一种中药复方颗粒的制备工艺的制作方法

1.本发明属于中药颗粒技术领域，特别涉及一种中药复方颗粒的制备工艺。


背景技术：

2.中草药制成传统的丸、散、膏、丹等中药剂型，但是剂量大、质量不稳定、保存性差等缺点已大大制约了中药的发展。现代中成药制剂利用提取中草药中有效成分的提取和分离是提高中药疗效、减少不良反应、提高制剂内在质量的关键。中药颗粒系指药材用水或其他溶剂，采用适宜方法提取，经浓缩制成的内服的固体制剂。它是在散剂基础上运用现代制剂技术改进发展起来的一种新剂型。中药颗粒由于是中草药提取后制成的制剂，按药材成分的性质，综合运用现代天然药物提取方法，能够有效提取中药多种有效成分，同时对无效多余杂质的去除，使得临床疗效更可靠，减少副作用和不良反应。同时用现代化的制药设备和制药工艺，质量可控制，能够标准化的成批生产，省去临时煎煮的麻烦。同时，由于缩小体积，浓度高，用量小，便于服用、携带和贮存。
3.中药原药材化学成分具有多样性和复杂性，很多药材都具有独特的苦味，且在炮制、配伍、煎煮、制剂等过程中，各成分之间常发生水解、聚合、氧化、还原等反应，生成新物质，各物质的致苦机制也不一样。中草药提取的有效成分一般都具有中药特有的中药特有的异味和苦味。这些情况都导致多数中药制剂苦味复杂、强烈而持久，使患者的服药依从性显著下降(尤其对需要长期服药的慢性病患者、对味道敏感的儿童患者和有着特殊心理精神类疾病的患者)，对中药制剂的临床应用影响较大。探讨适合中药制剂的掩味方法是非常有必要的。传统中药制剂大多采用炮制、添加辅料、增加药引等传统方法达到矫味的目的。目前药物的掩味主要基于以下几个原理:
①
添加物质影响味蕾对不良味道的感受，如加入矫味剂(甜味剂、芳香剂等)，味觉阻滞剂或味觉麻痹剂等；
②
通过制剂手段减少药物和味蕾的直接接触，比如包衣、包合、固体分散、离子交换等；
③
对药物的分子结构进行改造修饰，比如制成前体药物、酶处理等，能有效掩盖中草药有效成分的不良气味。
4.中草药部分有效成分水中溶解度差，制成制剂需要增加溶解度，以便制剂澄明度、均匀度等符合质量标准要求，同时使有效成分在体内更好吸收。
5.清开灵颗粒主要是由胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷、金银花等清热泻火解毒药组成，为清热药清热剂，具有清热解毒，镇静安神之功效。主治外感风热时毒，火毒内盛所致的高热不退，烦躁不安，咽喉肿痛，舌质红绛，苔黄，脉数者；上呼吸道感染，病毒性感冒，急性化脓性扁桃体炎，急性咽炎，急性气管炎，高热等病症属于上述证候者。清开灵颗粒目前是已经有成熟的工艺和质量标准，产品质量稳定，但是仍有进一步提高的潜力。


技术实现要素：

6.发明目的：为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种中药复方颗粒的制备工艺，采用新的工艺，可以掩盖清开灵中黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸等中药特有的异味和苦
味,提高了患者的用药的依从性，同时改善清开颗粒的溶于水的澄明度，有效成分胆酸、栀子苷、黄芩苷和总氮含量均更加稳定，储藏期间含量降低显著更小。从而提高清开灵颗粒质量和稳定性。
7.技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
8.一种中药复方颗粒的制备工艺，所述中药复方颗粒主要由胆酸、珍珠母、猪去氧胆酸、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩苷和金银花制成，所述制备工艺包括以下步骤：
9.(1)板蓝根、栀子和金银花三味加水煎煮，煎液滤过，滤液合并，得三混提取液；
10.(2)水牛角和珍珠母，分别煎煮，过滤，合并两种滤液，利用环糊精进行包合，得到混合水解液；
11.(3)将胆酸和猪去氧胆酸利用甘露醇进行分散，得混合胆酸分散粉末或颗粒；
