口腔护理产品及其使用和制备方法与流程

口腔护理产品及其使用和制备方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术案要求2019年12月06日申请的美国临时申请案62/944,696的权利和优先权，其内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本发明涉及口腔护理组合物，其包含糖醇和碱性氨基酸或其盐以及任选的氟化物源，以及使用和制备这些组合物的方法。


背景技术：

4.当用在口腔护理组合物中时，精氨酸及其他碱性氨基酸据信在对抗龋洞形成和牙齿敏感中具有显著的益处。然而，将这些碱性氨基酸与具有口腔护理益处的矿物质例如氟化物和钙组合以形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理产品已被证明具有挑战性。在口腔护理组合物中使用氨基酸存在各种制剂问题。例如，先前存在这样的担忧：碱性氨基酸可能升高ph并促进钙离子的离解，钙离子可与氟离子反应形成不溶性沉淀。此外，较高的ph可能引起刺激。
5.木糖醇是一种糖醇并且在某些情况下已用作糖替代物。由于木糖醇的口味和技术优点，使用木糖醇是有吸引力的。木糖醇是天然存在的五碳糖醇，其具有与糖相同的甜度并且其含热量小于糖的含热量。木糖醇由于其已知的代谢、牙科和技术特征而尤其有吸引力。
6.木糖醇的一个显著优点是其不会被变形链球菌(s.mutans/streptococcus mutans)和可能在口腔中发现的其他细菌发酵且因此，不会产生可能促进龋齿形成的酸。木糖醇被公认为非致龋性物质，不认为会促进龋齿形成。
7.所属领域中仍需要研发可以提供用于治疗或预防龋齿的有效抗致龋方法的口腔护理制剂。


技术实现要素：

8.现发现包含碱性氨基酸(例如，精氨酸)和一种或多种糖醇(例如，木糖醇)的组合物可以改良口腔中的龋齿的治疗和防治。一个具体优点是，在治疗或预防龋齿时，当与精氨酸组合使用时，添加糖醇(诸如木糖醇)还可以改善牙釉质的再矿化，以及阻止或减少或抑制与细菌代谢事件相关或因细菌代谢事件而发生的口腔ph值降低(例如，当细菌是变形链球菌时)。
9.本发明涵盖可以有效治疗或防治龋齿，尤其改善牙釉质的再矿化的口腔护理组合物和其使用方法。本发明还涵盖用于清洁口腔以及提供改进的用于促进口腔健康和/或全身健康(例如，通过降低由口腔组织引起全身感染的可能性)的方法的组合物和方法。
10.本发明因此包括一种口腔护理组合物(本发明的组合物)，例如洁齿剂，其包含
11.i.有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸；
12.ii.有效量的糖醇(例如，木糖醇)，例如约1重量％、约5重量％、约10重量％，例如4
重量％-15重量％；以及
13.iii.任选地进一步包含有效量的氟化物源，例如，可溶性氟化物盐；以及
14.其中所述口腔护理组合物的量能够有效地抑制口腔中的ph值降低，其中所述ph值降低是因细菌糖酵解而发生(例如，因变形链球菌和/或远缘链球菌(s.sobrinus)糖酵解活性而发生的口腔中的ph值降低)。
15.在一个实施例中，糖醇是选自由以下组成的群组：乙二醇、甘油、赤藻糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇(iditol)、纤维醇、庚七醇(volemitol)、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和聚葡糖醇。
16.组合物任选地进一步包含小型颗粒部分，其可以是例如研磨剂，例如选自碳酸钙(例如，沉淀碳酸钙)和二氧化硅和其混合物。
17.在一些实施例中，组合物可以具有低放射性牙本质磨损值(rda)，例如小于约140，例如约30-约130，例如约30-约70。
18.组合物任选地包含至少约5％，例如至少约10％，例如至少约20％的研磨剂，所述研磨剂的d50小于约5微米，例如是约0.5μm至约5μm，例如具有约3μm至约4μm的d50的二氧化硅或具有约0.5μm至约3μm的d50的沉淀碳酸钙。
19.举例来说，在一个实施例中，碱性氨基酸呈精氨酸碳酸氢盐形式，氟化物是单氟磷酸钠，糖醇是木糖醇，并且组合物进一步包含沉淀碳酸钙。
20.在一些实施例中，制剂进一步包含阴离子性表面活性剂，例如月桂基硫酸钠；阴离子性聚合物，例如甲基乙烯醚与顺丁烯二酸酐的共聚物；和/或抗微生物剂，例如苯甲醇。在其他特定实施例中，制剂进一步包含两性表面活性剂，例如甜菜碱。
21.在特定的实施方案中，本发明的组合物呈洁齿剂的形式，所述洁齿剂包含另外的成分，所述另外的成分选自水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合中的一种或多种。
22.不希望受具体理论约束，相信存在糖醇(例如，木糖醇)与碱性氨基酸(例如，精氨酸)的组合可以实现用于保持口腔健康的新方法。在此实施例中，不受理论约束，本发明的组合物提供在精氨酸可以帮助介导口腔ph值的潜在降低的情况下的双重抗致龋方法，例如通过促进精氨酸分解细菌菌株的存活，所述菌株可以使精氨酸分解成氨以提供存活所需的碱度并且缓解牙菌斑以及产生对致龋性细菌系统不利的环境。同时，糖醇(例如，木糖醇)不会被在口腔中发现的某些细菌代谢，并且可以抑制某些细菌生长(例如，变形链球菌)的生长曲线。在一些情况下并且不受理论约束，除实际保持矿化以外，添加有效量的糖醇(例如，木糖醇)还可以用于帮助促进再矿化。这提供用于预防或治疗龋齿的新方法。
23.因此，本发明还涵盖实现以下目标的方法：(i)减少或抑制龋齿形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，通过定量光诱导荧光(qlf)或电龋测量(ecm)所检测，(iii)减少或抑制去矿化且促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的ph值升高和/或维持在至少约ph 5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)减轻口干症，(xiii)减少侵蚀，(xiv)美白牙齿，(xv)使牙齿对致龋细菌具有免疫力或保护牙齿免受致龋细菌伤
害；(xvi)清洁牙齿和口腔，和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少由口腔组织引起全身感染的可能性，所述方法包含向口腔施用本发明的组合物，例如通过向有需要的受试者的口腔施用本发明的组合物。
具体实施方式
24.概述
25.本发明因此包括一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含
26.i.有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸；
27.ii.有效量的糖醇(例如，木糖醇)，例如约1重量％、约5重量％、约10重量％，例如4重量％-15重量％；以及
28.iii.任选地进一步包含有效量的氟化物源，例如，可溶性氟化物盐；以及
29.其中所述口腔护理组合物的量能够有效地抑制口腔中的ph值降低(例如，相对于参考标准)，其中所述口腔中的ph值降低是因细菌糖酵解而发生(例如，因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而发生的ph值降低)。
30.1.1组合物1.0，其中碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。
31.1.2组合物1.0或1.1，其中碱性氨基酸具有l-构型。
32.1.3前述组合物中的任一种以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐的形式提供。
33.1.4前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸，例如l-精氨酸(例如，其中精氨酸是以粉末，例如精氨酸游离碱粉末形式添加)。
34.1.5前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸部分地或完全地呈盐的形式。
35.1.6前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸磷酸盐。
36.1.7前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含盐酸精氨酸。
37.1.8前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸硫酸盐。
38.1.9前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸碳酸氢盐。
39.1.10前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱性氨基酸而在制剂中原位形成。
40.1.11前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过在与氟化物盐组合之前中和碱性氨基酸以形成预混物来形成。
41.1.12前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸以对应于总组合物重量的0.1重量％至15重量％，例如约1％至约10％，例如约3％至约10％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
42.1.13组合物1.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约7.5重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
43.1.14组合物1.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约5重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
44.1.15组合物1.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约3.75重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
45.1.16组合物1.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约1.5重量％的量存在，所述
碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
46.1.17组合物1.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约1.0或约1.1重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
47.1.18前述组合物中的任一种，其中氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n'-十八烷基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。
48.1.19前述组合物中的任一种，其中所述氟化物盐为氟磷酸盐。
49.1.20前述组合物中的任一种，其中所述氟化物盐为单氟磷酸钠。
50.1.21前述组合物中的任一种，其中氟化物盐是以总组合物重量的0.01重量％至2重量％的量存在。
51.1.22前述组合物中的任一种，其中氟化物盐是以总组合物重量的约0.1至约0.2重量％的量存在。
52.1.23前述组合物中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供50至25,000ppm的量的氟离子。
53.1.24前述组合物中的任一种，其是具有100至250ppm可用氟离子的漱口水。
54.1.25前述组合物中的任一种，其是具有750至2000ppm可用氟离子的洁齿剂。
55.1.26前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含750至2000ppm氟离子。
56.1.27前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含1000至1500ppm氟离子。
57.1.28前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含1450ppm氟离子。
58.1.29前述组合物中的任一种，其中ph值在6与9，例如约6.5-约7.4或约7.5-约9之间。
59.1.30前述组合物中的任一种，其中ph值在6.5与7.4之间。
60.1.31前述组合物中的任一种，其中ph为大致中性。
61.1.32前述组合物中的任一种，其中ph值是8.5-9.5。
62.1.33前述组合物中的任一种，其进一步包含研磨剂或颗粒。
63.1.34前述组合物，其中所述研磨剂或颗粒是选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒(例如，聚乙烯)和其组合。
64.1.35前述组合物，其中所述研磨剂是选自磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、焦磷酸钙和其组合。
65.1.36前述组合物中的任一种，其包含总组合物重量的15重量％至70重量％的量的研磨剂。
