一种含有牛樟芝的降血糖组合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及中药领域，具体涉及一种含有牛樟芝的降血糖组合物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.随着社会发展加快，人们生活水平不断提高的同时伴随着压力增加，越来越多的人拥有不良的饮食习惯和生活规律，导致许多疾病发生并开始普遍化。其中，高血糖就是近年来越来越普及的疾病，其发病率越来越高，且有年轻化的趋势。高血糖如果不加以控制或者控制不好，很容易发展成糖尿病。
3.糖尿病作为一种慢性内分泌代谢障碍性疾病，与肿瘤、心血管疾病构成当今世界威胁人类健康的三大疾病之一。并且由于现代人生活习惯和饮食习惯，全球糖尿病患者人数还在不断增加。糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经受到慢性损害、出现功能障碍。因此，糖尿病患者容易出现各种并发症，甚至可能会致残、致死，严重影响生活质量。高血糖以及糖尿病患者都应该对血糖进行严格的控制。对于高血糖患者，控制血糖可以避免发展成为糖尿病；而对于糖尿病患者，控制血糖更为重要，可以消除糖尿病症状，防止各种并发症的出现。
4.目前，控制血糖主要以西药为主，常用药有磺脲类和双胍类等，这些药物降糖效果明显，但成本高且副作用大。如双胍类药物可能引起恶性、呕吐等症状，甚至损伤肝肾功能。随着人们对健康的重视，采用中药控血糖、治疗糖尿病在获得好的治疗效果的同时，副作用小，因此受到广泛关注。此外中药中部分原料药可以作为食物使用，如果能开发一种既可以作为药物、又可以作为保健食品或食品的中药组合物，适于患者长期服用，控制血糖，将有益于广大高血糖以及糖尿病患者。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种含有牛樟芝的降血糖组合物及其制备方法和用途。
6.本发明提供了一种降血糖组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成：
7.石膏15～60份、生地黄5～30份、知母5～30份、牛樟芝3～18份、牛葛根5～30份、黄芪3～18份、甘草1～9份。
8.进一步地，前述的降血糖组合物是由如下重量配比的原料药制备而成：
9.石膏30～60份、生地黄15～30份、知母15～30份、牛樟芝9～18份、牛葛根15～30份、黄芪9～18份、甘草3～6份。
10.进一步地，前述的降血糖组合物是由如下重量配比的原料药制备而成：
11.石膏30份、生地黄15份、知母15份、牛樟芝9份、牛葛根15份、黄芪9份、甘草3份。
12.进一步地，前述的降血糖组合物是由各重量配比原料药的原生药粉、水或有机溶剂提取物，加入药学上、保健品上或食品上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的药物制剂、保健食品、食品或食品添加剂。
13.进一步地，所述药物制剂为口服制剂；
14.优选地，所述口服制剂为汤剂、片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、口服液。
15.本发明还提供了一种制备前述的降血糖组合物的方法，它包括如下步骤：
16.取各重量配比的原料药，直接打粉，或者加入水或有机溶剂提取，再加入药学上、保健品上或食品上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。
17.本发明还提供了前述的降血糖组合物在制备降血糖的药物中的用途；
18.优选地，所述药物为治疗糖尿病的药物；
19.更优选地，所述糖尿病为2型糖尿病。
20.本发明还提供了前述的降血糖组合物在制备食品、食品添加剂或辅助降血糖的保健食品中的用途。
21.本发明还提供了一种药物或保健食品，它是以前述的降血糖组合物为活性成分，加上药学上或保健品上可接受的辅料或者辅助性成分制备而得。
22.本发明还提供了一种食品或食品添加剂，它是以前述的降血糖组合物，加上食品上可接受的辅料或者辅助性成分制备而得。
23.糖尿病，多归属于中医消渴病名，其病机以胃热阴虚夹瘀所致，治以清胃热，滋肾阴，活血化瘀为主。本发明降血糖组合物以石膏辛甘寒，擅长清胃泻火；生地黄甘寒滋阴生津，凉血清热，共为君药。辅以知母苦寒质润，一助石膏清胃热而止烦渴，一助生地滋养肾阴；牛樟芝活血化瘀，且功擅降糖，共为臣药。君臣相配，清滋共施，标本兼顾，清中有滋，滋中有行。佐以葛根甘寒清胃热，又能生津止渴；黄芪味甘益气健脾，现代研究降糖尤著，性温制全方寒凉伤中。使以甘草，调和诸药，为使药。全方配伍，清热与滋阴共进，虚实兼治，以治实为主，使胃热得清，肾水得补，则诸症可愈。