12.(4)将黄芩苷利用甘露醇进行分散，得黄芩苷分散粉末或颗粒；
13.(5)将上述三混提取液液、混合水解液混匀，浓缩，得五混浸膏；
14.(6)最后，五混浸膏与混合胆酸、黄芩苷分散粉末或颗粒混匀，加入辅料，干燥，制成颗粒，即得。
15.优选的，所述中药复方颗粒主要由以下重量份的原料制成：
16.胆酸13
±
1份、珍珠母200
±
5份、猪去氧胆酸15
±
1份、栀子100
±
3份、水牛角100
±
3份、板蓝根800
±
20份、黄芩苷20
±
1份和金银花240
±
5份。
17.优选的，所述中药复方颗粒主要由以下重量份的原料制成：
18.胆酸13份、珍珠母200份、猪去氧胆酸15份、栀子100份、
19.水牛角100份、板蓝根800份、黄芩苷20份和金银花240份。
20.优选的，步骤(1)中，板蓝根、栀子和金银花混合加水煎煮提取2-3次，每次0.5-1h，合并提取液，浓缩至80℃相对密度为1.22～1.28的清膏，滤过，即得三混提取液。
21.步骤(2)中，水牛角磨粉，加入碱性溶液中，煎煮6-8小时，趁热滤过；珍珠母加入到酸性溶液中，煎煮6-8小时，趁热滤过，滤液放冷后与水牛角滤液合并，浓缩，醇沉，冷藏过滤后再次浓缩，利用超声波法用倍他环糊精包合，得到混合水解液。
22.进一步优选，所述碱性溶液选自氢氧化钡溶液；所述酸性溶液选自硫酸溶液；所述利用超声波法用倍他环糊精包合的方法包括以下步骤：
23.按水牛角原料的用量计算倍他环糊精的用量，水牛角：倍他环糊精重量比＝100：100～400，投料，设置温度50-70℃、超声功率200-400w、时间40-50min，冷藏过夜，即得。
24.优选的，步骤(3)中，采用溶剂-熔融法将胆酸和猪去氧胆酸进行分散，胆酸：甘露醇重量比＝13:30～150。
25.进一步优选的，所述溶剂-熔融法将胆酸和猪去氧胆酸进行分散的方法包括以下步骤：
26.先将载体甘露醇加热使载体完全熔融，用醇溶解处方量的胆酸和猪去氧胆酸，得混合胆酸液；缓慢将混合胆酸液加入载体中并搅拌至完全熔融,迅速置冷水浴中剧烈搅拌至完全固化,干燥,得低共熔物，粉碎后过筛，得混合胆酸固体分散颗粒。
27.优选的，步骤(4)中，采用溶剂-熔融法将黄芩苷进行分散，黄芩苷：甘露醇重量比＝20：20～60；进一步优选的，所述采用溶剂-熔融法将黄芩苷进行分散的方法包括以下步骤：
28.将黄芩苷制成黄芩苷溶液，将载体甘露醇加热使其完全熔融，将黄芩苷溶液边搅拌边缓慢加入熔融甘露醇中，快速搅拌，继续加热搅拌1.5-2.5h，直至混合物均一稳定；干燥,粉碎后过筛，得黄芩苷固体分散颗粒。
29.优选的，步骤(6)中，所述辅料包括甜味剂和芳香剂中的一种或多种；其中甜味剂包括蔗糖、葡萄糖、糖精钠、甜蜜素、甜菊甙、阿司巴坦、三氯蔗糖等；芳香剂包括薄荷醇、苹果香精、桂皮香精、香蕉香精、橙油香精、桂皮醛、乙酸乙酯等。。
30.本发明采用固体分散技术将清开灵颗粒中产生苦味的难溶性成分黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸分散在甘露醇中，形成共沉淀物，制成固体分散体，既能掩盖其苦味，又增加溶解度，从而改善生物利用度；同时采用倍他环糊精具有杯状结构的环状寡糖，分子外部存在大量羟基，亲水性好，而内腔是疏水的，在范德华力的作用下，倍他环糊精可将客体药物分子全部或部分包入具有空腔结构的主体分子中，避免药物分子直接接触味蕾，将清开灵颗粒中产生异味和苦味水牛角水解产生的各种氨基酸，用倍他环糊精包合在内腔中，避免药物分子直接接触味蕾，同进增加了这些药物在水中的溶解度，使制成的清开灵颗粒在溶解于水中澄清透明。最后，清开灵颗粒中黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸、水牛角水解产生的氨基酸用固体分散技术和倍他环糊精包合技术，避免药物直接跟外界接触，增加药物制剂稳定性。此外，本发明将胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷均制备成固体分散体，相比常规的环糊精包合，能显著提高掩味效果，大大降低异味，同时，还能显著提高制剂稳定性。