66.1.37前述组合物中的任一种，其包含至少约5％的小型颗粒研磨剂部分，所述研磨剂的d50小于约5μm。
67.1.38前述组合物中的任一种，其rda小于约150。
68.1.39前述组合物中的任一种，其rda是30-130。
69.1.40前述组合物中的任一种，其rda是30-70。
70.1.41前述组合物中的任一种，其包含至少约5％的小型颗粒合成非晶形二氧化硅(d50是约3-约4μm)。
71.1.42前述组合物中的任一种，其包含至少约20％的小型颗粒沉淀碳酸钙(d50是约0.5-约3μm)。
72.1.43前述组合物中的任一种，其进一步包含抗牙结石剂。
73.1.44前述组合物中的任一种，其进一步包含抗牙结石剂，所述抗牙结石剂为多聚磷酸盐，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如呈钠盐形式。
74.1.45前述组合物中的任一种，其包含至少一种表面活性剂。
75.1.46前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱及其组合的表面活性剂。
76.1.47前述组合物中的任一种，其包含阴离子表面活性剂。
77.1.48前述组合物中的任一种，其包含月桂基硫酸钠。
78.1.49前述组合物中的任一种，其包含至少一种湿润剂。
79.1.50前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自甘油、山梨醇及其组合的湿润剂。
80.1.51前述组合物中的任一种，其包含至少一种聚合物。
81.1.52前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自以下的聚合物：聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合。
82.1.53前述组合物中的任一种，其包含树胶条或碎片。
83.1.54前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
84.1.55前述组合物中的任一种，其包含水。
85.1.56前述组合物中的任一种，其包含抗菌剂。
86.1.57前述组合物中的任一种，其包含选自以下的抗菌剂：草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、瑞香草酚、薄荷醇、桉树醇、香草醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定(alexidine)或奧替尼啶(octenidine))、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(cpc)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(tpc)、n-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(tdepc))、酚类防腐剂、海克替啶(hexetidine)、奧替尼啶(octenidine)、血根碱、聚维酮碘(povidone iodine)、地莫匹醇(delmopinol)、沙利福(salifluor)、金属离子(例如，锌盐(例如，柠檬酸锌)、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和供氧剂(例如，过氧化氢、缓冲过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸和其盐、单过氧邻苯二甲酸以及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基丁二酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度灭芬(domiphen bromide)、地莫匹醇(delmopinol)、辛哌醇(octapinol)和其他哌啶基衍生物、烟酸配方、亚氯酸盐、苯甲醇；以及任何前述物质的混合物。
87.1.58前述组合物中的任一种，其包含抗炎化合物，例如选自以下的宿主促炎因子中的至少之一的抑制剂：基质金属蛋白酶(mmp's)、环氧合酶(cox)、pge2、白细胞介素1(il-1)、il-1β转化酶(ice)、转化生长因子β1(tgf-β1)、诱导型一氧化氮合酶(inos)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κb(nf-κb)和il-1受体相关激酶(irak)，例如，选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、去甲二
氢愈创木酸及其混合物。
88.1.59前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如，选自由以下组成的群组：辅酶q10、pqq、维生素c、维生素e、维生素a、大茴香脑-二硫代硫酮和其混合物。
89.1.60前述组合物中的任一种，其包含总组合物重量的约0.01-约5重量％的量的抗菌剂。
90.1.61前述组合物中的任一种，其包含美白剂。
91.1.62前述组合物中的任一种，其包含选自美白活性剂的美白剂，所述美白活性剂是选自由以下组成的群组：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐和其组合。
92.1.63前述组合物中的任一种，其进一步包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如，过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物，诸如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物络合物。
93.1.64前述组合物中的任一种，其进一步包含选自以下的钙和磷酸盐来源：(i)钙-玻璃络合物，例如磷硅酸钠钙，和(ii)钙-蛋白质络合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。
94.1.65前述组合物中的任一种，其进一步包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙和其组合。
95.1.66前述组合物中的任一种，其进一步包含将干扰或阻止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸酯或壳聚糖。
96.1.67前述组合物中的任一种，其进一步包含可有效降低牙本质敏感性的量的生理学上可接受的钾盐，例如，硝酸钾、柠檬酸钾或氯化钾。
97.1.68前述组合物中的任一种，其包含约0.1％至约7.5％的生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。
98.1.69前述组合物中的任一种，其中糖醇是选自由以下组成的群组：乙二醇、甘油、赤藻糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、纤维醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和聚葡糖醇。
99.1.70 1.0.69的组合物，其中糖醇是木糖醇。
100.1.71前述组合物中的任一种，其中糖醇的量在4.5重量％-10.5重量％之间，例如约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。
101.1.72前述组合物中的任一种，其中糖醇的量是约1重量％(例如，1重量％木糖醇)。
102.1.73前述组合物中的任一种，其中糖醇的量是约5重量％(例如，5重量％木糖醇)。
103.1.74前述组合物中的任一种，其中糖醇的量是约10重量％(例如，10重量％木糖醇)。
104.1.75前述组合物中的任一种，其中糖醇的量在4重量％-15重量％之间(例如，4重量％-10重量％，例如约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％木糖醇)。
105.1.76前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸，氟化物是单氟磷酸钠并
且糖醇是木糖醇。
106.1.77前述组合物中的任一种，其中：
107.·
碱性氨基酸的盐是精氨酸碳酸氢盐，其中精氨酸碳酸氢盐以2重量％-5重量％存在(例如，约3.68％精氨酸碳酸氢盐，其中溶液中的精氨酸碳酸氢盐占溶液的40重量％)，
108.·
氟化物是0.5重量％-2重量％(例如，约1.1重量％)单氟磷酸钠，
109.·
且糖醇是4重量％-10重量％(例如，约5％或约10％)木糖醇；以及
110.1.78前述组合物中的任一种，其中：
111.·
碱性氨基酸的盐是精氨酸碳酸氢盐，其中精氨酸碳酸氢盐以约3.68重量％存在(例如，其中溶液中的精氨酸碳酸氢盐占溶液的40重量％)，
112.·
氟化物是约1.1重量％单氟磷酸钠，
113.·
且糖醇是约5重量％或约10重量％木糖醇；以及
114.·
其中口腔护理组合物的量能够有效地抑制口腔中的ph值降低，其中所述ph值降低是因变形链球菌糖酵解而发生。
115.1.79前述组合物中的任一种，其在施用于口腔(例如，通过刷洗)后有效实现以下目标：(i)减少或抑制龋齿形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，通过定量光诱导荧光(qlf)或电龋测量(ecm)所检测，(iii)减少或抑制去矿化且促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的ph值升高和/或维持在至少约ph 5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)减轻口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)美白牙齿，和/或(xvi)使牙齿对致龋细菌具有免疫力。
116.1.80一种通过将前述组合物中的任一种组合物中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。
117.1.81前述组合物中的任一种，其呈选自以下的形式：漱口液、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、口含片、口服片剂、牙科器具和宠物护理产品。
118.1.82前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏。
119.1.83前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏，所述牙膏任选地进一步包含以下中的一种或多种：水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。
120.1.84前述组合物1.0-1.82中的任一种，其中所述组合物是漱口水。
121.1.85前述组合物中的任一种，其中所述ph值降低是因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而发生。
122.1.86前述组合物中的任一种，其中所述量的木糖醇可以通过降低口腔微生物菌群的产酸潜力(例如，因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而引起)来有效地维持口腔ph值水平。
123.在另一方面中，本发明由此包含口腔护理组合物(组合物2.0)，所述组合物包含
124.i.有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸(例如，精氨酸)；
125.ii.有效量的糖醇(例如，木糖醇)，例如约1重量％、约5重量％、约10重量％，例如4重量％-15重量％；以及
126.iii.任选地进一步包含有效量的氟化物源，例如，可溶性氟化物盐；以及
127.其中碱性氨基酸(例如，精氨酸)和糖醇(例如，木糖醇)的量可以有效地抑制口腔中的ph值降低，其中所述口腔中的ph值降低是因细菌糖酵解而发生(例如，因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而发生的ph值降低)。
128.2.1.组合物2.0，其中碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。
129.2.2.组合物2.0或2.1，其中碱性氨基酸具有l-构型。
130.2.3.前述组合物中的任一种以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐的形式提供。
131.2.4.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸，例如l-精氨酸(例如，其中精氨酸是以粉末，例如精氨酸游离碱粉末形式添加)。
132.2.5.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸部分地或完全地呈盐的形式。
133.2.6.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸磷酸盐。