24.本发明降血糖的组合物配伍精当，各原料药相辅相成，降血糖效果优异，且对降血糖发挥了协同增效作用。因此，本发明组合物可用于制备降血糖的药物，用于高血压以及糖尿病的治疗，特别用于2型糖尿病的治疗。此外，本发明组合物中各原料药均可食用，可用于制备成辅助降血糖的保健食品，也可以制备成食品或食品添加剂，帮助高血糖人群在日常中通过饮食达到辅助降糖的目的，控制血糖。此外，本发明降血糖组合物在降糖效果显著的同时，无毒副作用，具有良好的应用前景。
25.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
26.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
27.本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
28.实施例1、本发明降血糖组合物的制备
29.1、原料药配方
30.石膏30g、生地黄15g、知母15g、牛樟芝9g、牛葛根15g、黄芪9g、甘草3g。
31.2、制备方法
32.制备方法(1)：以上原料药除牛樟芝外，共6味，加水煎煮提取2次(100℃提取)，每次加12倍量的水提取2小时，过滤，滤液浓缩至比重1.12(室温)，备用。将牛樟芝事先干燥、粉碎、过筛，得牛樟芝粉末(100目)，然后在滤液中加入上述牛樟芝粉和(1:1～1:1.5)倍量糊精制备软材，将软材过筛、干燥、整粒，即得含牛樟芝的降糖颗粒剂。
33.制备方法(2)：以上原料药除牛樟芝外，共6味，加水煎煮提取3次(100℃提取)，每次加12倍量的水提取2小时，过滤，滤液浓缩至比重1.06(室温)，经喷雾干燥(进风温度165℃,进料流速400ml/min)，得粉末，加(1:1～1:1.5)倍量糊精、牛樟芝(事先经干燥、粉碎、过筛，得100目牛樟芝粉末)，制软材，将软材过筛、干燥、整粒，即得含牛樟芝的降糖颗粒剂。
34.制备方法(3)：牛樟芝(事先经干燥、粉碎、过筛，得100目牛樟芝粉末)，组方其他原料药采用中药配方颗粒，混合，加(1:1～1:1.2)倍量糊精制软材，将软材过筛、干燥、整粒，即得含牛樟芝的降糖颗粒剂。
35.实施例2、本发明降血糖组合物的制备
36.1、原料药配方
37.石膏60g、生地黄30g、知母30g、牛樟芝18g、牛葛根30g、黄芪18g、甘草6g。
38.2、制备方法
39.以上原料药除牛樟芝外，共6味，加水煎煮提取3次(100℃提取)，每次加15倍量的水提取2小时，过滤，滤液浓缩至比重1.1(室温)，备用。然后取牛樟芝粉碎(事先经干燥、粉碎、过筛，得100目牛樟芝粉末)，过筛，与(1:1～1:1.2)倍量糊精一同加入制软材，将软材过筛、干燥、整粒，即得含牛樟芝的降糖颗粒剂。
40.实施例3、本发明降血糖组合物的制备
41.1、原料药配方
42.石膏40g、生地黄20g、知母20g、牛樟芝12g、牛葛根20g、黄芪12g、甘草3g。
43.2、制备方法
44.以上原料药除牛樟芝外，共6味，加水煎煮提取3次(100℃提取)，每次加15倍量的水提取2小时，过滤，滤液浓缩至比重1.11(室温)，备用。然后取牛樟芝粉碎(事先经干燥、粉碎、过筛，得100目牛樟芝粉末)，过筛，与(1:1～1:1.2)倍量糊精一同加入制软材，过筛、干燥、整粒，即得含牛樟芝的降糖颗粒剂。
45.实施例4、本发明降血糖组合物制备药物制剂
46.采用实施例1～3任一项的原料药配方，采用制药领域常规方法，还可以制备成不同剂型的口服制剂，如片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、口服液等。
47.实施例5、本发明降血糖组合物制备保健食品
48.采用实施例1～3任一项的原料药配方，采用保健食品领域常规方法，可以制备成不同的具有辅助降血糖功效的保健食品。
49.实施例6、本发明降血糖组合物制备食品
50.采用实施例1～3任一项的原料药配方，采用食品领域常规方法，可以制备成各种食品。
51.实施例7、本发明降血糖组合物制备食品添加剂
52.采用实施例1～3任一项的原料药配方，采用食品领域常规方法，可以制备成食品添加剂。
53.以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
