抗血凝素抗体及其使用方法与流程

技术特征：
1.一种特异性结合至乙型流感血凝素(ha)的分离的重组抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体具有以下特征中的一者或多者：(a)以小于约10-9
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50
结合至乙型流感ha；(b)展示出与未进行施用的可比较的感染乙型流感的动物相比，在施用于感染乙型流感的动物后，所述感染乙型流感的动物的存活率增加，以及/或者(c)包含(i)三个重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2和hcdr3)，所述重链互补决定区被包含在重链可变区(hcvr)内，所述重链可变区包含与seq id no:2所示的所述hcvr具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列；以及(ii)三个轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)，所述轻链cdr被包含在轻链可变区(lcvr)内，所述轻链可变区包含与seq id no:10所示的所述lcvr具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列。2.如权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约5mg/kg所述哺乳动物的体重或约0.5mg/kg的单次静脉内剂量预防性施用于哺乳动物时，保护所述哺乳动物免受随后暴露于乙型流感病毒引起的感染。3.如权利要求1或权利要求2所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当在暴露于乙型流感病毒前预防性施用于哺乳动物时，降低所述哺乳动物的流感感染的风险。4.如权利要求1-3中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当将所述分离的抗体或其抗原结合片段施用于哺乳动物时，所述分离的抗体或其抗原结合片段改善、减轻或降低所述哺乳动物的流感感染的至少一种症状的严重性、持续时间或发生频率。5.如权利要求4所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述至少一种症状选自由以下各项组成的组：头痛、发热、疼痛、流涕(鼻塞)、寒战、疲劳、虚弱、喉咙痛、咳嗽、气短、呕吐、腹泻、肺炎、支气管炎和死亡。6.如权利要求1-5中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约0.5mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为至少约80％。7.如权利要求1-6中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约0.5mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为至少约90％。8.如权利要求1-7中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约0.5mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约100％。9.如权利要求1-5中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约5.0mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约80％。10.如权利要求1-5和9中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约5.0mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约90％。11.如权利要求1-5、9和10中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约5.0mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约100％。
12.如权利要求6-11中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述存活率在施用后13天是明显的。13.如权利要求1-12中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，包含具有seq id no:2的氨基酸序列的hcvr。14.如权利要求1-13中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，包含具有seq id no:10的氨基酸序列的lcvr。15.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含：(a)hcdr1结构域，其具有seq id no:4的氨基酸序列；(b)hcdr2结构域，其具有seq id no:6的氨基酸序列；(c)hcdr3结构域，其具有seq id no:8的氨基酸序列；(d)lcdr1结构域，其具有seq id no:12的氨基酸序列；(e)lcdr2结构域，其具有seq id no:14的氨基酸序列；以及(f)lcdr3结构域，其具有seq id no:16的氨基酸序列。16.如权利要求15所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段特异性结合至乙型流感血凝素(ha)。17.如权利要求15或16所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约5mg/kg所述哺乳动物的体重或约0.5mg/kg的单次静脉内剂量预防性施用于哺乳动物时，保护所述哺乳动物免受随后暴露于乙型流感病毒引起的感染。18.如权利要求15-17中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当在暴露于乙型流感病毒前预防性施用于哺乳动物时，降低所述哺乳动物的流感感染的风险。19.如权利要求15-18中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当将所述分离的抗体或其抗原结合片段施用于哺乳动物时，所述分离的抗体或其抗原结合片段改善、减轻或降低所述哺乳动物的流感感染的至少一种症状的严重性、持续时间或发生频率。20.如权利要求19所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述至少一种症状选自由以下各项组成的组：头痛、发热、疼痛、流涕(鼻塞)、寒战、疲劳、虚弱、喉咙痛、咳嗽、气短、呕吐、腹泻、肺炎、支气管炎和死亡。21.如权利要求14-20中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约0.5mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为至少约80％。22.如权利要求14-21中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约0.5mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为至少约90％。23.如权利要求14-22中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约0.5mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约100％。24.如权利要求14-20中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约5.0mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约80％。25.如权利要求14-20和24中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约