134.2.7.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸包含盐酸精氨酸。
135.2.8.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸硫酸盐。
136.2.9.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸碳酸氢盐。
137.2.10.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过用酸或酸的盐中和碱性氨基酸而在制剂中原位形成。
138.2.11.前述组合物中的任一种，其中所述碱性氨基酸的盐通过在与氟化物盐组合之前中和碱性氨基酸以形成预混物来形成。
139.2.12.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸以对应于总组合物重量的0.1重量％至15重量％，例如约1％至约10％，例如约3％至约10％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
140.2.13.组合物2.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约7.5重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
141.2.14.组合物2.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约5重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
142.2.15.组合物2.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约3.75重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
143.2.16.组合物2.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约1.5重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
144.2.17.组合物2.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约1.0或约1.1重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
145.2.18.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n'-十八烷基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐及其组合。
146.2.19.前述组合物中的任一种，其中所述氟化物盐为氟磷酸盐。
147.2.20.前述组合物中的任一种，其中所述氟化物盐为单氟磷酸钠。
148.2.21.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐是以总组合物重量的0.01重量％至2重量％的量存在。
149.2.22.前述组合物中的任一种，其中氟化物盐是以总组合物重量的约0.1至约0.2重量％的量存在。
150.2.23.前述组合物中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供50至25,000ppm的量的氟离子。
151.2.24.前述组合物中的任一种，其是具有100至250ppm可用氟离子的漱口水。
152.2.25.前述组合物中的任一种，其是具有750至2000ppm可用氟离子的洁齿剂。
153.2.26.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含750至2000ppm氟离子。
154.2.27.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含1000至1500ppm氟离子。
155.2.28.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含1450ppm氟离子。
156.2.29.前述组合物中的任一种，其中ph值在6与9，例如约6.5-约7.4或约7.5-约9之间。
157.2.30.前述组合物中的任一种，其中ph值在6.5与7.4之间。
158.2.31.前述组合物中的任一种，其中ph为大致中性。
159.2.32.前述组合物中的任一种，其中ph值是8.5-9.5。
160.2.33.前述组合物中的任一种，其进一步包含研磨剂或颗粒。
161.2.34.前述组合物，其中所述研磨剂或颗粒是选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒(例如，聚乙烯)和其组合。
162.2.35.前述组合物，其中所述研磨剂是选自磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、焦磷酸钙和其组合。
163.2.36.前述组合物中的任一种，其包含总组合物重量的15重量％至70重量％的量的研磨剂。
164.2.37.前述组合物中的任一种，其包含至少约5％的小型颗粒研磨剂部分，所述研磨剂的d50小于约5μm。
165.2.38.前述组合物中的任一种，其rda小于约150。
166.2.39.前述组合物中的任一种，其rda是30-130。
167.2.40.前述组合物中的任一种，其rda是30-70。
168.2.41.前述组合物中的任一种，其包含至少约5％的小型颗粒合成非晶形二氧化硅(d50是约3-约4μm)。
169.2.42.前述组合物中的任一种，其包含至少约20％的小型颗粒沉淀碳酸钙(d50是约0.5-约3μm)。
170.2.43.前述组合物中的任一种，其进一步包含抗牙结石剂。
171.2.44.前述组合物中的任一种，其进一步包含抗牙结石剂，所述抗牙结石剂为多聚磷酸盐，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如呈钠盐形式。
172.2.45.前述组合物中的任一种，其包含至少一种表面活性剂。
173.2.46.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自月桂基硫酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱及其组合的表面活性剂。
174.2.47.前述组合物中的任一种，其包含阴离子表面活性剂。
175.2.48.前述组合物中的任一种，其包含月桂基硫酸钠。
176.2.49.前述组合物中的任一种，其包含至少一种湿润剂。
177.2.50.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自甘油、山梨醇及其组合的湿润剂。
178.2.51.前述组合物中的任一种，其包含至少一种聚合物。
179.2.52.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自以下的聚合物：聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)及其组合。
180.2.53.前述组合物中的任一种，其包含树胶条或碎片。
181.2.54.前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
182.2.55.前述组合物中的任一种，其包含水。
183.2.56.前述组合物中的任一种，其包含抗菌剂。
184.2.57.前述组合物中的任一种，其包含选自以下的抗菌剂：草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、瑞香草酚、薄荷醇、桉树醇、香草醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(cpc)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(tpc)、n-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(tdepc))、酚类防腐剂、海克替啶、奧替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、沙利福、金属离子(例如，锌盐(例如，柠檬酸锌)、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和供氧剂(例如，过氧化氢、缓冲过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸和其盐、单过氧邻苯二甲酸以及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基丁二酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度灭芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸配方、亚氯酸盐、苯甲醇；以及任何前述物质的混合物。
185.2.58.前述组合物中的任一种，其包含抗炎化合物，例如选自以下的宿主促炎因子中的至少之一的抑制剂：基质金属蛋白酶(mmp's)、环氧合酶(cox)、pge2、白细胞介素1(il-1)、il-1β转化酶(ice)、转化生长因子β1(tgf-β1)、诱导型一氧化氮合酶(inos)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κb(nf-κb)和il-1受体相关激酶(irak)，例如，选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、去甲二氢愈创木酸及其混合物。
186.2.59.前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如，选自由以下组成的群组：辅酶q10、pqq、维生素c、维生素e、维生素a、大茴香脑-二硫代硫酮和其混合物。
187.2.60.前述组合物中的任一种，其包含总组合物重量的约0.01-约5重量％的量的抗菌剂。
188.2.61.前述组合物中的任一种，其包括美白剂。
189.2.62.前述组合物中的任一种，其包含选自美白活性剂的美白剂，所述美白活性剂是选自由以下组成的群组：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐和其组合。
190.2.63.前述组合物中的任一种，其进一步包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合
物络合物如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物络合物。
191.2.64.前述组合物中的任一种，其进一步包含选自以下的钙和磷酸根源：(i)钙-玻璃复合物，例如磷硅酸钠钙，和(ii)钙-蛋白质复合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。
192.2.65.前述组合物中的任一种，其进一步包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙以及其组合。
193.2.66.前述组合物中的任一种，其进一步包含将干扰或阻止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸酯或壳聚糖。
194.2.67.前述组合物中的任一种，其进一步包含可有效降低牙本质敏感性的量的生理学上可接受的钾盐，例如，硝酸钾、柠檬酸钾或氯化钾。
195.2.68.前述组合物中的任一种，其包含约0.1％至约7.5％的生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。
196.2.69.前述组合物中的任一种，其中糖醇是选自由以下组成的群组：乙二醇、甘油、赤藻糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、纤维醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和聚葡糖醇。
197.2.70.2.69的组合物，其中糖醇是木糖醇。
198.2.71.前述组合物中的任一种，其中糖醇的量在4.5重量％-10.5重量％之间，例如约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。
199.2.72.前述组合物中的任一种，其中糖醇的量是约1重量％(例如，1重量％木糖醇)。
200.2.73.前述组合物中的任一种，其中糖醇的量是约5重量％(例如，5重量％木糖醇)。
201.2.74.前述组合物中的任一种，其中糖醇的量是约10重量％(例如，10重量％木糖醇)。
202.2.75.前述组合物中的任一种，其中糖醇的量在4重量％-15重量％之间(例如，4重量％-10重量％，例如约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％木糖醇)。
203.2.76.前述组合物中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸，氟化物是单氟磷酸钠并且糖醇是木糖醇。