54.试验例1、本发明降血糖组合物对糖尿病小鼠血糖和血脂的影响
55.1、材料
56.1.1药物
57.实验组药物：按照实施例1原料药配方以及制备方法(1)制备而得。
58.对照1组药物：原料药配方为黄芪9g、甘草3g、生地黄15g、知母15g、石膏30g；制备方法同实施例1制备方法(1)。
59.对照2组药物：原料药配方为生地黄15g、知母15g、牛樟芝9g、牛葛根15g、黄芪9g、甘草3g；制备方法同实施例1制备方法(1)。
60.对照3组药物：原料药配方为石膏3g、生地黄3g、知母3g、牛樟芝3g、牛葛根3g、黄芪3g、甘草3g；制备方法同实施例1制备方法(1)。
61.1.2动物
62.spf级昆明种雄性小鼠，22～26g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，实验动物合格证号：scxk(沪)2012-0002，饲养于福建中医药大学实验动物中心spf级动物房，实验动物使用许可证号：syxk(闽)2014-0005。
63.1.3试剂
64.链脲佐菌素(stz)，美国sigma公司，批号：so130；盐酸二甲双胍片，齐中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字h20023370；血糖试纸，三诺生物传感器股份有限公司，批号：2808ns；胰岛素(ins)测试盒(批号：20180715)、总胆固醇(tc)测试盒(批号：20181117)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)测试盒(批号：20180919)，南京建成生物工程研究所。
65.1.4仪器
66.血糖仪(三诺生物传感器股份有限公司)，centrifuge 5418r离心机(eppendorf公司)；)；infinite m200 pro多功能酶标仪(瑞士tecan公司)；dh36001b电热恒温培养箱(天津泰斯特)。
67.2、实验方法
68.2.1小鼠2型糖尿病模型建立、分组及给药
69.取小鼠，禁食不禁水12h，腹腔注射stz 160mg/kg，72h后尾巴取血测小鼠血糖值，空腹血糖(fpg)≥11.1mmol/l的小鼠选为造模成功的2型糖尿病模型小鼠。
70.造模成功的小鼠随机分为8组，分别为模型组(0.2ml/10g生理盐水)、二甲双胍阳性对照组(0.6g/kg)、实验组药物低、中、高(9.6g生药量/kg、19.2g生药量/kg、38.4g生药量/kg)剂量组、对照1组药物(14.4g生药量/kg)、对照2组药物(13.2g生药量/kg)、对照3组药物(4.2g生药量/kg)，另取正常小鼠设为空白组(0.2ml/10g生理盐水)，每组12只小鼠。各组小鼠每天灌胃给药1次，连续灌胃给药14d。
71.2.2指标检测
72.小鼠每7d称量1次体重。于给药第7、14d尾静脉采血测fpg(空腹血糖)。实验末次给药后进行眼眶采血，取血后取肝脏，洗净，吸干，称重，取肝组织1g加生理盐水9ml，手动匀浆稀释成10％的肝匀浆溶液，血液样本3500r/min低温离心15min后获得血清。按照试剂盒说明测定fpg、ins(胰岛素)、tc(总胆固醇)、hdl-c(高密度脂蛋白)的含量。
73.2.3统计学方法
74.采用spss 20.0软件进行统计分析，数据以均值
±
标准差表示，进行多组间单因素方差分析，方差齐者与不齐者分别采用lsd和games-howell法检验。p＜0.05表示差异具有统计学意义。
75.3、实验结果
76.3.1本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠一般症状的影响
77.实验中观察造模前后和给药前后小鼠每日生活状态、饮食饮水情况，造模前小鼠体重无差异，活动积极，毛发色泽光亮，饮食饮水量正常，垫料干净、精神状态良好，无异常表现。造模后小鼠体重下降，活动较迟缓，毛发萎黄色泽暗淡，饮食饮水量增多，尿量增多，且有明显的烂苹果味道。给药后各组小鼠体重逐渐增加，活动、饮食饮水、尿量有所改善。各组小鼠体重见表1。
78.表1.本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠体重的影响
[0079][0080]
注：与空白组比较：
##
p《0.01；与模型组比较：**p《0.01。
[0081]
3.2本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠fpg的影响
