nintedanib、尼拉帕尼(niraparib)、二胺硝吖啶(nitraerine)、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、olaparib、olaratumab、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素(oprelvekin)、铜锌协同质(orgotein)、orilotimod、osimertinib、奥沙利铂、氧可酮、康复龙、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因治疗、太平洋紫
杉醇、palbociclib、帕利夫明(palifermin)、钯-103seed、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸、帕尼单抗(panitumumab)、panobinostat、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-倍他依泊汀)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干扰素alfa-2b、培美曲唑(pemetrexed)、镇痛新、喷司他丁、硫酸培洛霉素、全氟丁烷(perflubutane)、培磷酰胺、帕妥珠单抗(pertuzumab)、溶链菌制剂(picibanil)、毛果碱、吡柔比星、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 透明质酸钠、多糖-k、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexate)、松龙苯芥、脱氢可的松、普鲁苄肼、苯咪唑丙酸(procodazole)、普奈洛尔、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷诺昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、丙亚胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、rolapitant、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽、芦卡帕尼(rucaparib)、来昔屈南(lexidronam)钐(153sm)、沙格司亭、sarilumab、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素、siltuximab、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、sonidegib、索拉非尼(sorafenib)、康力龙、链脲霉素、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、talimogene laherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(technetium)、锝(99mtc)巯诺莫单抗(nofetumomab merpentan)、99mtc-hynic-[tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟 吉美嘧啶(gimeracil) 奥替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西罗莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、反应停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺激素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、tisagenlecleucel、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康、柠檬酸托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、trametinib、反胺苯环醇、曲妥珠单抗(trastuzumab)、trastuzumab emtansine、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、三氟胸苷(trifluridine) tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼(trametinib)、氯乙环磷酰胺、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春花新碱、去乙酰长春酰胺、长春氟宁、长春瑞宾、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球体、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星，或其组合。
[1369]
或者，所述组分c可以是一种或多种选自以下的其它药剂：吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡铂、丁酸钠、5-fu、多柔比星、他莫昔芬、依托泊苷、曲妥珠单抗、吉非替尼、intron a、雷帕霉素、17-aag、u0126、胰岛素、胰岛素衍生物、ppar配体、磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、ptp-1b抑制剂、dpp-iv抑制剂、11-β-hsd抑制剂、glp-1、glp-1衍生物、gip、gip衍生物、pacap、pacap衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。
[1370]
可以作为组分c添加至本发明的组分a和b的组合产品的任选的抗过度增殖剂包括但不限于merck index,(1996)第11版中的癌症化疗药物方案上列出的化合物，其在此通过引用并入，所述化合物诸如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬
酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、双氯乙基甲胺、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
[1371]