204.2.77.前述组合物中的任一种，其中：
205.·
碱性氨基酸的盐是精氨酸碳酸氢盐，其中精氨酸碳酸氢盐以约3.68重量％存在(例如，其中溶液中的精氨酸碳酸氢盐占溶液的40重量％)，
206.·
氟化物是约1.1重量％单氟磷酸钠，
207.·
且糖醇是约5重量％或约10重量％木糖醇；以及
208.·
其中口腔护理组合物的量能够有效地抑制口腔中的ph值降低，其中所述ph值降低是因变形链球菌糖酵解而发生。
209.2.78.前述组合物中的任一种，其在施用于口腔(例如，通过刷洗)后有效实现以下目标：(i)减少或抑制龋齿形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，通过定量光诱导荧光(qlf)或电龋测量(ecm)所检测，(iii)减少或抑制去矿化且促进牙齿的再矿化，
(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的水平，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的ph值升高和/或维持在至少约ph 5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)减轻口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)美白牙齿，和/或(xvi)使牙齿对致龋细菌具有免疫力。
210.2.79.一种通过将前述组合物中的任一种组合物中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。
211.2.80.前述组合物中的任一种，其呈选自以下的形式：漱口液、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、口含片、口服片剂、牙科器具和宠物护理产品。
212.2.81.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏。
213.2.82.前述组合物中的任一种，其中所述组合物为牙膏，所述牙膏任选地进一步包含以下中的一种或多种：水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。
214.2.83.前述组合物2.0-2.82中的任一种，其中所述组合物是漱口水。
215.2.84.前述组合物中的任一种，其中所述ph值降低是因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而发生。
216.2.85.前述组合物中的任一种，其中所述量的木糖醇可以通过降低口腔微生物菌群的产酸潜力(例如，因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而引起)来有效地维持口腔ph值水平。
217.2.86.前述组合物中的任一种，其中通过降低口腔中生物膜的量来抑制口腔中的ph值降低，且其中抑制变形链球菌生物膜所需的最小木糖醇量是至少5重量％木糖醇(例如，通过在暴露24小时后的培养物中的生物膜积聚来测量)。
218.在另一实施例中，本发明涵盖用于改善口腔健康的方法(方法2)，其包含向有需要的受试者的口腔施用有效量的组合物1.0以及下列等等或组合物2.0以及下列等等的任何实施例的口腔组合物，例如用于实现以下目标的方法：
219.i.减少或抑制龋齿的形成，
220.ii.减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，通过定量光诱导荧光(qlf)或电龋测量(ecm)所检测，
221.iii.减少或抑制去矿化和/或促进牙齿的再矿化，
222.iv.减轻牙齿的超敏反应，
223.v.减轻或抑制牙龈炎，
224.vi.促进口中溃疡或割口的愈合，
225.vii.减少产酸细菌的含量，
226.viii.提高精氨酸分解细菌的相对水平，
227.ix.抑制口腔中的微生物生物膜形成，
228.x.在糖挑战之后，将牙斑的ph升高和/或维持在至少约5.5的ph，
229.xi.减少牙菌斑积聚，
230.xii.减少侵蚀，
231.xiii.美白牙齿，
232.xiv.增强全身健康，
233.xv.使牙齿对致龋细菌具有免疫力或保护牙齿免受致龋细菌损害；和/或清洁牙齿和口腔。
234.本发明进一步包含精氨酸在制造本发明的组合物的中的用途，例如用于方法2中所阐述的任何适应症。
235.在另一实施例中，本发明进一步涵盖用于阻止或降低有需要的受试者的口腔中的ph值降低的方法(方法3)，其中所述受试者具有与参考标准相比增加的变形链球菌群体，其中所述方法包含向有需要的受试者的口腔施用有效量的组合物1.0以及下列等等或组合物2.0以及下列等等的任何实施例的口腔组合物。
236.在一个方面中，方法3.0涉及用于阻止和/或抑制和/或治疗有需要的受试者的口腔中的ph值降低的方法，其中所述受试者具有与参考标准相比增加的变形链球菌群体，其中所述方法包含施用有效量的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：
237.i.有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸(例如，精氨酸)；
238.ii.有效量的糖醇(例如，木糖醇)，例如约1重量％、约5重量％、约10重量％，例如4重量％-15重量％；以及
239.iii.任选地进一步包含有效量的氟化物源，例如，可溶性氟化物盐；以及
240.其中碱性氨基酸(例如，精氨酸)和糖醇(例如，木糖醇)的量可以有效地抑制口腔中的ph值降低，且其中所述口腔中的ph值降低是因细菌糖酵解而发生(例如，因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而发生的ph值降低)。
241.3.1方法3.0，其中碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐和/或其组合。
242.3.2方法3.0或3.1，其中碱性氨基酸具有l-构型。
243.3.3前述方法中的任一种，其中氨基酸是以包含碱性氨基酸的二肽或三肽的盐形式提供。
244.3.4前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸，例如l-精氨酸(例如，其中精氨酸是以粉末，例如精氨酸游离碱粉末形式添加)。
245.3.5前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸是部分或完全呈盐形式。
246.3.6前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸磷酸盐。
247.3.7前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸盐酸盐。
248.3.8前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸硫酸盐。
249.3.9前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸包含精氨酸碳酸氢盐。
250.3.10前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸的盐是通过用酸或酸的盐中和碱性氨基酸而在制剂中原位形成。
251.3.11前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸的盐是通过在与氟化物盐组合之前中和碱性氨基酸以形成预混物而形成。
252.3.12前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸以对应于总组合物重量的0.1重量％至15重量％，例如约1％至约10％，例如约3％至约10％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
253.3.13方法3.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约7.5重量％的量存在，所述碱
性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
254.3.14方法3.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约5重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
255.3.15方法3.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约3.75重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
256.3.16方法3.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约1.5重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
257.3.17方法3.12，其中碱性氨基酸以总组合物重量的约1.0或约1.1重量％的量存在，所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。
258.3.18前述方法中的任一种，其中组合物包含氟化物盐，并且其中氟化物盐是选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，n'-十八基三亚甲基二胺-n,n,n'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合。
259.3.19前述方法中的任一种，其中所述氟化物盐为氟磷酸盐。
260.3.20前述方法中的任一种，其中所述氟化物盐为单氟磷酸钠。
261.3.21前述方法中的任一种，其中氟化物盐是以总组合物重量的0.01重量％至2重量％的量存在。
262.3.22前述方法中的任一种，其中氟化物盐是以总组合物重量的约0.1至约0.2重量％的量存在。
263.3.23前述方法中的任一种，其中可溶性氟化物盐提供50至25,000ppm的量的氟离子。
264.3.24前述方法中的任一种，其是具有100至250ppm可用氟离子的漱口水。
265.3.25前述方法中的任一种，其包含具有750至2000ppm可用氟离子的洁齿剂。
266.3.26前述方法中的任一种，其中组合物包含750至2000ppm氟离子。
267.3.27前述方法中的任一种，其中组合物包含1000至1500ppm氟离子。
268.3.28前述方法中的任一种，其中组合物包含1450ppm氟离子。
269.3.29前述方法中的任一种，其中组合物的ph值在6与9，例如约6.5-约7.4或约7.5-约9之间。
270.3.30前述方法中的任一种，其中组合物的ph值在6.5与7.4之间。
271.3.31前述方法中的任一种，其中组合物的ph值是约中性的。
272.3.32前述方法中的任一种，其中组合物的ph值是8.5-9.5。
273.3.33前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含研磨剂或颗粒。
274.3.34前述方法，其中所述研磨剂或颗粒是选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒(例如，聚乙烯)和其组合。
275.3.35前述方法，其中所述研磨剂是选自磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、焦磷酸钙和其组合。
276.3.36前述方法中的任一种，其中组合物包含总组合物重量的15重量％至70重量％的量的研磨剂。
277.3.37前述方法中的任一种，其中组合物包含至少约5％的小型颗粒研磨剂部分，所
述研磨剂的d50小于约5μm。
278.3.38前述方法中的任一种，其中小型颗粒研磨剂部分的rda小于约150。
279.3.39前述方法中的任一种，其中小型颗粒研磨剂部分的rda是30-130。
280.3.40前述方法中的任一种，其中小型颗粒研磨剂部分的rda是30-70。
281.3.41前述方法中的任一种，其中组合物包含至少约5％的小型颗粒合成非晶形二氧化硅(d50是约3-约4μm)。
282.3.42前述方法中的任一种，其中组合物包含至少约20％的小型颗粒沉淀碳酸钙(d50是约0.5-约3μm)。
283.3.43前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含抗牙结石剂。
284.3.44前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含抗牙结石剂，所述抗牙结石剂是多磷酸盐，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如呈钠盐形式。
285.3.45前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含至少一种表面活性剂。
286.3.46前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含至少一种选自以下的表面活性剂：月桂基硫酸钠、椰油酰胺基丙基甜菜碱和其组合。