31.有益效果：与现有技术相比，本发明在原有工艺的基础上进行改进，主要对产生异味和苦味的药物进行固体分散体技术处理和倍他环糊精包合，避免药物分子直接接触味蕾，提高了药物依从性，同进增加了这些药物在水中的溶解度，使制成的清开灵颗粒在溶解于水中澄清透明。最后，清开灵颗粒中黄芩苷、胆酸和猪去氧胆酸分散在甘露醇中制成固体分散体，能够显著提高制剂的掩味效果和稳定性。因此，本发明工艺简单，能进一步改善口感，提高颗粒的依从性，同时进一步提高稳定性，从而提高制剂质量。
具体实施方式
32.实施例对本发明作进一步的详细说明。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进(如改变原料种类；用量等)，这些改进也应视为本发明的保护范围。
33.实施例1
34.处方：
35.胆酸12份、珍珠母200份、猪去氧胆酸15份、栀子100份、
36.水牛角100份、板蓝根800份、黄芩苷20份和金银花240份。
37.制备工艺：
38.(1)板蓝根、栀子和金银花混合加水煎煮提取，每次1h，合并提取液，浓缩至80℃相对密度为1.22～1.28的清膏，滤过，即得三混提取液。
39.(2)水牛角磨粉，加入4mol/l氢氧化钡溶液中，煎煮7小时，趁热滤过；珍珠母加入到4mol/l硫酸溶液中，煎煮7小时，趁热滤过，滤液放冷后与水牛角滤液合并，滤过，滤液浓缩至相当于原料量的2倍时放冷，加乙醇使含醇最达60％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，用20％氢氧化钠溶液调节至ph7冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.36～1.40(60
℃)，按水牛角：珍珠母：倍他环糊精重量比＝100:200：100。按照以上物料比例投入反应罐中，设置温度50℃、超声功率200w、时间50min，冷藏过夜即得，利用超声波法用倍他环糊精包合，得到混合水解液。
40.(3)胆酸：猪去氧胆酸：甘露醇重量比＝13:15：30；先将载体甘露醇加热使载体完全熔融，用乙醇溶解处方量的胆酸和猪去氧胆酸，得混合胆酸液；缓慢将混合胆酸液加入载体中并搅拌至完全熔融,迅速置0～5℃冷水浴中剧烈搅拌至完全固化,置干燥箱中50℃干燥过3小时,得低共熔物，粉碎后80目过筛，得混合胆酸固体分散体。
41.(4)按黄芩苷：甘露醇重量比＝20：20。将黄芩苷加进少量水溶液中，用氢氧化钠溶液调节ph值到8，使其溶解；将载体甘露醇加热使其完全熔融，将黄芩苷溶液边搅拌边缓慢加入熔融体系中，快速搅拌，继续加热搅拌2h，直至混合物均一稳定；置50℃恒温干燥箱中干燥2小时,粉碎后80目过筛，得黄芩苷固体分散体。
42.(5)将上述三混提取液与混合水解液混匀，浓缩，得清开灵颗粒五混浸膏。
43.(6)所述清开灵颗粒五混浸膏与三氯蔗糖、橙油香精、混合胆酸和黄芩苷固体分散体混匀，干燥，制成颗粒，即得。
44.实施例2
45.处方：
46.胆酸13份、珍珠母200份、猪去氧胆酸15份、栀子100份、
47.水牛角100份、板蓝根800份、黄芩苷20份和金银花240份。
48.制备工艺：
49.(1)板蓝根、栀子和金银花混合加水煎煮提取，每次1h，合并提取液，浓缩至80℃相对密度为1.22～1.28的清膏，滤过，即得三混提取液。
50.(2)水牛角磨粉，加入4mol/l氢氧化钡溶液中，煎煮7小时，趁热滤过；珍珠母加入到4mol/l硫酸溶液中，煎煮7小时，趁热滤过，滤液放冷后与水牛角滤液合并，滤过，滤液浓缩至相当于原料量的3倍时放冷，加乙醇使含醇达60％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，用20％氢氧化钠溶液调节至ph7冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.36～1.40(60℃),按水牛角：珍珠母：倍他环糊精重量比＝100:200：400。按照以上物料比例投入反应罐中，设置温度70℃、超声功率400w、时间40min，冷藏过夜即得，利用超声波法用倍他环糊精包合，得到混合水解液。
