MCL1抑制剂及其应用

mcl1抑制剂及其应用
1.与相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年8月14日提交的u.s.临时申请63/065755，2020年1月23日提交的u.s.临时申请no.62/964964和2019年10月3日提交的u.s.临时申请no.62/910146的益处，通过援引将其各自全部并入本文。


背景技术：

3.mcl1(也缩写为mcl-1、mcl-1、mcl1或mcl-1)蛋白质是bcl2蛋白家族的成员。bcl2家族调节细胞凋亡。bcl2家族的成员包括促凋亡蛋白bax和bak，其在活化的情况下易位至线粒体外膜，它们在此形成同源-低聚物。这些低聚物导致外线粒体膜中成孔和触发细胞凋亡。bcl2家族的其它成员，包括bcl2、bclxl和mcl1，预防细胞凋亡(也即它们是抗细胞凋亡的)。
4.某些疾病的病理学机理已知牵涉细胞凋亡的脱调节。例如，增加的细胞凋亡牵涉于神经变性疾病帕金森病，阿尔茨海默病和缺血当中。与之相对，细胞凋亡的不足牵涉于癌症发展及其化学抗性当中，于自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染当中。
5.bcl2家族的抗细胞凋亡蛋白与数种癌症有关，例如结肠癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，膀胱癌，前列腺癌，淋巴瘤，骨髓瘤，急性髓性白血病(也称为急性骨髓性白血病)，慢性淋巴细胞白血病，胰腺癌和卵巢癌。
6.某些癌症过表达mcl1。这种过表达防止癌细胞发生细胞凋亡，其允许它们存活且导致疾病进展。本领域理解的是mcl1抑制剂能够用于治疗癌症。
7.因此，在本领域受欢迎的贡献将是抑制mcl1活性的小分子(也即化合物)，其用于治疗广谱的癌症例如骨髓瘤，淋巴瘤，急性髓性白血病，黑色素瘤，肉瘤，胰腺癌，甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，乳腺癌和卵巢癌。
发明概要
8.在某些实施方式中，本发明涉及化合物，其具有：
9.(a)式i结构：
[0010][0011]
或其药学上可接受的盐，
[0012]
其中：
[0013]
a是芳基或杂芳基；
[0014]
b是键，芳基或杂芳基；
[0015]
通过c和d代表的5,6-元双环杂芳基选自：
[0016]016]
其中代表附着点，*代表与l1的附着点，而**代表与b的附着点；
[0017]
a1是ch，n或nh；
[0018]
a2是c(z1)，n或n(z2)；
[0019]
a3是c(z1)，n或n(z2)，
[0020]
条件是选择a1，a2和a3使得环d是芳族；
[0021]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0022]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0023]
w是c(o)or
w1
，c(o)n(h)s(o)2r
w2
，s(o)2n(h)c(o)r
w2
，s(o)2n(h)r
w3
，其中代表附着点；
[0024]
x是不存在，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基或n(r
x1
)(r
x2
)，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0025]
y是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，n(r
x1
)(r
x2
)或羟基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0026]
z1是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0027]
z2是h，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0028]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0029]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0030]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0031]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0032]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0033]rw2
是c
1-c6烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
[0034]rw3
是芳基或杂芳基；
[0035]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0036]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0037]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0038]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0039]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0040]rx1
和r
x2
在各情况中各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，芳基，杂芳基或杂环基，其中芳基，杂芳基或杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；或者
[0041]rx1
和r
x2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0042]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0043]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0044]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0045]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0046]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基
团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；
[0047]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0048]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0049]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0050]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0051]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0052]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0053]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0054]
m是0、1、2或3；
[0055]
n是0、1、2、3或4，条件是在b是键的情况下n是0；和
[0056]
p在各情况中独立地是0或1；或者
[0057]
(b)式ii结构：
[0058][0059]
或其药学上可接受的盐，
[0060]
其中：
[0061]
a是芳基或杂芳基；
[0062]
b是键，芳基或杂芳基；
[0063]
a1是ch，n或nh；
[0064]
a2是c(z1)，n或n(z2)；
[0065]
a3是c(z1)，n或n(z2)；
[0066]
a4是s，o或nh，
[0067]
条件是选择a1，a2和a3使得环d是芳族；
[0068]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0069]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0070]
x是不存在，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基或n(r
x1
)(r
x2
)，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0071]
y是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，n(r
x1
)(r
x2
)或羟基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0072]
z1是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0073]
z2是h，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0074]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0075]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0076]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0077]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0078]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0079]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0080]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0081]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0082]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0083]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0084]rx1
和r
x2
在各情况中各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，芳基，杂芳基或杂环基，其中芳基，杂芳基或杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；或者
[0085]rx1
和r
x2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0086]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0087]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0088]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0089]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0090]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；
[0091]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0092]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0093]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0094]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0095]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0096]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0097]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0098]
m是0、1、2或3；
[0099]
n是0、1、2、3或4，条件是在b是键的情况下n是0；和
[0100]
p在各情况中独立地是0或1；或者
[0101]
(c)式iii结构：
[0102][0103]
或其药学上可接受的盐，
[0104]
其中：
[0105]
a2是c(z1)或n；
[0106]
a4是s，o或nh；
[0107]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0108]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0109]