适合作为组分c与本发明的组分a和b的组合产品一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于goodman和gilman的the pharmacological basis of therapeutics(第九版),编辑molinoff等人,由mcgraw-hill公开,第1225-1287页,(1996)中的认可用于治疗肿瘤性疾病的那些化合物，其在此通过引用并入，所述化合物诸如氨鲁米特、l-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨(5-azacytidine cladribine)、白消安、己烯雌酚、2',2'-双氟脱氧胞啶(2',2'-二氟脱氧cytidine)、多西他赛、赤式-羟基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿苷、氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇(当组分b本身不是紫杉醇时)、喷司他丁、n-膦酰基乙酰基-l-天冬氨酸(pala)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核苷和长春瑞滨。
[1372]
适合作为组分c与本发明的组分a和b的组合产品一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于其它抗癌剂，诸如埃坡霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
[1373]
通常，将细胞毒性剂或细胞抑制剂作为组分c与本发明的组分a和b的组合组合使用将用于：
[1374]
(1)在减少肿瘤生长和/或转移或甚至消除肿瘤和/或转移方面，与单独给药任一种药剂相比，产生更好的功效，
[1375]
(2)提供所给药的化学治疗剂的更少的给药量，
[1376]
(3)提供对患者具有良好耐受性的化学治疗，与单一药剂化学疗法和某些其他组合疗法观察到的有害药理学并发症更少，
[1377]
(4)提供治疗哺乳动物、特别是人类的更广谱的不同癌症类型，
[1378]
(5)提供接受治疗的患者中更高的响应率，
[1379]
(6)与标准化学疗法治疗相比，提供受治疗患者中更长的存活时间，
[1380]
(7)对肿瘤进展提供更长的时间，和/或
[1381]
(8)与已知的其他癌症药剂联合使用时产生拮抗效应的实例相比，产生至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。
[1382]
附图
[1383]
图1显示了组分a与派姆单抗组合的实验结果。
[1384]
图2显示了组分a与纳武单抗组合的实验结果。
[1385]
实验部分
[1386]
证明本发明的组分a和b的组合的协同作用的实施例
[1387]
组分a：
[1388]
在该实验部分和附图中，术语“化合物a”是组分a的实例并且是如本文所示的wo2018/146010a1的化合物实施例17：
[1389]
它是6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，结构为：
[1390][1391]
或其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、n-氧化物、水合物和溶剂合物，以及其生理学上可接受的盐和该盐的溶剂合物，以及其混合物。
[1392]
组分b：
[1393]
组分b为派姆单抗或为纳武单抗。
[1394]
混合淋巴细胞反应
[1395]
收集来自健康供体的全血样品，并在800xg在室温用biocoll分离液(密度1.977g/ml；biochrom，#l6115)使用密度梯度离心15分钟分离pbmc。弃去上清液并将pbmc倒入50ml管中，用不含ca

/mg

的pbs洗涤，计数并重悬于macs分离缓冲液(miltenyi biotec)中。使用单核细胞分离试剂盒ii(miltenyi biotec，cat#130-091-153)根据制造商的说明书从pbmc分离单核细胞。在共培养当天，使用pan t细胞分离试剂盒(auto macs pro，cat#130-096-535)从获自不同供体的全血的pbmc制剂中分离t细胞。
[1396]
单核细胞在补加10％胎牛血清(fcs)superior(biochrome，cat#s0615)和50u/ml或μg/ml青霉素/链霉素(biochrom，cat#a2213)的rpmi 1640 glutamax(invitrogen，cat#61870-044)培养基中培养。使用100ng/ml gm-csf(r&d systems，cat#215-gm)和100ng/ml rhl l4(r&d systems，cat#204-il)在37℃，5％co2下将单核细胞分化为单核细胞来源的树突状细胞(modcs)6天。为了产生成熟的树突状细胞，用ifnγ(r&d systems，cat#285-if)和大肠杆菌o127:b8的脂多糖(lps)(sigma，cat#l4516)进一步使modcs成熟24小时。
[1397]
对于共培养试验，来自不同供体的成熟树突状细胞和t细胞被使用。细胞被接种在96孔板(costar,cat#3585)中，成熟的树突状细胞为1x104细胞/孔，t细胞为5x 104细胞/孔。加入组分a的连续稀释液(3倍稀释步骤)与抗程序性细胞死亡1抗体(作为组分b：apd-1；1μg/ml派姆单抗或3μg/ml纳武单抗)或各自浓度的hlgg4(同型对照tpp10747，ppb11084)的组合，并将细胞在37℃，5％co2下培养3天。
[1398]
使用人类il-2组织培养试剂盒(meso scale discovery，cat#k151ahb-4)测量上清液等分样品中的il-2细胞因子水平。
[1399]
组分a与派姆单抗的组合的结果以及组分a与纳武单抗的组合的结果见图1和图2。
[1400]
结论：
[1401]
结果清楚地表明，组分a单独和与pd1抗体组合都增强t细胞活性，如通过在人t细胞/dc共培养物中t细胞的il-2产生增加所观察到的。特别地，il-2在单独用组分a(组分a higg4对照)处理后显示剂量依赖性应答。此外，组分a与pd1抗体(组分a apd1)组合；(组分b：派姆单抗或纳武单抗)，与用apd-1(第一个蓝条(blue bar))或组分a(组分a higg4)单独处理相比，导致更高的il-2水平。
[1402]
6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,
3-二氢哒嗪-4-甲酰胺和派姆单抗的组合增强了抗增殖作用，导致非常强的协同效应。
[1403]
总之，数据表明ahr抑制剂6-(4-氯苯基)-n-[(2s)-1-羟基丙-2-基]-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺和派姆单抗或纳武单抗在抑制肿瘤细胞增殖方面具有协同作用，并且保障进一步临床评估这种有前途的用于治疗癌症的组合疗法，包括乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、肾癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、及它们的远端转移、淋巴瘤、肉瘤和白血病。