51.(3)胆酸：猪去氧胆酸：甘露醇重量比＝13:15：150；先将载体甘露醇加热使载体完全熔融，用乙醇溶解处方量的胆酸和猪去氧胆酸，得混合胆酸液；缓慢将混合胆酸液加入载体中并搅拌至完全熔融,迅速置0～5℃冷水浴中剧烈搅拌至完全固化,置干燥箱中50℃干燥过3小时,得低共熔物，粉碎后80目过筛，得混合胆酸固体分散体。
52.(4)按黄芩苷：甘露醇重量比＝20：60。将黄芩苷加进少量水溶液中，用氢氧化钠溶液调节ph值到8，使其溶解；将载体甘露醇加热使其完全熔融，将黄芩苷溶液边搅拌边缓慢加入熔融体系中，快速搅拌，继续加热搅拌2h，直至混合物均一稳定；置50℃恒温干燥箱中干燥2小时,粉碎后80目过筛，得黄芩苷固体分散体。。
53.(5)将上述三混提取液与混合水解液混匀，浓缩，得清开灵颗粒五混浸膏。
54.(6)所述清开灵颗粒五混浸膏与阿司巴坦、薄荷醇、苹果香精、混合胆酸和黄芩苷固体分散体混匀，干燥，制成颗粒，即得。
55.实施例3
56.处方：
57.胆酸13份、珍珠母200份、猪去氧胆酸15份、栀子100份、
58.水牛角100份、板蓝根800份、黄芩苷20份和金银花240份。
59.制备工艺：
60.(1)板蓝根、栀子和金银花混合加水煎煮提取，每次1h，合并提取液，浓缩至80℃相对密度为1.22～1.28的清膏，滤过，即得三混提取液。
61.(2)水牛角磨粉，加入4mol/l氢氧化钡溶液中，煎煮7小时，趁热滤过；珍珠母加入到4mol/l硫酸溶液中，煎煮7小时，趁热滤过，滤液放冷后与水牛角滤液合并，滤过，滤液浓缩至相当于原料量的2倍时放冷，加乙醇使含醇达60％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，用20％氢氧化钠溶液调节至ph7冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.36～1.40(60℃),按水牛角：珍珠母：倍他环糊精重量比＝100:200：250。按照以上物料比例投入反应罐中，设置温度60℃、超声功率300w、时间45min，冷藏过夜即得，利用超声波法用倍他环糊精包合，得到混合水解液。
62.(3)胆酸：猪去氧胆酸：甘露醇重量比＝13:15：90；先将载体甘露醇加热使载体完全熔融，用乙醇溶解处方量的胆酸和猪去氧胆酸，得混合胆酸液；缓慢将混合胆酸液加入载体中并搅拌至完全熔融,迅速置0～5℃冷水浴中剧烈搅拌至完全固化,置干燥箱中50℃干燥过3小时,得低共熔物，粉碎后80目过筛，得混合胆酸固体分散体。
63.(4)按黄芩苷：甘露醇重量比＝20：40。将黄芩苷加进少量水溶液中，用氢氧化钠溶液调节ph值到8，使其溶解；将载体甘露醇加热使其完全熔融，将黄芩苷溶液边搅拌边缓慢加入熔融体系中，快速搅拌，继续加热搅拌2h，直至混合物均一稳定；置50℃恒温干燥箱中干燥2小时,粉碎后80目过筛，得黄芩苷固体分散体。
64.(5)将上述三混提取液与混合水解液混匀，浓缩，得清开灵颗粒五混浸膏。
65.(6)所述清开灵颗粒五混浸膏与庶糖粉、混合胆酸和黄芩苷固体分散体混匀，干燥，制成颗粒，即得。
66.对比例1
67.处方：
68.胆酸13份、珍珠母200份、猪去氧胆酸15份、栀子100份、
69.水牛角100份、板蓝根800份、黄芩苷20份和金银花240份。
70.制备工艺：
71.(1)板蓝根、栀子和金银花混合加水煎煮提取，每次1h，合并提取液，浓缩至80℃相对密度为1.22～1.28的清膏，滤过，即得三混提取液。