e是不存在，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0110]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0111]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0112]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0113]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0114]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0115]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0116]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0117]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0118]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0119]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0120]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0121]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0122]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0123]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0124]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0125]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0126]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；
[0127]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0128]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0129]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0130]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0131]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0132]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0133]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0134]
m是0、1、2或3；
[0135]
n是0、1、2、3或4；
[0136]
p在各情况中独立地是0或1；和
[0137]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4，条件是在e是不存在的情况下在-(r
x3
)q中q是
0；
[0138]
(d)式iv结构：
[0139][0140]
或其药学上可接受的盐，
[0141]
其中：
[0142]a2a
是ch或n；
[0143]
a4是s，o或nh；
[0144]
l1在各情况中独立地是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0145]
e是不存在，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0146]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0147]z1a
是h，卤素，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0148]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0149]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0150]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0151]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0152]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0153]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0154]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0155]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0156]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0157]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷
基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0158]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0159]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0160]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0161]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；
[0162]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0163]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0164]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0165]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0166]
m是0、1、2或3；
[0167]
n是0、1、2、3或4；和
[0168]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4，条件是在e是不存在的情况下在-(r
x3
)q中q是0；或者
[0169]
(e)式v结构：
[0170][0171]
或其药学上可接受的盐，
[0172]
其中：
[0173]
a2是c(z1)或n；
[0174]
a4是s，o或nh；
[0175]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0176]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0177]
e是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0178]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0179]
g是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0180]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0181]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0182]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0183]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0184]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0185]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0186]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0187]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0188]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0189]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0190]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0191]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0192]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0193]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0194]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0195]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；r
z1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0196]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0197]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0198]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0199]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0200]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0201]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0202]
m是0、1、2或3；
[0203]
n是0、1、2、3或4；
[0204]
p在各情况中独立地是0或1；
[0205]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4；和
[0206]
r是0、1、2、3或4；或者
[0207]
(f)式vi结构：
[0208][0209]
或其药学上可接受的盐，
[0210]
其中：
[0211]
a2是c(z1)或n；
[0212]
a4是s，o或nh；
[0213]
l1在各情况中独立地是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0214]
e是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0215]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0216]
g是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0217]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0218]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0219]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0220]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0221]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0222]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0223]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0224]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0225]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0226]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0227]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0228]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0229]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0230]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0231]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0232]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；r
z1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0233]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0234]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0235]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0236]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0237]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0238]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0239]
m是0、1、2或3；
[0240]
n是0、1、2、3或4；
[0241]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4；和
[0242]
r是0、1、2、3或4；
[0243]
(g)式vii结构：
[0244][0245]
或其药学上可接受的盐，
[0246]
其中：
[0247]
a2是c(z1)或n；
[0248]
a4是s，o或nh；