[0082]
造模后给药前，各组造模小鼠fpg均显著高于空白组(p《0.01)，且各组造模小鼠无差异。给药第7、14天，模型组fpg显著高于空白组(p《0.01)，而给药各组小鼠fpg均降低，其中二甲双胍组、实验药物各剂量组、对照1组均显著低于模型组(p《0.05，p《0.01)，对照2组和对照3组与模型组无显著差异，说明对照2组和3组对降低fpg无显著效果。实验药物低剂量组与对照1组相比，在使用更低剂量的情况下，给药第14天fpg更低，效果更好；而实验药物中剂量和高剂量与对照组相比fpg显著更低。实验结果说明：本发明降糖组合物效果显著优于对照1～3组，各药物互相配合，发挥了协同增效作用。各组小鼠fpg见表2。
[0083]
表2.本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠fpg的影响
[0084][0085]
注：与空白组比较：
##
p《0.01；与模型组比较：*p《0.05，**p《0.01。
[0086]
3.3本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠血清ins的影响
[0087]
如表3所示：与空白组比较，模型组ins含量显著降低(p《0.01)。与模型组比较，二甲双胍组、实验药物中和高剂量组ins含量明显升高(p《0.01)。
[0088]
表3.本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠ins的影响
[0089][0090]
注：与空白组比较：
##
p《0.01；与模型组比较：**p《0.01。
[0091]
3.4本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠血脂的影响
[0092]
与空白组比较，模型组tc显著升高，hdl-c显著降低(p《0.01)；与模型组比较，本发明实验药物中、高剂量组tc显著降低，hdl-c显著升高(p《0.05，p《0.01)，本发明实验药物低剂量组tc降低、hdl-c升高，其中tc显著低于模型组(p《0.01)。见表4。
[0093]
表4.本发明降糖组合物对stz致2型糖尿病小鼠血脂的影响(mmol/l)
[0094]
[0095]
注：与空白组比较：
##
p《0.01；与模型组比较：*p《0.05，**p《0.01。
[0096]
上述实验结果表明：虽然本技术组合物低剂量组使用时剂量低于对照1组和对照2组，但是对于小鼠一般症状改善却可以获得与对照1组和对照2组相同的效果，如给药14天后，本技术组合物低剂量组小鼠体重可以提高至与对照1组和对照2组一致。其次，对于降低fpg，本技术组合物低剂量组获得的效果与对照1组相似，显著优于对照2组。此外，对于降低tc，本技术组合物低剂量组效果效果甚至优于对照1组和对照2组。
[0097]
上述结果可知本技术组合物可以在更少使用剂量的情况下，获得比对照1组和对照2组相似，甚至更优的效果。对照1组和对照2组与本技术相比仅仅是缺少1～2味药物，特别是对照2组，仅仅缺少石膏，这些药物本身对于降血糖功效有限，特别是石膏，单独使用基本无降血糖功效。可见本技术采用特定原料及配比，效果优异，对于降血糖发挥了协同增效作用。
[0098]
试验例2、本发明降血糖组合物治疗2型糖尿病的临床疗效观察
[0099]
1、资料
[0100]
1.1一般资料
[0101]
收集2019年6月至2021年12月就诊于福建中医药大学人民医院的2型糖尿病患者共100例。按照随机数字表法将其分为治疗组和对照组，治疗组50例中，男性27例，女性23例，年龄(39～80)岁，平均(60.5
±
8.1)岁，病程3～22年，体质量指数23.1～30.3kg/m2；对照组50例中，男性28例，女性22例，年龄(37～81)岁，平均(60.8
±
10.8)岁，病程3～21年，体质量指数23.2～30.0kg/m2。
[0102]
1.2诊断标准
[0103]
西医诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南》(2017年版)中2型糖尿病诊断标准：具有典型的糖尿病症状(“三多一少”)且空腹血糖≥7.0mmol/l，或ogtt后2h血糖≥11.1mmol/l，或随机血糖≥11.1mmol/l。
[0104]