287.3.47前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含阴离子性表面活性剂。
288.3.48前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含月桂基硫酸钠。
289.3.49前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含至少一种湿润剂。
290.3.50前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含至少一种选自以下的湿润剂：甘油、山梨醇和其组合。
291.3.51前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含至少一种聚合物。
292.3.52前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含至少一种选自以下的聚合物：聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚顺丁烯二酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素，或多糖胶，例如三仙胶或角叉菜胶)和其组合。
293.3.53前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含胶条或碎片。
294.3.54前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。
295.3.55前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含水。
296.3.56前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含抗菌剂。
297.3.57前述方法中的任一种，其中组合物包含选自以下的抗菌剂：草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、瑞香草酚、薄荷醇、桉树醇、香草醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(cpc)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(tpc)、n-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(tdepc))、酚类防腐剂、海克替啶、奧替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、沙利福、金属离子(例如，锌盐(例如，柠檬酸锌)、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和供氧剂(例如，过氧化氢、缓冲过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸和其盐、单过氧邻苯二甲酸以及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基丁二酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度灭芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸配方、亚氯酸盐、苯甲醇；以及任何前述物质的混合物。
298.3.58前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含抗炎化合物，例如选自以下的
宿主促炎因子中的至少之一的抑制剂：基质金属蛋白酶(mmp's)、环氧合酶(cox)、pge2、白细胞介素1(il-1)、il-1β转化酶(ice)、转化生长因子β1(tgf-β1)、诱导型一氧化氮合酶(inos)、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子κb(nf-κb)和il-1受体相关激酶(irak)，例如，选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、去甲二氢愈创木酸和其混合物。
299.3.59前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含抗氧化剂，例如，选自由以下组成的群组：辅酶q10、pqq、维生素c、维生素e、维生素a、大茴香脑-二硫代硫酮和其混合物。
300.3.60前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含总组合物重量的约0.01-约5重量％的量的抗菌剂。
301.3.61前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含美白剂。
302.3.62前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含选自美白活性剂的美白剂，所述美白活性剂是选自由以下组成的群组：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐和其组合。
303.3.63前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如，过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物，诸如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物络合物。
304.3.64前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含选自以下的钙和磷酸盐来源：(i)钙-玻璃络合物，例如磷硅酸钠钙，和(ii)钙-蛋白质络合物，例如酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙。
305.3.65前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙和其组合。
306.3.66前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含干扰或阻止细菌附着的试剂，例如对羟基苯甲酸酯或壳聚糖。
307.3.67前述方法中的任一种，其中组合物进一步包含可有效降低牙本质敏感性的量的生理学上可接受的钾盐，例如，硝酸钾、柠檬酸钾或氯化钾。
308.3.68前述组合物方法中的任一种，其中组合物进一步包含约0.1％至约7.5％的生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。
309.3.69前述方法中的任一种，其中糖醇是选自由以下组成的群组：乙二醇、甘油、赤藻糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、纤维醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和聚葡糖醇。
310.3.70 3.69的组合物，其中糖醇是木糖醇。
311.3.71前述方法中的任一种，其中糖醇的量在4.5重量％-10.5重量％之间，例如约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。
312.3.72前述方法中的任一种，其中糖醇的量是约1重量％(例如，1重量％木糖醇)。
313.3.73前述方法中的任一种，其中糖醇的量是约5重量％(例如，5重量％木糖醇)。
314.3.74前述方法中的任一种，其中糖醇的量是约10重量％(例如，10重量％木糖醇)。
315.3.75前述方法中的任一种，其中糖醇的量在4重量％-15重量％之间(例如，4重
量％-10重量％，例如约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％木糖醇)。
316.3.76前述方法中的任一种，其中碱性氨基酸是精氨酸，氟化物是单氟磷酸钠并且糖醇是木糖醇。
317.3.77前述方法中的任一种，其中：
318.·
碱性氨基酸的盐是精氨酸碳酸氢盐，其中精氨酸碳酸氢盐以约3.68重量％存在(例如，其中溶液中的精氨酸碳酸氢盐占溶液的40重量％)，
319.·
氟化物是约1.1重量％单氟磷酸钠，
320.·
且糖醇是约5重量％或约10重量％木糖醇；以及
321.·
其中口腔护理组合物的量能够有效地抑制口腔中的ph值降低，其中所述ph值降低是因变形链球菌糖酵解而发生。
322.3.78前述方法中的任一种，其中组合物呈选自以下的形式：漱口液、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、口含片、口服片剂、牙科器具和宠物护理产品。
323.3.79前述方法中的任一种，其中所述组合物是牙膏。
324.3.80前述方法中的任一种，其中所述组合物是牙膏，所述牙膏任选地进一步包含以下中的一种或多种：水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或其组合。
325.3.81前述方法3.0-2.78中的任一种，其中所述组合物是漱口水。
326.3.82前述方法中的任一种，其中所述方法阻止或降低或治疗口腔中的ph值降低，其中所述ph值降低是因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而发生。
327.3.83前述方法中的任一种，其中所述量的木糖醇可以通过降低口腔微生物菌群的产酸潜力(例如，因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而引起)来有效地维持口腔ph值水平。
328.3.84前述方法中的任一种，其中通过降低口腔中生物膜的量来抑制口腔中的ph值降低，且其中抑制变形链球菌生物膜所需的最小木糖醇量是至少5重量％木糖醇(例如，通过在暴露24小时后的培养物中的生物膜积聚来测量)。
329.在另一方面中，本发明涵盖口腔护理组合物(组合物4.0)，其中所述口腔护理组合物包含
330.a.0.1重量％至15重量％的量的呈游离或盐形式的精氨酸；
331.b.4-10重量％的量的木糖醇；以及
332.c.任选地进一步包含有效量的氟化物源。
333.在另一方面中，组合物4.0可以包括以下：
334.4.1组合物4.0，其中所述组合物包含精氨酸碳酸氢盐。
335.4.2组合物4.0或4.1，其中所述氟化物源是氟化物盐，并且其中所述氟化物盐是氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合。
336.4.3前述组合物中的任一种的组合物，其中所述氟化物盐是单氟磷酸钠。
337.4.4前述组合物中的任一种的组合物，其中所述氟化物盐是以总组合物重量的
0.01重量％至2重量％的量存在。
338.4.5前述组合物中的任一种的组合物，其中所述木糖醇的量是5重量％。
339.4.6前述组合物中的任一种的组合物，其中所述木糖醇的量是10重量％。
340.4.7前述组合物中的任一种的组合物，其中所述木糖醇的量是4重量％。
341.4.8前述组合物中的任一种的组合物，其包含精氨酸碳酸氢盐和单氟磷酸钠。
342.4.9前述组合物中的任一种的组合物，其包含3.68重量％精氨酸碳酸氢盐、1.1重量％单氟磷酸钠和5重量％木糖醇。
343.4.10前述组合物中的任一种的口腔护理组合物，其用于阻止或减少龋齿的方法中。
344.4.11用于根据4.10使用的组合物，其中所述方法阻止或减少口腔中的ph值降低，其中所述ph值降低是因变形链球菌和/或远缘链球菌糖酵解活性而发生。
345.4.12用于根据组合物4.10或4.11中的任一种使用的组合物，其中所述方法通过降低口腔微生物菌群的产酸潜力来维持口腔ph值。
346.4.13用于根据前述组合物中的任一种使用的组合物，其中通过降低口腔中生物膜的量来抑制口腔中的ph值降低，并且其中抑制变形链球菌生物膜的木糖醇的量是5重量％。
347.活性成分的含量将随递送系统和特定活性物的性质而异。举例来说，碱性氨基酸可以例如约0.1至约20重量％(以游离碱的重量表示)的含量存在，例如对于漱口液来说，约0.1至约3重量％，对于消费者牙膏来说，约1至约10重量％，或对于专业或处方治疗产品来说，约7至约20重量％。氟化物可以例如约25至约10,000ppm的含量存在，例如，对于漱口液来说，约25至约250ppm，对于消费者牙膏来说，约750至约2,000ppm，或对于专业或处方治疗产品来说，约2,000至约10,000ppm。抗菌剂的含量将类似地变化，其中牙膏中使用的含量比漱口液中使用的含量高例如约5至约15倍。举例来说，三氯生(triclosan)漱口液可以含有例如约0.03重量％三氯生，而三氯生牙膏可以含有约0.3重量％三氯生。
348.如本文中所使用，“抑制”或“降低”是指将在不施用口腔护理组合物1.0或2.0以及下列等等或方法3.0以及下列等等中所描述的口腔护理组合物时，因细菌糖酵解而形成或发展的口腔ph值降低。这类抑制的范围可以从小型但可以观查或可以测量的降低到完全抑制后续的由细菌糖酵解引起的ph值降低。“抑制”或“降低”的比较或确定可以相对于未被治疗的或用安慰剂治疗的口腔。
349.碱性氨基酸