[0249]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0250]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0251]
e是不存在，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0252]
ya是c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，n(r
x1
)(r
x2
)或羟基；
[0253]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0254]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0255]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0256]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0257]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0258]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0259]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0260]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0261]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0262]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0263]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0264]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0265]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0266]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0267]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0268]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；r
z1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0269]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0270]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0271]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0272]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0273]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0274]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0275]
m是0、1、2或3；
[0276]
n是0、1、2、3或4；
[0277]
p在各情况中独立地是0或1；和
[0278]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4，条件是在e是不存在的情况下在-(r
x3
)q中q是0；
[0279]
(h)式viii结构：
[0280][0281]
或其药学上可接受的盐，
[0282]
其中：
[0283]
e是杂芳基；
[0284]
l3是-ch
2-或-ch2ch
2-；
[0285]
yb是h，杂环基，-n(ch3)2，-n(ch2ch3)2，-ch2n(ch3)2或-ch2n(ch2ch3)2；或者
[0286]
l3是不存在和yb是h；
[0287]
z1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0288]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，杂环基和c
1-c6烷氧基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0289]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0290]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0291]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0292]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0293]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0294]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；和
[0295]
q是0、1、2、3或4；或者
[0296]
(i)式ix结构：
[0297][0298]
或其药学上可接受的盐，
[0299]
其中：
[0300]
e是嘧啶基，吡唑基，吡啶基或咪唑基；
[0301]
l3是-ch
2-或-ch2ch
2-；
[0302]
yb吗啉基，哌嗪基，哌啶基，n(ch2ch3)2或n(ch3)2；
[0303]
z1是环丁基，苄基，吡啶基，吡唑基或咪唑基；
[0304]rx3
苄基，吡啶基，c
1-c3烷氧基或c
1-c4烷基；
[0305]rx3a-1
和r
x3a-2
各自独立地是h，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，氨基，氰基或卤素；和
[0306]rz1
是c
1-c3烷基，c
1-c3卤代烷基，c
1-c3烷氧基或卤素。
附图说明
[0307]
图1是使用式x化合物的amo-1骨髓瘤细胞系异种移植物研究的结果。每组使用八只小鼠，并且通过在研究的前5天每天(qd)静脉内注射(iv)向小鼠给予各种浓度的式x化合物。
[0308]
图2显示使用式x化合物的amo-1骨髓瘤细胞系异种移植物研究的肿瘤体积变化结果。
[0309]
图3是在使用式x化合物的amo-1骨髓瘤细胞系异种移植物研究中小鼠每天百分比体重变化的表格。
[0310]
发明详述
[0311]
定义
[0312]
除非本文另有定义，本技术中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员一般理解的含义。一般来说，本文描述的针对化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、药理学、遗传学和蛋白质和核酸化学使用的命名及其技术是本领域熟知且一般使用的那些。
[0313]
本公开的方法和技术一般(除非另有指定)根据本领域熟知的以及本说明书通篇引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中描述的常规方法进行。参见例如motulsky,"intuitive biostatistics",oxford university press,inc.(1995)；lodish et al.,"molecular cell biology,4th ed.",w.h.freeman&co.,new york(2000)；griffiths et al.,"introduction to genetic analysis,7th ed.",w.h.freeman&co.,n.y.(1999)；和gilbert et al.,"developmental biology,6th ed.",sinauer associates,inc.,sunderland,ma(2000)。
[0314]
本文所用的化学术语，除非本文另有定义，根据本领域常规用法使用，如"the mcgraw-hill dictionary of chemical terms",parker s.,ed.,mcgraw-hill,san francisco,c.a.(1985)示例。
[0315]
本技术中提及的全部上述和任何其它公开、专利和公开的专利申请通过援引具体地并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括其具体定义)为准。
[0316]
"患者"、"受试者"或"个体"可互换地使用并且指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，比如人类，灵长类，牲畜动物(包括牛、猪等)，伴侣动物(例如犬、猫等)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。
[0317]
"治疗"病况或患者是指采用步骤来获得有益或希望的结果，包括临床结果。如本文所用且如本领域充分理解，"治疗"是获得有益或希望的结果(包括临床结果)的途径。有益或希望的临床结果能够包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况，减少疾病的程度，稳定(也即不恶化)疾病状态，预防疾病扩散，延缓或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态，和缓解(无论是部分或完全)，无论是可检测的或不可检测的。"治疗"还能够意指与如果不接受治疗的期望生存相比延长生存。
[0318]
术语"预防"是本领域知晓的，并且在用于病况比如局部复发(例如疼痛)、疾病比如癌症、综合征比如心力衰竭或任何其它医学病况的情况下是本领域充分理解的，和包括给予组合物，相对不接受所述组合物受试者其降低受试者的医学病况的频率、或延缓其发作、减少其症状。从而，预防癌症包括与未治疗的对照群体相比在接受预防性治疗的患者群体中例如减少可检测的癌性生长数量，和/或与未治疗的对照群体相比在治疗群体中延缓可检测的癌性生长的出现，其程度是例如统计学上和/或临床上显著量。
[0319]
向受试者"给予"或"给药"物质、化合物或试剂能够用本领域技术人员已知的各种方法之一进行。例如，化合物或试剂能够经静脉内、动脉、皮内、经肌肉内、经腹膜内、经皮下、眼部、舌下、口服(进食)、鼻内(吸入)、脊柱内、大脑内和经皮(吸收例如通过皮肤通道吸收)地给予。化合物或试剂还能够通过可再充的或生物可降解的聚合物装置或其它装置例如贴剂和泵，或者提供化合物或试剂的延长、缓慢或受释的配制剂，适当地引入。给予例如还能够一次、多次和/或在一个或多个扩展时间段内进行。
[0320]
向受试者给予物质、化合物或试剂的适当方法也将取决于例如受试者的年龄和/或身体条件以及化合物或试剂的化学和生物学特性(例如溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在某些实施方式中，化合物或试剂口服给予，例如通过摄食给予受试者。在某些实施方式中，口服给予的化合物或试剂位于延长释放或缓释配制剂中，或用适于所述缓慢或延长释放的装置给予。
[0321]
术语"酰基"是本领域知晓的并且指通式烃基c(o)-，优选烷基c(o)-代表的基团。
[0322]
"烷基"基团或"烷烃"是直链或支化的完全饱和的非芳族烃。一般来说，直链或支化的烷基具有1至约10个碳原子，优选1至约6，除非另有定义。直链和支化的烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基和辛基。c
1-c6直链或支化的烷基也称为"低级烷基"基团。另选地，在烷基位于两个基团之间或缀合两个基团的情况下，其视为亚烷基。
[0323]
此外，术语"烷基"(或"低级烷基")如说明书、实施例和权利要求通篇所用期望包括"未经取代的烷基"和"经取代的烷基"两者，后者是指有取代基替换一个或多个烃骨架碳上的氢的烷基部分。所述取代基，除非另有指定，能够包括例如卤素(例如氟)，羟基，氧代，羰基(比如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)，硫羰基(比如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，氨基，酰胺基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，氢硫基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族部分。在优选的实施方式中，在经取代的烷基上的取代基选自c
1-c6烷基，c
3-c6环烷基，卤素，氨基，羰基，氰基或羟基。在更优选的实施方式中，经取代的烷基上的取代基选自氟，羰基，氰基或羟基。本领域技术人员将理解烃链上取代的部分本身能够被取代，如果适当。例如，经取代的烷基的取代基可以包括下述的取代的和未经取代的形式：氨基，叠氮基，亚氨基，酰胺基，磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)，磺酰基(包括硫酸酯，磺酰氨基，氨磺酰基和磺酸酯)，和甲硅烷基，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮，醛，羧酸酯和酯)，-cf3，-cn等。示范性的经取代的烷基描述如下。环烷基能够进一步用烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，氨基烷基，羰基-取代的烷基，-cf3，-cn等取代。
[0324]
术语"烯基"如本文所用是指含有至少一个双键的脂族基团并且期望包括"未经取代的烯基"和"取代的烯基"两者，后者是指有取代基替换一个或多个烯基碳上的氢的烯基部分。所述取代基可以发生在包括或不包括在一个或多个双键中的一个或多个碳上。此外，所述取代基包括如下文所讨论对烷基预期的全部那些，除非稳定性禁止的情况。例如，预期一个或多个烷基，碳环基，芳基，杂环基或杂芳基取代烯基。
[0325]
术语"炔基"如本文所用是指含有至少一个三键的脂族基团和期望包括"未经取代的炔基"和"取代的炔基"，后者是指有取代基替换一个或多个炔基碳上的氢的炔基部分。所述取代基可以发生在包括或不包括在一个或多个三键中的一个或多个碳上。此外，所述取代基包括如上文所讨论对烷基预期的全部那些，除非稳定性禁止的情况。例如，预期一个或多个烷基，碳环基，芳基，杂环基或杂芳基取代炔基。