72.(2)水牛角磨粉，加入4mol/l氢氧化钡溶液中，煎煮7小时，趁热滤过；珍珠母加入到4mol/l硫酸溶液中，煎煮7小时，趁热滤过，滤液放冷后与水牛角滤液合并，滤过，滤液浓缩至相当于原料量的2倍时放冷，加乙醇使含醇达60％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，用20％氢氧化钠溶液调节至ph7冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.36～1.40(60℃)，得到混合水解液；
73.(3)先将倍他环糊精与水制成饱和水溶液，再加入用40％氢氧化钠溶液调ph值至8～9溶解的处方量的胆酸和猪去氧胆酸，在温度80℃下，进行搅拌0.5小时，然后置0～5℃中
冷藏，得混合胆酸液；
74.(4)按黄芩苷：倍他环糊精重量比＝20：30。将倍他环糊精与3倍量的水研匀，加入黄芩苷，研磨成糊状物，抽滤，干燥即得黄芩苷包合物；
75.(5)将上述三混液与混合水解液和混合胆酸液混匀，浓缩，得清开灵颗粒七混浸膏；
76.(6)最后，清开灵颗粒七混浸膏与庶糖粉、黄芩苷包合物混匀，干燥，制成颗粒，即得。
77.对比例2
78.处方：
79.胆酸13份、珍珠母200份、猪去氧胆酸15份、栀子100份、
80.水牛角100份、板蓝根800份、黄芩苷20份和金银花240份。
81.制备工艺：
82.(1)板蓝根、栀子和金银花混合加水煎煮提取，每次1h，合并提取液，浓缩至80℃相对密度为1.22～1.28的清膏，滤过，即得三混提取液。
83.(2)水牛角磨粉，加入4mol/l氢氧化钡溶液中，煎煮7小时，趁热滤过；珍珠母加入到4mol/l硫酸溶液中，煎煮7小时，趁热滤过，滤液放冷后与水牛角滤液合并，滤过，滤液浓缩至相当于原料量的2倍时放冷，加乙醇使含醇最达60％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，用20％氢氧化钠溶液调节至ph7冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.36～1.40(60℃)，按水牛角：珍珠母：倍他环糊精重量比＝100:200：250。按照以上物料比例投入反应罐中，设置温度60℃、超声功率300w、时间45min，冷藏过夜即得，利用超声波法用倍他环糊精包合，得到混合水解液；
84.(3)先将倍他环糊精与水制成饱和水溶液，再加入用40％氢氧化钠溶液调ph值至8～9溶解的处方量的胆酸和猪去氧胆酸，在温度80℃下，进行搅拌0.5小时，然后置0～5℃中冷藏，得混合胆酸液；
85.(4)将上述三混液与混合水解液和混合胆酸液混匀，浓缩，得清开灵颗粒七混浸膏；
86.(5)最后，清开灵颗粒七混浸膏与庶糖粉、黄芩苷混匀，干燥，制成颗粒，即得。
87.对比例3
88.处方：
89.胆酸13份、珍珠母200份、猪去氧胆酸15份、栀子100份、
90.水牛角100份、板蓝根800份、黄芩苷20份和金银花240份。
91.制备工艺：
92.(1)板蓝根、栀子和金银花等三味加水煎煮二次，每次1h，煎液滤过，滤液合并，浓缩至80℃相对密度为1.22～1.28的清膏，滤过，得三混提取液；
93.(2)水牛角磨粉，加入4mol/l氢氧化钡溶液中，煎煮7小时，趁热滤过；珍珠母加入到4mol/l硫酸溶液中，煎煮7小时，趁热滤过，滤液放冷后与水牛角滤液合并，滤过，滤液浓缩至相当于原料量的2倍时放冷，加乙醇使含醇最达60％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，用20％氢氧化钠溶液调节至ph7冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.36～1.40(60℃)，按水牛角：珍珠母：倍他环糊精重量比＝100:200：250。按照以上物料比例投入反应罐
中，设置温度60℃、超声功率300w、时间45min，冷藏过夜即得，利用超声波法用倍他环糊精包合，得到混合水解液；