350.可以用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且也包括任何在分子中具有羧基和氨基的碱性氨基酸，其是水溶性的并且提供具有约7或更大的ph值的水性溶液。
351.因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或它们的组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。
352.在某些实施例中，碱性氨基酸为精氨酸，例如l-精氨酸，或其盐。
353.在一些实施方案中，碱性氨基酸包含至少一种在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体。精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体可用于口腔护理组合物中以提供菌斑中和来实现龋洞控制和/或预防。精氨酸是一种可见于口腔中的天然碱性氨基酸。口中的精氨酸可为
某些牙菌斑细菌菌株如血液链球菌、戈登链球菌、副血链球菌、大鼠链球菌、米式链球菌、咽颊炎链球菌、粪链球菌、内氏放线菌、龋齿放线菌、纤维素乳杆菌、短乳杆菌、发酵乳杆菌、牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体所利用以供其存活。这样的生物体可能在酸性环境中丧生，酸性环境可能存在于靠近牙齿表面的区域处，在该区域，生酸和耐酸致龋菌株可能使用糖来产生有机酸。因此，这些精氨酸分解菌株可能将精氨酸分解成氨来提供碱度以供其存活，另外还缓冲菌斑并为致龋系统制造敌对环境。
354.这样的精氨酸分解生物体可通过称为“精氨酸脱亚胺酶系统”的内部细胞酶通路系统来分解代谢精氨酸，由此形成通路中的中间体。在此通路中，l-精氨酸可由精氨酸脱亚胺酶分解成l-瓜氨酸和氨。l-瓜氨酸然后可在无机磷酸盐的存在下由鸟氨酸转氨甲酰酶(ornithane trancarbamylase)分解成l-鸟氨酸和氨甲酰磷酸。然后，氨基甲酸激酶可将氨甲酰磷酸分解形成另一分子的氨和二氧化碳，并且该过程中还形成atp(腺苷5'-三磷酸)。atp可被精氨酸分解细菌用作生长的能源。因此，当使用时，精氨酸脱亚胺酶系统可产生两分子氨。
355.已发现，在一些实施方案中，氨可帮助中和口腔牙菌斑ph以控制和/或预防龋齿。
356.本发明的一些实施方案的口腔护理组合物可包含在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体。这样的中间体可包括瓜氨酸、鸟氨酸和氨甲酰磷酸。在一些实施方案中，其他护理组合物包含瓜氨酸。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含鸟氨酸。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含氨甲酰磷酸。在其他实施方案中，口腔护理组合物包含瓜氨酸、鸟氨酸、氨甲酰磷酸和/或由精氨酸脱亚胺酶系统产生的其他中间体的任何组合。
357.口腔护理组合物可以有效的量包含上述中间体。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含约1mmol/l至约10mmol/l的中间体。在其他实施方案中，口腔护理组合物包含约3mmol/l至约7mmol/l的中间体。在其他实施方案中，口腔护理组合物包含约5mmol/l的中间体。
358.本发明的组合物旨在供局部用于口腔中，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于这样的用途来说应当是安全的。合适的盐包括所属领域中已知的盐，其是医药学上可接受的盐，通常认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(如钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可使用所属领域中已知的标准程序获得，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。
359.在各种实施例中，碱性氨基酸以总组合物重量的约0.5重量％至约20重量％、总组合物重量的约1重量％至约10重量％，例如总组合物重量的约1.5重量％、约3.75重量％、约5重量％或约7.5重量％的量存在。
360.rda：rda为放射性牙本质磨损的缩写，是磨损性的相对量度。通常，将提取的人类或牛牙齿在中子通量中照射，安放在甲基丙烯酸甲酯(骨胶)中，剥去牙釉质，插入刷涂机中，按照美国牙科协会(american dental association；ada)标准刷涂(参考牙刷、150g压力、1500次行程，4比1的水-牙膏浆液)。随后测量且记录冲洗水的放射性。对于实验对照，用由焦磷酸钙制备的ada参考牙膏重复测试，其中此测量给出值100以校准相对标度。
361.氟离子源
362.口腔护理组合物可以进一步包括一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的物质的实例见于briner等人的美国专利第3,535,421号；parran,jr.等人的美国专利号4,885,155和授予widder等人的美国专利号3,678,154，这些专利通过引用并入本文。
363.代表性的氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。
364.在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可以足以供给约25ppm至25,000ppm氟离子、通常至少约500ppm、例如约500至约2000ppm、例如约1000至约1600ppm、例如约1450ppm的量含有氟离子源或提供氟的成分。氟化物的适宜含量将取决于特定的应用。例如，漱口水将通常具有约100至约250ppm的氟化物。供一般消费者使用的牙膏将通常具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可具有多达5,000ppm或甚至25,000ppm的氟化物。
365.在一个实施方案中可以组合物的重量的约0.01重量％至约10重量％、或在另一个实施方案中约0.03重量％至约5重量％、在另一个实施方案中约0.1重量％至约1重量％的水平向本发明的组合物中添加氟离子源。用来提供适当含量的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中抗衡离子的重量明显变化。
366.当组合物包含碳酸氢钙时，出于稳定性原因，单氟磷酸钠优于氟化钠。
367.研磨剂
368.本发明的组合物可以包含沉淀碳酸钙(pcc)研磨剂、磷酸钙研磨剂，例如磷酸三钙(ca3(po4)2)、羟基磷灰石(ca
10
(po4)6(oh)2)或二水合磷酸二钙(cahpo4·
2h2o，在本文中有时也称为dical)或焦磷酸钙。或者，可以使用碳酸钙且尤其沉淀碳酸钙作为研磨剂。
369.组合物可以包括一种或多种其他研磨剂，例如二氧化硅研磨剂，诸如平均粒度为最多约20μm的沉淀二氧化硅，诸如由j.m.huber市售的zeodent其他适用的研磨剂也包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料或其组合。
370.本文中适用的二氧化硅研磨剂抛光材料以及其他研磨剂的平均粒度通常是约0.1和约30μm，约5和约15μm。二氧化硅研磨剂可来自沉淀的二氧化硅或硅胶，如在授予pader等人的美国专利号3,538,230和授予digiulio的美国专利号3,862,307中所述的二氧化硅干凝胶，这些专利均通过引用并入本文。特定的二氧化硅干凝胶由w.r.grace&co.davison chemical division以商品名出售。沉淀二氧化硅材料包括由j.m.huber corp.以商品名出售的那些，包括名称为zeodent 115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂在授予wason的美国专利号4,340,583中有述，该专利通过引用并入本文。
371.在某些实施方案中，适用于根据本发明的口腔护理组合物的实践中的研磨剂材料包括硅胶和沉淀非晶二氧化硅，其具有约小于100cc/100g二氧化硅并在约45cc/100g二氧化硅至约70cc/100g二氧化硅范围内的吸油值。吸油值使用asta擦去法(rub-out method)d281来测量。在某些实施例中，二氧化硅是平均粒度为约3μm至约12μm，和约5至约10μm的胶态颗粒。
372.在具体实施例中，磨料材料包含大部分极小颗粒，例如d50小于约5μm。举例来说，小颗粒二氧化硅(sps)的d50是约3-约4μm，例如sorbosil(ineos)。这样的小颗粒在目标为减少超敏反应的制剂中特别有用。小颗粒组分可以与第二较大颗粒研磨剂组合存在。在某些实施例中，举例来说，制剂包含约5至约25％的小型颗粒(例如，sps)和约10至约30％的常规研磨剂。
373.可用于本发明的实践的低吸油量二氧化硅研磨剂以商标名sylodent由马里兰州巴尔的摩(21203)的w.r.格雷斯公司((w.r.grace&co.,baltimore,md.21203的davison chemical division出售。sylodent 650是适用于本发明的实践的低吸油量二氧化研磨剂的实例，其为由胶态二氧化硅的颗粒构成的二氧化硅水凝胶，所述颗粒的水含量是约29重量％，平均直径是约7至约10μm，并且吸油量小于约70cc/100g二氧化硅。研磨剂以约10至约60重量％、在其他实施方案中约20至约45重量％、并在另一个实施方案中约30至约50重量％的浓度存在于本发明的口腔护理组合物中。
374.在一些实施例中，将碱性氨基酸并入具有基础配方的洁齿剂组合物中，所述基础制剂包含碳酸钙且尤其沉淀碳酸钙作为研磨剂。l-精氨酸和精氨酸盐如碳酸氢精氨酸本身味道明显苦涩，在水溶液中还会产生鱼腥味。因此，预计在以赋予抗龋功效和缓解敏感性的有效浓度将l-精氨酸或精氨酸盐掺入到口腔护理产品如洁齿剂制剂中时，通常以基于洁齿剂制剂的总重量计2至10重量％的量掺入时，洁齿剂制剂的味道和口感与不添加l-精氨酸或精氨酸盐的相同制剂相比将会降低。
375.然而，已出人意料地发现，根据本发明的这一方面，向包含碳酸钙的基础洁齿剂制剂中添加l-精氨酸或精氨酸盐可以实现洁齿剂制剂的味道和口感属性的显著增强以及提高消费者对产品的整体接受性。
376.用于增加起泡量的试剂
377.本发明的口腔护理组合物还可包含在刷涂口腔时将增加所产生的泡沫的量的试剂。
378.将增加泡沫的量的试剂的示意性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。
379.聚氧乙烯可增加由本发明的口腔护理载体组分所产生的泡沫的量和泡沫的浓密程度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“peg”)或聚环氧乙烷。适合于本发明的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。是union carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。
380.聚氧乙烯可以本发明的口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量的约1％至约90％、在一个实施方案中约5％至约50％、在另一个实施方案中约10％至约20％的量存在。口腔护理组合物中发泡剂的剂量(即，单剂量)为约0.01至约0.9重量％、约0.05至约0.5重量％，在另一个实施方案中约0.1至约0.2重量％。
381.表面活性剂
382.任选地包含在本发明的口腔护理组合物中的另一种试剂为表面活性剂或相容表面活性剂的混合物。合适的表面活性剂为在整个宽的ph范围内适当稳定的那些，例如阴离
子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂。
383.合适的表面活性剂在例如授予agricola等人的美国专利号3,959,458、授予haefele的美国专利号3,937,807和授予gieske等人的美国专利号4,051,234中有更充分的描述，这些专利通过引用并入本文。
384.在某些实施方案中，适用于本文中的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐以及具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基甘油单酯磺酸钠为这一类型的阴离子表面活性剂的实例。也可采用阴离子表面活性剂的混合物。
385.在另一个实施方案中，适用于本发明中的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有约8至约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵、氯化鲸蜡基吡啶、鲸蜡基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰子基烷基三甲基亚硝酸铵、氟化鲸蜡基吡啶及其混合物。
386.示意性的阳离子表面活性剂有在授予briner等人的美国专利第3,535,421号中所描述的季铵氟化物，所述专利以引用的方式并入本文中。某些阳离子表面活性剂也可充当组合物中的杀菌剂。
387.可用于本发明的组合物中的示意性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜及这样的材料的混合物。