[0326]
术语"烷基氨基"如本文所用是指用至少一个烷基取代的氨基。
[0327]
术语"烷硫基"如本文所用是指用烷基取代的巯基基团和可以通过通式烷基s-代表。
[0328]
术语"c
x-cy"在与化学部分比如酰基，酰氧基，烷基，烯基，炔基或烷氧基结合使用的情况下意在包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语"c
x-cy烷基"是指取代的或未经取代的饱和烃基，包括链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基。优选的卤代烷基包括三氟甲基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基，和五氟乙基。c0烷基在基团位于末端位置的情况下指氢，如果位于内部则指键。术语"c
2-cy烯基"和"c
2-cy炔基"是指取代的或未经取代的不饱和脂族基团，其长度和可能取代类似上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。
[0329]
术语"烷氧基"是指具有与其连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包
括甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。
[0330]
术语"胺"和"氨基"是本领域知晓的并且指未经取代的和取代的胺及其盐，例如下式能够代表的部分
[0331][0332]
其中各ra独立地代表氢或烃基，或者两个ra与它们连接至的n原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0333]
术语"氨基烷基"如本文所用是指用氨基取代的烷基。
[0334]
术语"芳烷基"如本文所用是指用芳基取代的烷基。
[0335]
术语"芳基"如本文所用包括取代的或未经取代的单环芳族基团，其中各环原子是碳。优选是6-至10-元环，更优选6-元环。术语"芳基"也包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个邻接环共用两个或更多个碳，其中至少一个环是芳族，其它环例如能够是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯，萘，菲，苯胺等。
[0336]
术语"碳环"是指饱和的或不饱和的环，其中各环原子是碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环。非芳族碳环包括环烷基环和环烯基环。"碳环"包括5-7元单环和8-12元双环环。双环碳环的各环可以选自饱和的、不饱和的和芳族的环。碳环包括双环分子，其中两个环之间共用1、2或3或更多个原子。碳环包括双环分子，其中两个环之间共用1、2或3或更多个原子。术语"稠合碳环"是指双环碳环，其中各环与另一个环共用2个相邻的原子。稠合碳环的各环可以选自饱和的、不饱和的和芳族的环。在示范性实施方式中，芳族环例如苯基可以稠合至饱和的或不饱和的环例如环己烷，环戊烷或环己烯。饱和的、不饱和的和芳族的双环环如化合价所允许的任何组合包括在碳环定义中。示范性"碳环"包括环戊烷，环己烷，二环[2.2.1]庚烷，1,5-环辛二烯，1,2,3,4-四氢萘，二环[4.2.0]辛-3-烯，萘和金刚烷。示范性稠合碳环包括十氢萘，萘，1,2,3,4-四氢萘，二环[4.2.0]辛烷，4,5,6,7-四氢-1h-茚和二环[4.1.0]庚-3-烯。"碳环"可以在能够携带氢原子的任何一个或多个位置被取代。
[0337]
"环烷基"基团是完全饱和的环状烃。"环烷基"包括单环和双环环。一般地，单环环烷基具有3-至约10-个碳原子，3-至8-个碳原子，或更一般地3-至6-个碳原子，除非另有定义。双环环烷基的第二环可以选自饱和的，不饱和的和芳族的环。环烷基包括双环分子，其中两个环之间共用1、2或3或更多个原子(例如稠合双环化合物，桥连双环化合物，和螺环化合物)。
[0338]
术语"稠合双环化合物"是指双环分子，其中两个环共用2个相邻的原子。换言之，各环共用1个共价键，也即所谓的桥头原子是直接连接的(例如α-侧柏烯和十氢萘)。例如，在稠合环烷基中各环与另一个环共用2个相邻的原子，并且稠合双环环烷基的第二环可以选自饱和的，不饱和的和芳族的环。
[0339]
术语"螺环化合物"或"螺环"是指双环分子或基团，其中两个环仅共用一个单独的原子即螺原子。
[0340]
术语"杂芳基"和"杂芳基团"包括取代的或未经取代的芳族单环结构，优选5-至7-元环，更优选5-至6-元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语"杂芳基"和"杂芳基团"也包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个
邻接环共用两个或更多个碳，其中至少一个环是杂芳族，其它环例如能够是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，和嘧啶，喹啉，喹喔啉，萘啶等。
[0341]
术语"杂原子"如本文所用意指除了碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮，氧和硫。
[0342]
术语"杂环基"，"杂环"，和"杂环的"是指取代的或未经取代的非芳族环结构，优选3-至10-元环，优选3-至7-元环，更优选5-至6-元环，在某些情况下最优选5-元环，在其它情况下最优选6-元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语"杂环基"和"杂环"也包括具有两个或更多个环状环的多环环系，其中一个、两个或更多个碳(例如稠合的杂双环化合物、桥连的杂双环化合物和杂螺环化合物)由两个邻接环共用，其中至少一个环是杂环，例如另一个环状环能够是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。术语"杂环基"和"杂环"还包括螺环，其中至少一个环是杂环，例如另一个环状环能够是环烷基，环烯基，环炔基和/或杂环基。杂环基包括例如吡咯烷，哌啶，哌嗪，吡咯烷，四氢吡喃，四氢呋喃，吗啉，内酯，内酰胺，噁唑啉，咪唑啉等。
[0343]
术语"卤代"和"卤素"如本文所用意指卤素并且包括氯，氟，溴和碘。
[0344]
术语"卤代烷基"如本文所用是指用一个或多个卤代取代的烷基。
[0345]
术语"烃基"如本文所用是指基团，其通过不具有＝o或＝s取代基的碳原子键合，和一般地具有至少一个碳-氢键和主要为碳的但是可以任选包括杂原子的骨架。从而，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基出于本技术的目的视为烃基，但是取代基比如乙酰基(其具有连接碳上的＝o取代基)和乙氧基(其通过非碳的氧连接)则不被视为烃基。烃基包括但不限于芳基，杂芳基，碳环，杂环基，烷基，烯基，炔基，及其组合。
[0346]
术语"羟基烷基"如本文所用是指用羟基取代的烷基。
[0347]
术语"磺酰胺"是本领域知晓的并且指下式代表的基团
[0348][0349]
其中各ra独立地代表氢或烃基比如烷基，或两个ra与间隔原子一起完成环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0350]
术语"亚砜"是本领域知晓的并且指基团-s(o)-ra，其中ra代表烃基。
[0351]
术语"磺酰基"是本领域知晓的并且指基团-s(o)
2-ra，其中ra代表烃基。
[0352]
术语"取代的"是指所述部分有取代基替换一个或多个骨架碳上的氢。应理解"取代"或"用...取代"包括的蕴含条件是所述取代遵循经取代的原子和取代基所允许的化合价，并且取代引起稳定的化合物，例如其并不自发地发生转化比如通过重排、环化、消除等进行。对于适当的有机化合物，取代能够是一个或多个且相同或不同的。
[0353]
短语"药学上可接受的"是本领域知晓的。在某些实施方式中，该术语包括组合物、赋形剂、助剂、聚合物和其它物质和/或剂型，其在合理的医学判断的范围内适用于接触人类和动物组织而无过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0354]
"药学上可接受的盐"或"盐"在本文中用来指适于患者治疗或与之相容的酸加成
盐或碱加成盐。
[0355]
术语"药学上可接受的酸加成盐"如本文所用意指本文公开的任何基础化合物的任何无毒的有机或无机盐。形成适宜的盐的示例性无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，以及金属盐比如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。形成适宜的盐的示例性有机酸包括一、二和三羧酸，比如羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，苯甲酸，苯基乙酸，肉桂酸和水杨酸，以及磺酸比如对-甲苯磺酸和甲磺酸。能够形成一或二酸盐，并且所述盐可以以水化、溶剂化或基本上无水形式存在。通常，本文公开的化合物的酸加成盐与其游离碱形式相比在水和各种亲水有机溶剂中更可溶，并且一般展示更高的熔点。适当盐的选择将是本领域技术人员已知的。可以使用其它非药学上可接受的盐例如草酸盐，例如用于实验室分离本发明化合物或随后转化为药学上可接受的酸加成盐。
[0356]
术语"药学上可接受的碱性加成盐"如本文所用意指本发明的任何酸化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机碱加成盐。形成适宜盐的示例性无机碱包括氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁或氢氧化钡。形成适宜盐的示例性有机碱包括脂族，脂环族或芳族有机胺比如甲胺，三甲胺和皮考啉或氨。适当盐的选择将是本领域技术人员已知的。
[0357]
用于本公开方法和组合物的许多化合物在其结构中具有至少一个立构中心。该立构中心可以以r或s构型存在，所述r和s符号根据描述于pure appl.chem.(1976)，45，11-30的规则使用。本公开预期化合物、其盐、前药或混合物的全部立体异构形式比如对映体形式和非对映异构体形式(包括立体异构体的全部可能混合物)。参见例如wo 01/062726。
[0358]
另外，含有烯基的某些化合物可以作为z(顺式)或e(反式)异构体存在。在各情况中，本公开包括混合物和分开的单独异构体。
[0359]
某些化合物还可以以互变异构体形式存在。所述形式，尽管在本文描述的式中未明确指出，期望包括在本公开的范围内。
[0360]
本公开预期化合物的全部旋转异构体和阻转异构体及其盐、药物、前药或混合物(包括旋转异构体的全部可能混合物)。未用立体化学显示的结构期望涵盖两种旋转异构体或阻转异构体中的一种、另一种或其混合物。
[0361]
"前药"或"药学上可接受的前药"是指在给药之后在宿主中代谢例如水解或氧化形成本公开化合物(例如本发明化合物)的化合物。前药的典型实例包括活性化合物的官能部分上具有生物学上不稳定的或可裂解的(保护)基团的化合物。前药包括能够被氧化，还原，胺化，脱胺化，羟基化，脱羟基化，水解，脱水，烷基化，脱烷基化，酰化，脱酰化，磷酰化或脱磷酰化以产生活性化合物的化合物。用酯或氨基磷酸酯作为生物学上不稳定的或可裂解的(保护)基团的前药的实例公开于u.s.专利6,875,751、7,585,851和7,964,580，将其公开通过援引并入本文。本公开的前药代谢产生本发明化合物或其药学上可接受的盐。本公开在其范围内包括本文描述的化合物的前药。选择和制备适宜前药的常规程序描述于例如"design of prodrugs"ed.h.bundgaard,elsevier,1985。
[0362]
实例化合物
[0363]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式i结构的化合物：
[0364][0365]
或其药学上可接受的盐，
[0366]
其中：
[0367]
a是芳基或杂芳基；
[0368]
b是键，芳基或杂芳基；
[0369]
通过c和d代表的5,6-元双环杂芳基选自：
[0370][0370]
其中代表附着点，*代表与l1的附着点，而**代表与b的附着点；
[0371]
a1是ch，n或nh；
[0372]
a2是c(z1)，n或n(z2)；
[0373]
a3是c(z1)，n或n(z2)，
[0374]
条件是选择a1，a2和a3使得环d是芳族；
[0375]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0376]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0377]
w是c(o)or
w1
，c(o)n(h)s(o)2r
w2
，s(o)2n(h)c(o)r
w2
，s(o)2n(h)r
w3
，
其中代表附着点；
[0378]
x是不存在，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基或n(r
x1
)(r
x2
)，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0379]
y是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，n(r
x1
)(r
x2
)或羟基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0380]
z1是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0381]
z2是h，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0382]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0383]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0384]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0385]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0386]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0387]rw2
是c
1-c6烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