94.(3)先将倍他环糊精与水制成饱和水溶液，再加入用40％氢氧化钠溶液调ph值至8～9溶解的处方量的胆酸和猪去氧胆酸，在温度80℃下，进行搅拌0.5小时，然后置0～5℃中冷藏，得混合胆酸液；
95.(4)按黄芩苷：倍他环糊精重量比＝20：30。将倍他环糊精与3倍量的水研匀，加入黄芩苷，研磨成糊状物，抽滤，干燥即得黄芩苷包合物；
96.(5)将上述三混提取液与混合水解液、混合胆酸液和黄芩苷包合物混匀，浓缩，得清开灵颗粒七混浸膏；
97.(6)最后，清开灵颗粒七混浸膏与庶糖粉混匀，干燥，制成颗粒，即得。
98.实验例颗粒稳定性考察
99.一、颗粒中成分测定方法
100.1、黄芩苷照高效液相色谱法测定。
101.色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸(45:55:1)为流动相；检测波长为274nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
102.对照品溶液的制备取黄芩苷对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
103.供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取适量，研细，取约1.5g，精密称定，置100ml量瓶中，加50％甲醇80ml，超声处理(功率180w，频率40khz)15分钟，放冷，加50％甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
104.测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
105.本品每袋含黄芩苷(c
21h18o11
)应为18.2～21.8mg。
106.2、胆酸照高效液相色谱法测定。
107.色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1％醋酸溶液(75﹕25)为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按胆酸峰计算应不低于8000。
108.对照品溶液的制备取胆酸对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
109.供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取适量，研细，取约2g，精密称定，置50ml量瓶中，精密加入水25ml，振摇使溶解，再加甲醇20ml，超声处理(功率180w，频率40khz)30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
110.测定法精密吸取对照品溶液10μl和20μl、供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。
111.本品每袋含胆酸(c
24h40
o5)，应为10.6～15.4mg。
112.3、栀子照高效液相色谱法测定。
113.色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(11：89)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按栀子苷峰计算应不低于3000。
114.对照品溶液的制备取栀子苷对照品适量，精密称定，加50％甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得。
115.供试品溶液的制备取装量差异项下的本品，混匀，取适量，研细，取约0.8g，精密称
定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率180w，频率40khz)20分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