388.在某些实施方案中，适用于本发明中的两性离子合成表面活性剂可广义地描述为脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中脂族原子团可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一个含有约8至约18个碳原子并且一个含有阴离子水增溶基团，例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适合于包括到组合物中的表面活性剂的示意性实例包括但不限于烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和聚山梨酸酯20及其组合。
389.在一个特定的实施方案中，本发明的组合物包含阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。
390.表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以总组合物的约0.1重量％至约5.0重量％、在另一个实施方案中约0.3重量％至约3.0重量％、在另一个实施方案中约0.5重量％至约2.0重量％存在于本发明的组合物中。
391.调味剂
392.本发明的口腔护理组合物还可包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味的醛、酯、醇和类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的精油。如薄荷脑、香芹酮和茴香脑的此类化学品也是适用的。某些实施方案采用薄荷油和留兰香油。
393.调味剂以约0.1至约5重量％和约0.5至约1.5重量％的浓度掺入到口腔组合物中。单个口腔护理组合物剂量(即，单剂量)中调味剂的剂量为约0.001至约0.05重量％，在另一个实施方案中为约0.005至约0.015重量％。
394.螯合剂
395.本发明的口腔护理组合物还可任选地包含一种或多种能够与细菌的细胞壁中存在的钙络合的螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。
396.另一组适于在本发明中用作螯合剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施例中，盐包含焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐和其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和非水合形式的盐均是适用的。适用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少约1.0重量％的焦磷酸根离子、约1.5重量％至约6重量％、约3.5重量％至约6重量％的此类离子。
397.聚合物
398.本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施例包含马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(m.w.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如以gaf chemicals corporation的gantrez an 139(m.w.500,000)、an 119(m.w.250,000)和医药级s-97(m.w.70,000)获得。
399.其他起作用的聚合物包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、n-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如以monsanto ema编号1103、m.w.10,000和ema牌号61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或n-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。
400.一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧酸单体共聚的其它不同的烯烃单体包含乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。
401.另一类聚合剂包含含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，确切地说，其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在1989年6月27日授予zahid的美国专利no.4,842,847中有述，该专利通过引用并入本文。
402.另一类可用的聚合型试剂包括聚氨基酸，特别是含有一定比例的阴离子型表面活性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的那些，如授予sikes等人的美国专利no.4,866,161中所公开的，该专利通过引用并入本文。
403.在制备口腔护理组合物时，有时有必要添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然胶如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合
物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，以总组合物的约0.5重量％至约5.0重量％的量使用增稠剂。
404.酶
405.本发明的口腔护理组合物还可任选地包含一种或多种酶。可用的酶包括可得到的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶、脂肪酶和粘蛋白酶或它们的相容混合物中的任何酶。在某些实施方案中，酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施方案中，酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、或葡聚糖酶与变聚糖酶的混合物。适用于本发明的另外的酶在全文以引用方式并入本文的美国专利no.5,000,939(授予dring等人)、美国专利no.4,992,420、美国专利no.4,355,022、美国专利no.4,154,815、美国专利no.4,058,595、美国专利no.3,991,177和美国专利no.3,696,191中有所公开。本发明中若干相容的酶的混合物的酶在一个实施例中占约0.002％至约2.0％，或在另一实施例中占约0.05％至约1.5％，或在另一实施例中占约0.1％至约0.5％。
406.水
407.水也可存在于本发明的口腔组合物中。在市售口腔组合物的制备中采用的水应是去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并占口腔组合物的约10重量％至约90重量％、约20重量％至约60重量％或约10重量％至约30重量％。该量的水包括所添加的游离水加上随其他材料如随山梨醇或本发明的任何组分引入的量。
408.湿润剂
409.在口腔组合物的某些实施方案内，还需要掺入湿润剂来阻止组合物在暴露于空气之后硬化。某些湿润剂也可赋予洁齿剂组合物理想的甜味或风味。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占洁齿剂组合物的约15重量％至约70重量％或在另一个实施方案中占约30重量％至约65重量％。
410.合适的湿润剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。除已存在于组合物，例如组合物1.0以及下列等等中的糖醇以外，可以添加多羟基醇或可以视为糖醇和湿润剂。可以使用甘油作为本文中所公开的口腔护理组合物，组合物1.0以及下列等等中的湿润剂。此外，在某些实施例中，可以使用甘油和山梨醇的混合物作为本文中的牙膏组合物的湿润剂组分。
411.除上述组分外，本发明的实施方案还可含有多种任选的洁齿剂成分，其中一些将在下文描述。任选的成分包括例如但不限于粘合剂、发泡剂、调味剂、甜味剂、其他抗菌斑剂、研磨剂和着色剂。这些及其他任选的组分在授予majeti的美国专利号5,004,597、授予agricola等人的美国专利号3,959,458和授予haefele的美国专利号3,937,807中有进一步描述，所有这些专利均通过引用并入本文。
412.制造方法
413.本发明的组合物可使用口腔产品领域中常见的方法制备。
414.在一个说明性实施例中，通过用酸(例如磷酸、盐酸或碳酸)中和或部分中和凝胶相中的精氨酸并且混合以形成预混合物1来制备口腔护理组合物。
415.向预混物1中加入活性物如维生素、cpc、氟化物、研磨剂和任何其他所需的活性成分并混合形成预混物2。
416.当最终产品是牙膏时，将牙膏基础物质，例如磷酸二钙、沉淀碳酸钙和/或二氧化
硅添加到预混合物2中并且混合。最终的浆液形成为口腔护理产品。
417.组合物使用
418.本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。
419.根据本发明的组合物和方法适用于通过促进修复和再矿化来保护牙齿的方法，尤其减少或抑制龋齿形成、减少或抑制去矿化并且促进牙齿的再矿化、降低牙齿的超敏反应以及减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，通过定量光诱导荧光(qlf)或电龋测量(ecm)所检测。
420.定量光诱导荧光为可检测早期病变并且纵向地监测进展或消退的可见光荧光。正常牙齿在可见光中发荧光；去矿化牙齿不发荧光或仅在较低程度上发荧光。可定量去矿化的区域并监测其进展。使用蓝色激光来使牙齿自动发荧光。已丢失矿物质的区域与健康牙齿表面相比具有更低的荧光并且看起来更黑。使用软件来定量来自白斑的荧光或与病变相关的面积/体积。一般来说，招募具有现有白斑病变的受试者作为专门小组成员。使用真实的牙齿在体内进行测量。在临床分析开始时测量病变面积/体积。在产品使用6个月结束时测量病变面积/体积的减小(改善)。通常以相较于基线的改善百分比来报告数据。
421.电龋监测是一种用于基于电阻来测量牙齿的矿物质含量的技术。导电率测量利用了在去矿化和釉质磨蚀时暴露的流体填充小管导电的事实。随着牙齿丢失矿物质，其归因于增加的孔隙率而变得对电流的电阻性更低。因此，患者牙齿的导电率增加可指示去矿化作用。一般来说，研究是在具有现有病变的根部表面进行。使用真实的牙齿在体内进行测量。得到6个月治疗前后电阻的变化。此外，使用触觉探针得到根部表面的经典龋齿得分。硬度按三点量表进行归类：坚硬、似皮革或柔软。在这种类型的研究中，通常将结果报告为ecm测量的电阻(数值越高越好)以及基于触觉探针得分的病变硬度改善。
422.因此，与不含有效量的氟和/或精氨酸的组合物相比，本发明的组合物适用于减少牙釉质的龋前病变(如通过qlf或ecm测量)的方法。
423.本发明的组合物另外可用于减少口腔中的有害细菌的方法，例如针对以下方面的方法：减轻或抑制齿龈炎、降低产酸细菌的水平、提高精氨酸分解细菌的相对水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、提高在糖挑战后的牙斑ph值和/或使其维持在至少约ph 5.5的水平、减少牙斑累积和/或清洁牙齿和口腔。
424.最后，通过提高口中的ph并防止病原细菌，本发明的组合物可用于促进口中溃疡或割口的愈合。
425.增强口腔健康还为全身健康提供益处，因为口腔组织可以是造成全身感染的大门。良好的口腔健康与全身健康(包括心血管健康)相关。本发明的组合物和方法提供特别的益处，因为碱性氨基酸尤其是精氨酸是氮源，其供应no合成通路并因此增强口腔组织中的微循环。提供酸性不太强的口腔环境还有助于减轻胃部不适，并创造不太利于与胃溃疡相关的螺杆菌的环境。精氨酸尤其是特定的免疫细胞受体例如t细胞受体的高表达所需的，以使得精氨酸可增强有效的免疫应答。本发明的组合物和方法因此可用于改善全身健康，包括心血管健康。
426.除非另外说明，否则本说明书中给出的组合物组分的所有百分比均基于按重量计100％的总组合物或制剂重量。
427.根据本发明的组合物和方法可并入到用于口腔和牙齿护理的口腔组合物如牙膏、
透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖中。
428.通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。应理解，在描述制剂时，可根据它们的成分来描述，如本领域常见的那样，但在实际的制剂中在制备、储存和使用时这些成分可能相互反应，并且这样的产品旨在由所述的制剂所涵盖。
429.以下实施例进一步描述和展现本发明的范围内的示意性实施方案。实施例仅出于示意给出而不应理解为限制本发明，因为可以有许多变型而不偏离其精神和范围。对本发明的除本文所显示和描述的那些之外的各种修改对所属领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在落在随附权利要求书范围内。
430.实例
431.实例1-制剂
432.以下表1列举本发明的代表性口腔护理制剂。具体地说，制剂指示代表性牙膏制剂。
433.表1.