[0388]rw3
是芳基或杂芳基；
[0389]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0390]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0391]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0392]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0393]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0394]rx1
和r
x2
在各情况中各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，芳基，杂芳基或杂环基，其中芳基，杂芳基或杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；或者
[0395]rx1
和r
x2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0396]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0397]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0398]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0399]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0400]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；
[0401]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0402]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0403]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0404]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0405]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0406]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0407]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0408]
m是0、1、2或3；
[0409]
n是0、1、2、3或4，条件是在b是键的情况下n是0；和
[0410]
p在各情况中独立地是0或1。
[0411]
在某些实施方式中，本发明涉及式i化合物，其中：
[0412]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0413]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基。
[0414]
在某些实施方式中，本发明涉及式i化合物，其中：
[0415]
b是芳基或杂芳基；
[0416]
x是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基或n(r
x1
)(r
x2
)，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0417]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；和
[0418]
n是0、1、2、3或4。
[0419]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式ii结构的化合物：
[0420][0421]
或其药学上可接受的盐，
[0422]
其中：
[0423]
a是芳基或杂芳基；
[0424]
b是键，芳基或杂芳基；
[0425]
a1是ch，n或nh；
[0426]
a2是c(z1)，n或n(z2)；
[0427]
a3是c(z1)，n或n(z2)；
[0428]
a4是s，o或nh，
[0429]
条件是选择a1，a2和a3使得环d是芳族；
[0430]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0431]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0432]
x是不存在，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基或n(r
x1
)(r
x2
)，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0433]
y是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，n(r
x1
)(r
x2
)或羟基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0434]
z1是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0435]
z2是h，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0436]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0437]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0438]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0439]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0440]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0441]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0442]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0443]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0444]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0445]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0446]rx1
和r
x2
在各情况中各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，芳基，杂芳基或杂环基，其中芳基，杂芳基或杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；或者
[0447]rx1
和r
x2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0448]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0449]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0450]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0451]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0452]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素。
[0453]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0454]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0455]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0456]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0457]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0458]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0459]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0460]
m是0、1、2或3；
[0461]
n是0、1、2、3或4，条件是在b是键的情况下n是0；和
[0462]
p在各情况中独立地是0或1。
[0463]
在某些实施方式中，本发明涉及式ii化合物，其中：
[0464]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0465]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基。
[0466]
在某些实施方式中，本发明涉及式ii化合物，其中：
[0467]
b是芳基或杂芳基；
[0468]
x是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基或n(r
x1
)(r
x2
)，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0469]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；和
[0470]
n是0、1、2、3或4。
[0471]
在某些实施方式中，本发明涉及式ii化合物，其中：
[0472]
a是芳基；
[0473]
b是芳基；
[0474]
a1是ch；
[0475]
a2是c(h)或n；
[0476]
a3是c(z1)；
[0477]
a4是s，o或nh；
[0478]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0479]
l2在各情况中独立地是键或-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-；
[0480]
x是芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0481]
y是杂环基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，n(r
x1
)(r
x2
)或羟基，其中杂环基任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0482]
z1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0483]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0484]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0485]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0486]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基或杂芳基，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0487]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0488]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0489]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0490]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0491]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0492]rx1
和r
x2
在各情况中各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；或者
[0493]rx1
和r
x2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0494]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0495]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0496]rz1
在各情况中独立地是卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，硝基或氰基，其中所述c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基和
c6羟基烷基；或者
[0525]rx1
和r
x2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3
取代；
[0526]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0527]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0528]rz1
在各情况中独立地是卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，硝基或氰基，其中所述c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0529]rz2
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0530]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基和杂芳基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0531]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0532]