中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》中诊断标准：神疲乏力，口干咽燥，便秘，形体瘦弱，腰膝酸软，自汗盗汗，舌淡红或舌红，苔薄白干或少苔，脉沉细弱。按等级以分值形式记录：无症状0分；轻度(症状偶有发作，程度轻，不影响日常生活)1分；中度(病情介于轻度与重度之间)2分；重度(症状持续，程度重，影响日常生活)3分。
[0105]
1.3纳入标准
[0106]
符合以上2型糖尿病的诊断标准；同意入组并签署知情同意；意识清晰，生活可自理，能定期来院随访。
[0107]
1.4排除标准
[0108]
严重的心理疾病；精神异常；妊娠、哺乳期妇女；合并严重的糖尿病并发症(糖尿病酮症酸中毒，高渗性昏迷等)严重心肺功能障碍者(严重心力衰竭、呼吸衰竭)；不能按照医师指导完成实验者。
[0109]
2、方法
[0110]
2.1治疗方法
[0111]
入组后，均对2组患者进行糖尿病相关知识宣教，控制饮食，加强运动锻炼。对照组按常规方法予以二甲双胍，继续原有糖尿病饮食及生活习惯，记录进食时间，记录低血糖反应及其他不适。
[0112]
治疗组给予实施例1制备方法(制备方法1)制备的颗粒剂，继续原有糖尿病饮食及生活习惯，颗粒剂口服，每天2次，每次剂量为1.60g生药量/kg，记录进食时间，记录低血糖反应及其他不适。2组患者1个疗程均以连续治疗4周计，治疗1个疗程后评估疗效。
[0113]
2.2观察指标
[0114]
2.2.1观察指标
[0115]
①
两组患者治疗后的临床疗效；
②
临床症状积分，包括口干多饮﹑神疲乏力、自汗盗汗、舌脉象等；
③
治疗前后血糖水平变化；
④
低血糖不良反应发生情况。
[0116]
2.2.2疗效标准判定
[0117]
疗效评定指标参照《中药新药临床研究指导原则》：显效：空腹血糖或octt 2h血糖水平降低至正常范围，或下降超过治疗前的40％；糖化血红蛋白水平下降至正常或下降超过治疗前的30％。有效：空腹血糖或ogtt 2h血糖水平下降超过治疗前的20％，但未达到显效标准；糖化血红蛋白水平下降超过治疗前的10％，但未达到显效标准。无效：空腹血糖或octt 2h血糖水平无下降，或下降未达到有效标准；糖化血红蛋白水平无下降，或下降未达到有效标准。
[0118]
2.3统计学方法
[0119]
采用spss 20.0软件进行统计分析，数据以均值
±
标准差表示，两个样本均数比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，p《0.05为有统计学意义。
[0120]
3、结果
[0121]
3.1两组临床疗效比较
[0122]
治疗组总有效率为96.0％，对照组总有效率82.0％，经卡方检验，χ2＝5.36，p《0.05，治疗组总有效率显著高于对照组，见表5。
[0123]
表5.两组患者临床疗效比较
[0124][0125]
3.2两组临床症状积分比较
[0126]
治疗前两组患者临床症状积分相比，差异无统计学意义(p》0.05)，治疗后两组患者临床症状积分较前均有所下降，与对照组相比，治疗组临床症状积分显著下降(p＜0.01)，见表6。
[0127]
表6.两组治疗前后临床症状积分比较
[0128][0129]
3.3.两组治疗后血糖水平比较
[0130]
两组患者治疗前fbg、2h后ogtt、糖化血红蛋白水平均无统计学差异(p》0.05)，治疗后fbg、2h后ogtt、糖化血红蛋白水平较前均下降，与对照组相比，治疗组fbg、2h后ogtt、糖化血红蛋白水平差异具有统计学意义(p＜0.05，p＜0.01)，见表7、表8。
[0131]
表7.两组治疗前血糖水平比较
[0132][0133]
表8.两组治疗后血糖水平比较
[0134][0135]
3.4两组治疗期间低血糖发生情况
[0136]
治疗期间，两组均无低血糖发生。
[0137]
上述试验结果说明：本发明降血糖组合物降糖效果好，治疗2型糖尿病效果好，且使用时安全性好，优于现有治疗2型糖尿病的方法。
[0138]
综上，本发明提供了一种降血糖的组合物，本发明降血糖的组合物配伍精当，各原料药相辅相成，降血糖效果优异，且对降血糖发挥了协同增效作用。因此，本发明组合物可用于制备降血糖的药物，用于高血压以及糖尿病的治疗，特别用于2型糖尿病的治疗。此外，本发明组合物中各原料药均可食用，可用于制备成辅助降血糖的保健食品，也可以制备成食品或食品添加剂，帮助高血糖人群在日常中通过饮食达到辅助降糖的目的，控制血糖。此外，本发明降血糖组合物在降糖效果显著的同时，无毒副作用，具有良好的应用前景。