[0434][0435]
实例2
[0436]
在培养物中测试木糖醇与精氨酸的组合抑制变形链球菌生长的能力。在施用纯净的下表中列出的溶液之后24小时测量生长抑制百分比。相对于不含精氨酸和/或木糖醇的对照溶液测量生长抑制百分比。
[0437]
表2(重量％)(相对于对照物的生长抑制百分比)
[0438]
1.5％精氨酸4.1％1％木糖醇17.9％5％木糖醇40.3％10％木糖醇45.6％1％木糖醇和1.5％精氨酸24.2％
5％木糖醇和1.5％精氨酸37.2％10％木糖醇和1.5％精氨酸43.5％
[0439]
在不添加蔗糖的情况下获得表2中的结果。
[0440]
测定木糖醇的最小抑制浓度(mic)：在单独的实验中，还测试与对照物组合测试的仅具有不同浓度的木糖醇的简单溶液，以测定抑制培养物中的浮游变形链球菌生长所需的木糖醇的最小抑制剂浓度。测定在暴露24小时后，需要至少10％木糖醇以有效地抑制培养物中的微生物生长。
[0441]
表3.使用光学密度独树(od 610nm)的木糖醇对变形链球菌生长的抑制作用：
[0442]
木糖醇(％)40201052.51.250.6250.31250.15625空白平均值0.0710.0890.0970.1140.1650.1880.2410.2680.2560.097标准偏差0.0010.0090.0120.0120.0120.0110.0080.0100.0120.002
[0443]
测定在不同量的木糖醇下的生物膜形成：在单独的实验中，还测试与对照物组合测试的仅具有不同浓度的木糖醇的简单溶液，以测定阻止培养物中变形链球菌生物膜积聚所需的最小木糖醇量。测定在暴露24小时后，需要至少5％木糖醇以抑制培养物中的生物膜积聚。
[0444]
表4.使用光学密度读数，在存在不同浓度的木糖醇的情况下通过结晶紫染色(od 590nm)进行的变形链球菌生物膜形成的定量：
[0445]
木糖醇(％)40201052.51.250.6250.31250.15625空白平均值0.1090.1230.1220.1360.2210.2540.3010.3380.3270.125标准偏差0.0280.0410.0430.0450.0720.0590.0810.1120.0990.047
[0446]
实例3
[0447]
可以存在变形链球菌生物膜的ph值的相对显著降低。这类ph值降低可能对口腔健康有害。然而，在暴露于精氨酸和木糖醇的某些组合24小时且添加生长培养基后，意外地保护培养物中的细胞避免这些ph值降低。值得注意和意外的是，1.5重量％精氨酸与5重量％或10重量％木糖醇的组合引起最大的阻止ph值降低方面的改善，所述ph值降低是变形链球菌的糖酵解活性的功能。表5说明与仅具有精氨酸或木糖醇的溶液细胞，1.5％精氨酸与5％或10％木糖醇的组合显示改善。
[0448]
表5
[0449]
表5(重量％)(δph值的总auc)
[0450]
对照物(不含精氨酸或木糖醇)29.51.5％精氨酸28.9；δ(相对于对照物)＝0.61％木糖醇27.8；δ(相对于对照物)＝1.75％木糖醇25.3；δ(相对于对照物)＝4.210％木糖醇24.0；δ(相对于对照物)＝5.51％木糖醇和1.5％精氨酸27.0；δ(相对于对照物)＝2.5；5％木糖醇和1.5％精氨酸23.2；δ(相对于对照物)＝6.310％木糖醇和1.5％精氨酸22.4；δ(相对于对照物)＝7.1
[0451]
在上表中，总auc(曲线下面积)越小，则此图表示培养物中的ph值降低越少。与仅具有1.5％精氨酸或仅具有5％木糖醇或10％木糖醇的样品相比，具有1.5％精氨酸和5％木
糖醇或10％木糖醇的样品展示更少的ph值降低。
[0452]
因此，上表表明精氨酸与木糖醇的组合甚至具有意外的益处，因为所实现的作用超过单独使用精氨酸或木糖醇所实现的作用的总和。
[0453]
实例4
[0454]
尽管变形链球菌是充分表征的龋齿病原体，但许多其他口腔微生物也是产酸性的并且与龋齿的发展和进展有关。因此，经2小时周期，在存在含有木糖醇的牙膏浆液的情况下测定整体唾液口腔细菌的ph反应。与对照物相比，在存在5-10％木糖醇牙膏的情况下培育的唾液沉降物显示更少的ph值降低。不受理论约束，木糖醇可以通过降低口腔微生物菌群的产酸潜力来帮助维持口腔ph值水平。
[0455]
表6.在存在50％牙膏浆液(ph 7)的情况下，唾液沉降物中的混合细菌的δph反应。
[0456]
表6(单位表示δph)
[0457] 对照 配方a配方b配方c0.5小时-0.1895
ꢀ‑
0.173-0.0975-0.0581小时-0.306
ꢀ‑
0.258-0.1275-0.07351.5小时-0.3515
ꢀ‑
0.294-0.131-0.0592小时-0.375
ꢀ‑
0.326-0.1265-0.051
[0458]
配方a：含1％木糖醇的市售牙膏制剂基础物质*
[0459]
配方b：含5％木糖醇的市售牙膏制剂基础物质
[0460]
配方c：含10％木糖醇的市售牙膏制剂基础物质
[0461]
对照：不含木糖醇的市售牙膏制剂基础物质
[0462]
*注释：配方a-c和对照物中使用相同的“市售牙膏制剂基础物质”。
[0463]
实例5
[0464]
在体外，含有木糖醇的样品和含有单氟磷酸钠的比较性牙膏中的乳酸产生显著减少。用唾液衍生的生物膜进行此具体实验。意外的是，当比较含有单氟磷酸钠(且不含木糖醇)的市售牙膏与具有单氟磷酸钠和5％木糖醇的相同市售牙膏时，在相同分析法中发生更多的乳酸产生减少。
[0465]
表7
[0466] 乳酸盐(pmol/μl)标准偏差对照53.6210.3配方a38.8413.8配方b35.0114.3配方c4.876.6
[0467]
配方a：含1％木糖醇的市售牙膏制剂基础物质*
[0468]
配方b：含5％木糖醇的市售牙膏制剂基础物质
[0469]
配方c：含10％木糖醇的市售牙膏制剂基础物质
[0470]
对照：不含木糖醇的市售牙膏制剂基础物质
[0471]
*注释：配方a-c和对照物中使用相同的“市售牙膏制剂基础物质”。
[0472]
注意，乳酸产生的抑制或减少取决于不存在所添加的蔗糖来源。
[0473]
虽然已关于具体示例(包含执行本发明的当前优选模式)描述了本发明，但是所属领域的技术人员应了解，存在上文所述的系统和技术的众多变化和置换。应理解，在不背离本发明的范围的情况下，可以利用其他实施方案并且可以进行结构和功能修改。因此，本发明的范围应当广义地解释为如随附的权利要求书中所阐述的。