m是0、1、2或3；
[0533]
n是0、1、2、3或4；和
[0534]
p在各情况中独立地是0或1。
[0535]
在优选的实施方式中，z1是双环芳基或双环杂芳基。在更优选的实施方式中，双环杂芳基是吲唑基，苯并咪唑基，苯并咪唑啉酮基，吲哚基，吡咯并吡啶基或异喹啉基，其中吲唑基，苯并咪唑基，苯并咪唑啉酮基，吲哚基，吡咯并吡啶基和异喹啉基各自任选用1、2或3个基团取代，所述基团独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基。
[0536]
在某些实施方式中，本发明涉及式i或ii化合物，其中a是苯基，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪或噻吩。
[0537]
在某些实施方式中，本发明涉及式i或ii化合物，其中b是苯基，吡啶或噻吩。
[0538]
在某些实施方式中，本发明涉及式i或ii中任一的化合物，其中：
[0539]
a是苯基，吡啶或嘧啶；
[0540]
b是苯基，吡啶或噻吩；
[0541]
l1是o；
[0542]
r1是h；
[0543]
r2在各情况中独立地是c
1-c6烷基或卤素；
[0544]
m是0；和
[0545]
n是2。
[0546]
在某些实施方式中，本发明涉及式i或ii化合物，其中：
[0547]
y是其中代表附着点；
[0548]
r3是h或c
1-c6烷基；
[0549]
r4是-o-p(o)(o-)(o-)，-o-p(o)(o-)(or5)，-o-p(o)(or5)(or5)，-o-s(o2)-o-，-o-s(o2)-or5，cya，-o-c(o)-r6，-o-c(o)-or6或-o-c(o)-n(r6)(r6)；
[0550]
cya是环烷基，杂环基，芳基或杂芳基；
[0551]
r5在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基或芳烷基(c
1-c6)；和
[0552]
r6在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基或c
1-c6氨基烷基。
[0553]
在某些实施方式中，本发明涉及式i或ii化合物，其中l2是键和y是羟基。
[0554]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式iii结构的化合物：
[0555][0556]
或其药学上可接受的盐，
[0557]
其中：
[0558]
a2是c(z1)或n；
[0559]
a4是s，o或nh；
[0560]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0561]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0562]
e是不存在，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0563]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0564]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0565]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0566]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0567]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0568]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0569]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0570]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0571]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0572]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0573]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0574]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0575]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0576]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0577]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0578]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0579]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；
[0580]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0581]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0582]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0583]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0584]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0585]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0586]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0587]
m是0、1、2或3；
[0588]
n是0、1、2、3或4；
[0589]
p在各情况中独立地是0或1；和
[0590]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4，条件是在e是不存在的情况下在-(r
x3
)q中q是0。
[0591]
在某些实施方式中，本发明涉及式iii化合物，其中：
[0592]
e是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；和
[0593]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4。
[0594]
在某些实施方式中，本发明涉及式iii化合物，其中：
[0595]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0596]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基。在某些实施方式中，本发明涉及式iii化合物，其中：
[0597]
a2是c(h)或n；
[0598]
a4是s，o或nh；
[0599]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0600]
l2在各情况中独立地是键或-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-；
[0601]
e是芳基或杂芳基；
[0602]
f是环烷基或杂环基；
[0603]
z1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0604]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0605]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0606]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0607]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基或杂芳基，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0608]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0609]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0610]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0611]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0612]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0613]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0614]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0615]rz1
在各情况中独立地是卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，硝基或氰基，其中所述c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0616]rz2
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0617]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0618]
m是0、1、2或3；
[0619]
n是0、1、2、3或4；
[0620]
p在各情况中独立地是0或1；和
[0621]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4。
[0622]
在某些实施方式中，本发明涉及式i、ii或iii中任一的化合物，其中：
[0623]
l1是o；
[0624]
r1是h；
[0625]
r2在各情况中独立地是c
1-c6烷基或卤素；
[0626]
m是0；和
[0627]
n是2。
[0628]
在其它实施方式中，本发明涉及式i、ii或iii中任一的化合物，其中：
[0629]rw1
是h；
[0630]
l1是o；
[0631]
r1是h；
[0632]
r2在各情况中独立地是c
1-c6烷基或卤素；
[0633]
m是0；和
[0634]
n是2。
[0635]
在其它实施方式中，本发明涉及式i、ii或iii中任一的化合物，其中a2是c(h)或n。
[0636]
在某些实施方式中，本发明涉及式iii化合物，其中z1在各情况中独立地是h或卤素，并且更特别地，卤素是br或cl。
[0637]
在其它实施方式中，本发明涉及式iii化合物，其中z1在各情况中独立地是h，任选经取代的苯基，任选经取代的吡啶，任选经取代的噻吩，任选经取代的呋喃，任选经取代的吡咯，任选经取代的环丙基或任选经取代的环丁基。在优选的实施方式中，z1是环烷基，和
更优选环丁基。在某些实施方式中，任选的取代是c
1-c6烷基，并且更特别地，c
1-c6烷基是甲基或乙基。在某些实施方式中，任选的取代是卤素，并且更特别地，卤素是f或cl。
[0638]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式iv结构的化合物：
[0639][0640]
或其药学上可接受的盐，
[0641]
其中：
[0642]a2a
是ch或n；
[0643]
a4是s，o或nh；
[0644]
l1在各情况中独立地是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0645]
e是不存在，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0646]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0647]z1a
是h，卤素，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0648]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0649]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0650]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0651]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0652]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0653]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0654]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0655]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0656]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0657]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0658]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0659]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0660]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0661]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；