116.测定法精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
117.本品每袋含栀子以栀子苷(c
17h24o10
)计，不得少于1.2mg。
118.4、总氮量测定
119.取装量差异项下的本品，混匀，取适量，研细，取0.3g，精密称定，照氮测定法测定，即得。
120.本品每袋含总氮(n)量应为11.2～14.8mg。
121.二、加速试验
122.1、方法
123.各组颗粒分别取3批平行实验样品(每批次100袋，3g/袋)，在40℃
±
2℃、相对温度75％
±
5％条件下放置6个月，并对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第0个月、第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样1次，按稳定性重点考察项目进行检测。各成分含量测定方法如项一中所述。
124.2、结果
125.各时间点3批样品，每批样品取样10袋进行检测，测定结果计算平均值，结果如下：
126.[0127][0128]
由上表可得，实施例3为本发明新的制备工艺，对比例1为水牛角和珍珠母混合水解液与黄芩苷中，仅黄芩苷用倍他环糊精包合；对比例2为水牛角和珍珠母混合水解液与黄芩苷中，仅水牛角和珍珠母混合水解液用倍他环糊精包合；对比例3为水牛角和珍珠母混合水解液与黄芩苷均用倍他环糊精包合。由结果可得，在0个月时，四组的溶解澄清度和和有效成分含量均没有明显的差异，都满足质量标准，但对比例1的气味腥，由于水牛角水解水解产生蛋白、多肽和氨基酸没有环糊精包合；对比例2，口感比较苦，由于黄芩苷口感比较苦；对比例3制出的颗粒掩味效果较好，但仍存在轻微腥苦，而本发明实施例3所制得的颗粒口感适中，腥苦味儿完全消失。在6个月末时，对比例1、2和3的颗粒，与0个月时相比，溶解澄清度明显变差，有效成分黄芩苷含量均有显著的下降。而本发明实施例3新工艺制备的清开灵颗粒，在6个月末时，所得颗粒口感适中、溶解澄清度和有效成分含量，均与0个月末时相比没有明显差异。
[0129]
三、长期试验
[0130]
1、方法
[0131]
各组颗粒分别取3批平行实验样品(每批次100袋，3g/袋)，在30℃
±
2℃、相对湿度65％
±
5％的条件下放置24个月，每3、6或12个月取样1次，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，按稳定性重点考察项目并检测。各成分含量测定方法如项一中所述。
[0132]
2、结果
[0133]
各时间点3批样品，每批样品取样10袋进行检测，测定结果计算平均值，结果如下：
[0134]
[0135]
[0136][0137]
由上表可得，实施例3为本发明新的制备工艺，对比例1为水牛角和珍珠母混合水解液与黄芩苷中，仅黄芩苷用倍他环糊精包合；对比例2为水牛角和珍珠母混合水解液与黄芩苷中，仅水牛角和珍珠母混合水解液用倍他环糊精包合；对比例3为水牛角和珍珠母混合水解液与黄芩苷均用倍他环糊精包合。由结果可得，在0个月时，四组的溶解澄清度和和有效成分含量均没有明显的差异，都满足质量标准，但对比例1的气味腥，由于水牛角水解产生蛋白、多肽和氨基酸没有环糊精包合；对比例2，口感比较苦，由于黄芩苷口感比较苦；对比例3制出的颗粒掩味效果较好，但仍存在轻微腥苦，而本发明实施例3所制得的颗粒口感适中，腥苦味儿完全消失。从12个月末开始，对比例1、2和3的颗粒，溶解澄清度逐渐变差，有效成分含量也逐渐下降。到24个月末时，对比例1、2和3的颗粒，与0个月时相比，溶解澄清度明显变差，有效成分含量均有显著的下降。而本发明实施例3新工艺制备的清开灵颗粒，在24个月末时，所得颗粒溶解澄清度和有效成分含量，均与0个月末时相比没有明显差异。