5.0mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约90％。26.如权利要求14-20、24和25中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中当以约5.0mg/kg的单次预防剂量施用于多个哺乳动物中的每个时，所述多个哺乳动物在施用后19天的存活率为约100％。27.如权利要求21-26中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述存活率在施用后13天是明显的。28.如权利要求14-27中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，包含具有seq id no:2的氨基酸序列的hcvr。29.如权利要求14-28中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，包含具有seq id no:10的氨基酸序列的lcvr。30.如权利要求1-29中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，包含seq id no:2/10的hcvr/lcvr氨基酸序列对。31.如权利要求1-30中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其为igg1抗体。32.如权利要求1-30中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其为igg4抗体。33.如权利要求1-30中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其为双特异性抗体。34.一种药物组合物，其包含如权利要求1-33中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载剂或稀释剂。35.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含第二治疗剂。36.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂选自由以下各项组成的组：抗病毒药、抗炎药、特异性结合至流感ha的不同的抗体、流感疫苗、膳食补充剂和另一种治疗流感感染的姑息疗法。37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述抗炎药选自由以下各项组成的组：皮质类固醇和非甾体抗炎药。38.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述膳食补充剂是抗氧化剂。39.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述抗病毒药是奥塞米韦。40.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述抗病毒药是抗甲型流感药。41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述抗甲型流感药是抗体。42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述抗体特异性结合至甲型流感ha。43.一种多核苷酸分子，其包含编码如权利要求1-33中任一项所述的抗体的hcvr或lcvr的多核苷酸序列。44.一种载体，其包含如权利要求43所述的多核苷酸序列。45.一种细胞，其表达如权利要求28所述的载体。46.一种预防、治疗或改善感染流感的受试者的流感感染的至少一种症状的方法，所述方法包括将如权利要求1-33中任一项所述的抗体或抗原结合片段，或者如权利要求34-42中任一项所述的药物组合物施用于所述受试者。47.如权利要求46所述的方法，其中所述至少一种症状选自由以下各项组成的组：发热、咳嗽、身体疼痛、流涕、气短、肺炎和支气管炎。
48.如权利要求46或47所述的方法，其中将所述药物组合物预防性施用于所述受试者。49.如权利要求46-48中任一项所述的方法，其中所述受试者选自由以下各项组成的组：免疫功能低下的个体、65岁或以上的成年人、医护人员以及具有医学问题史或潜在医学病症的人。50.如权利要求49所述的方法，其中所述潜在医学病症选自由以下各项组成的组：心脏病和糖尿病。51.如权利要求46-50中任一项所述的方法，其中所述药物组合物与第二治疗剂组合施用。52.如权利要求51所述的方法，其中所述第二治疗剂选自由以下各项组成的组：抗病毒药、抗炎药、特异性结合至流感ha的不同的抗体、流感疫苗、膳食补充剂和另一种治疗流感感染的姑息疗法。53.如权利要求52所述的方法，其中所述抗炎药选自由以下各项组成的组：皮质类固醇和非甾体抗炎药。54.如权利要求53所述的方法，其中所述膳食补充剂是抗氧化剂。55.如权利要求51-54中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂通过与所述抗体或其抗原结合片段不同的施用途径施用。56.如权利要求51-55中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂口服施用。57.如权利要求52所述的方法，其中所述抗病毒药是奥塞米韦。58.如权利要求57所述的方法，其中所述奥塞米韦在所述抗体或其抗原结合片段的施用前施用。59.如权利要求57所述的方法，其中所述奥塞米韦与所述抗体或其抗原结合片段同时施用。60.如权利要求57所述的方法，其中所述奥塞米韦在所述抗体或其抗原结合片段的施用后施用。61.如权利要求52所述的方法，其中所述抗病毒药是抗甲型流感药。62.如权利要求61所述的方法，其中所述抗甲型流感药是抗体。63.如权利要求62所述的方法，其中所述抗体特异性结合至甲型流感ha。64.如权利要求46-63中任一项所述的方法，其中所述药物组合物皮下、静脉内、皮内、肌肉内、鼻内或口服施用。

技术总结
本文提供了结合至乙型流感血凝素(HA)蛋白的单克隆抗体或其抗原结合片段、包含所述抗体的药物组合物以及使用方法。所述抗体可用于抑制或中和乙型流感病毒的活性，从而提供治疗或预防人类流感感染的方法。还提供了一种或多种结合至所述乙型流感HA的抗体用于防止病毒吸附和/或进入宿主细胞的用途。所述抗体可以预防性或治疗性使用，并且可以单独或与一种或多种其他抗病毒剂或疫苗组合使用。多种其他抗病毒剂或疫苗组合使用。


技术研发人员：A
受保护的技术使用者：瑞泽恩制药公司
技术研发日：2020.10.28
技术公布日：2022/7/15