[0662]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0663]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0664]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0665]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0666]
m是0、1、2或3；
[0667]
n是0、1、2、3或4；和
[0668]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4，条件是在e是不存在的情况下在-(r
x3
)q中q是0。
[0669]
在某些实施方式中，本发明涉及式iv化合物，其中：
[0670]
e是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；和
[0671]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4。
[0672]
在某些实施方式中，本发明涉及式iv化合物，其中：
[0673]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0674]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，
羟基，卤素，氨基，硝基或氰基。
[0675]
在某些实施方式中，本发明涉及式iii或iv化合物，其中：
[0676]
r1是h；
[0677]
r2在各情况中独立地是c
1-c6烷基或卤素；
[0678]
m是0；和
[0679]
n是2。
[0680]
在某些实施方式中，本发明涉及式iv化合物，其中z
1a
是卤素，并且更特别地，卤素是br或cl。
[0681]
在其它实施方式中，本发明涉及式iv化合物，其中z
1a
是任选经取代的苯基，任选经取代的吡啶，任选经取代的噻吩，任选经取代的呋喃，任选经取代的吡咯，任选经取代的环丙基，或任选经取代的环丁基。在某些实施方式中，任选的取代是c
1-c6烷基，并且更特别地，c
1-c6烷基是甲基或乙基。在某些实施方式中，任选的取代是卤素，并且更特别地，卤素是f或cl。
[0682]
在某些实施方式中，本发明涉及式iii或iv化合物，其中：
[0683]
e是苯基，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪，呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑或三唑；
[0684]
f是吡咯烷，哌啶，哌嗪，四氢吡喃，吗啉，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基，2-氮杂螺[3.3]庚烷基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基；
[0685]rx3
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；和
[0686]
q在各情况中独立地是0、1或2。
[0687]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式v结构的化合物：
[0688][0689]
或其药学上可接受的盐，
[0690]
其中：
[0691]
a2是c(z1)或n；
[0692]
a4是s，o或nh；
[0693]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0694]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷
基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0695]
e是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0696]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0697]
g是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0698]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0699]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0700]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0701]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0702]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0703]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0704]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0705]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0706]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0707]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0708]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0709]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0710]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0711]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0712]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0713]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基
团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；r
z1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0714]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0715]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0716]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0717]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0718]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0719]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0720]
m是0、1、2或3；
[0721]
n是0、1、2、3或4；
[0722]
p在各情况中独立地是0或1；
[0723]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4；和
[0724]
r是0、1、2、3或4。
[0725]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式v结构的化合物，其中：
[0726]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0727]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基。
[0728]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式vi结构的化合物：
[0729][0730]
或其药学上可接受的盐，
[0731]
其中：
[0732]
a2是c(z1)或n；
[0733]
a4是s，o或nh；
[0734]
l1在各情况中独立地是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0735]
e是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0736]
f是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0737]
g是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0738]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0739]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0740]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0741]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0742]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0743]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0744]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0745]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0746]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0747]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0748]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0749]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0750]rx3a
在各情况中独立地是杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，-c(o)n(r
x3c
)(r
x3d
)，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中杂芳基，杂环基，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基和c
1-c6羟基烷基各自任选用1或2个r
x3b
取代；
[0751]rx3b
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基，其中芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基；
[0752]rx3c
和r
x3d
各自独立地选自h，c
1-c6环烷基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基；或者
[0753]rx3c
和r
x3d
与它们连接至的n一起形成任选用1或2个基团取代的4-6元杂环，所述基团各自独立地选自c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6酰基或卤素；r
z1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0754]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0755]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0756]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0757]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0758]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0759]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0760]
m是0、1、2或3；
[0761]
n是0、1、2、3或4；
[0762]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4；和
[0763]
r是0、1、2、3或4。
[0764]
在某些实施方式中，本发明涉及式vi化合物，其中
[0765]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代
烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0766]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基，磺酰胺，亚砜，磺酰基或氰基。
[0767]
在某些实施方式中，本发明涉及式iii、iv、v或vi化合物，其中：
[0768]
f是其中代表附着点；
[0769]
r3是h或c
1-c6烷基；
[0770]
r4是-o-p(o)(o-)(o-)，-o-p(o)(o-)(or5)，-o-p(o)(or5)(or5)，-o-s(o2)-o-，-o-s(o2)-or5，cya，-o-c(o)-r6，-o-c(o)-or6或-o-c(o)-n(r6)(r6)；
[0771]
r5在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基或芳烷基(c
1-c6)；
[0772]
r6在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基或c
1-c6氨基烷基；和
[0773]
q在f用r
x3
取代的情况下是0。
[0774]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式vii结构的化合物：
[0775][0776]
或其药学上可接受的盐，
[0777]
其中：
[0778]
a2是c(z1)或n；
[0779]
a4是s，o或nh；
[0780]
l1是键，ch2，o，nh，s，so或so2；
[0781]
l2在各情况中独立地是键，任选经取代的c
1-c6烷基，-(c
1-c6烷基)
p-o-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-n(r
x1
)-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s-(c
1-c6烷基)
p-，-(c
1-c6烷基)
p-s(o)-(c
1-c6烷基)
p-或-(c
1-c6烷基)
p-s(o)
2-(c
1-c6烷基)
p-；
[0782]
e是不存在，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基；
[0783]
ya是c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，n(r
x1
)(r
x2
)或羟基；
[0784]
z1在各情况中独立地是h，卤素，-l
2-cy，芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0785]
cy是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中各自任选用1、2、3或4个r
cy1
取代；
[0786]
r1是h，羟基，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，c
1-c2羟基烷基或c
1-c2烷氧基；
[0787]
r2在各情况中独立地是氰基，卤素，羟基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6烷氧基，硝基或n(r
2a
)(r
2b
)；
[0788]r2a
和r
2b
各自独立地是h，c
1-c6烷基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0789]rw1
是h，c
1-c6烷基，ch(r
w1a
)(r
w2a
)，杂环基，芳基，杂芳基或其中代表附着点，其中所述杂环基，芳基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0790]rw1a
是h或c
1-c6烷基；
[0791]rw2a
是oc(o)or
w2b
，oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)或op(o)(or
w2b
)2；
[0792]rw2b
在各情况中独立地是h，c
1-c6烷基，环烷基或c
1-c6烷氧基；或者
[0793]
在r
w2a
是oc(o)n(r
w2b
)(r
w2b
)的情况下，两个r
w2b
与它们连接至的n一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
w3a
取代；
[0794]rw3a
是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0795]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基和杂环基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0796]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0797]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0798]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0799]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0800]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0801]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0802]rcy1
是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，羟基，n(r
cy2
)(r
cy2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基；
[0803]rcy2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基；
[0804]
m是0、1、2或3；
[0805]
n是0、1、2、3或4；
[0806]
p在各情况中独立地是0或1；和
[0807]
q在各情况中独立地是0、1、2、3或4，条件是在e是不存在的情况下在-(r
x3
)q中q是0。
[0808]
在某些实施方式中，本发明涉及式vii化合物，其中：
[0809]
e是苯基，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪，呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑或三唑；
[0810]
ya是n(r
x1
)(r
x2
)；和
[0811]
q在各情况中独立地是0、1或2。
[0812]
在某些实施方式中，本发明涉及本文描述的任何化合物，其中c
1-c6卤代烷基是三氟甲烷或三氟乙烷。
[0813]
在其它实施方式中，本发明涉及式i、ii、iii、iv、v、vi或vii化合物，其中r
w1
是
[0814]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式viii结构的化合物：
[0815][0816]
或其药学上可接受的盐，
[0817]
其中：
[0818]
e是杂芳基；
[0819]
l3是-ch
2-或-ch2ch
2-；
[0820]
yb是h，杂环基，-n(ch3)2，-n(ch2ch3)2，-ch2n(ch3)2或-ch2n(ch2ch3)2；或者
[0821]
l3是不存在和yb是h；
[0822]
z1是芳基，杂芳基，环烷基或杂环基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z1
取代；
[0823]rx3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，杂环基和c
1-c6烷氧基各自任选用1、2、3或4个r
x3a
取代；
[0824]rx3a
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；
[0825]rz1
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，氧代，卤素，羟基，n(r
z2
)
(r
z2
)，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6羟基烷基，c
1-c6卤代烷基，c
2-c6烯基，c
2-c6炔基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷氧基，c
2-c6烯基和c
2-c6炔基各自任选用一个或多个r
z3
取代；
[0826]rz2
在各情况中独立地是h，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基或c
1-c6羟基烷基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基各自任选用一个或多个r
z3
取代；或者
[0827]
两个r
z2
与它们连接至的n一起形成杂环或杂芳基，其中所述杂环和杂芳基各自任选用1、2、3或4个r
z3
取代；
[0828]rz3
在各情况中独立地是芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基，其中所述芳基，杂芳基，环烷基和杂环基各自任选用一个或多个r
z4
取代；
[0829]rz4
在各情况中独立地是c
1-c6烷基，c
1-c6氨基烷基，c
1-c6烷基氨基，c
1-c6烷氧基，c
1-c6卤代烷基，c
1-c6羟基烷基，羟基，卤素，氨基，硝基或氰基；和
[0830]
q是0、1、2、3或4。
[0831]
在某些实施方式中，本发明涉及式viii化合物，其中：
[0832]
e是嘧啶基或吡唑基；
[0833]
l3是-ch2ch
2-；
[0834]
yb是杂环基；
[0835]
z1是环烷基；和
[0836]
q是0、1或2。
[0837]
在其它实施方式中，式viii化合物具有约100nm或更低的mcl1ic
50
。
[0838]
在其它实施方式中，式viii化合物对表3药物敏感细胞系具有1μm或更低的平均ic
50
。
[0839]
在其它实施方式中，式viii化合物对表3药物敏感细胞系具有的平均ic
50
比对表3药物抗性细胞系的平均ic
50
更有效至少约10倍。
[0840]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式ix结构的化合物：
[0841]
[0842]
或其药学上可接受的盐，
[0843]
其中：
[0844]
e是嘧啶基，吡唑基，吡啶基或咪唑基；
[0845]
l3是-ch
2-或-ch2ch
2-；
[0846]
yb吗啉基，哌嗪基，哌啶基，n(ch2ch3)2或n(ch3)2；
[0847]
z1是环丁基，苄基，吡啶基，吡唑基或咪唑基；
[0848]rx3
苄基，吡啶基，c
1-c3烷氧基或c
1-c4烷基；
[0849]rx3a-1
和r
x3a-2
各自独立地是h，c
1-c3烷基，c
1-c2卤代烷基，氨基，氰基或卤素；和
[0850]rz1
是c
1-c3烷基，c
1-c3卤代烷基，c
1-c3烷氧基或卤素。
[0851]
在某些实施方式中，本发明涉及具有式x结构的化合物：
[0852][0853]
或其药学上可接受的盐，其中r
x3-2
是是是
其中代表附着点。
[0854]
在特定的实施方式中，r
x3-2
是是
[0855]
在优选的实施方式中，r
x3-2
是是
[0856]
在其它实施方式中，式viii化合物选自：
[0857]
[0858]
[0859]
[0860]
[0861]
[0862]
[0863][0864][0865]
或其药学上可接受的盐。
[0866]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0867]
[0868]
[0869]
[0870]
[0871]
[0872][0873]
或其药学上可接受的盐。
[0874]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0875]
[0876]
[0877]
[0878]
[0879]
[0880]
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
[0887]
[0888]
[0889][0889]
或其药学上可接受的盐。
[0890]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0891]
[0892]
[0893]
[0894]
[0895]
[0896]
[0897]
[0898]
[0899]
[0900]
[0901]
[0902]
[0903]
[0904]
[0905]
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910][0910]
或其药学上可接受的盐。
[0911]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0912]
[0913]
[0914]
[0915][0915]
或其药学上可接受的盐。
[0916]
在某些方面，本发明涉及式iii化合物，其具有选自下述的结构：
[0917][0917]
或其药学上可接受的盐。
[0918]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0919]
[0920]
[0921]
[0922]
[0923]
[0924]
[0925][0926]
或其药学上可接受的盐。
[0927]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0928]
[0929]
[0930]
[0931]
[0932]
[0933]
[0934]
[0935]
[0936]
[0937]
[0938]
[0939]
[0940]
[0941]
[0942]
[0943][0943]
或其药学上可接受的盐。
[0944]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0945]
[0946]
[0947]
[0948]
[0949]
[0950]
[0951]
[0952]
[0953]
[0954]
[0955]
[0956]
[0957]
[0958]
[0959]
[0960]
[0961]
[0962]
[0963]
[0964][0964]
或其药学上可接受的盐。
[0965]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0966]
[0967]
[0968]
[0969][0970]
或其药学上可接受的盐。
[0971]
在某些方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0972]
[0973]
[0974]
[0975][0975]
或其药学上可接受的盐。
[0976]
在其它方面，本发明涉及式ii化合物，其具有选自下述的结构：
[0977]
[0978]
[0979]
[0980][0981]
或其药学
上可接受的盐。
[0982]
在某些方面，本发明涉及式iii化合物，其具有选自下述的结构：
[0983][0984][0984]
或其药学上可接受的盐。
[0985]
在特定方面，化合物选自：合物选自：合物选自：或其药学上可接受的盐。
[0986]
在某些实施方式中，本发明涉及包含本文描述的任何化合物和药学上可接受的稀释剂或赋形剂的药物组合物。
[0987]
本发明的特定实施方式包括列于表1的那些化合物。在表1中公开各化合物的鉴定编号("cmpd")、化学结构("结构")和用来合成化合物的实施例方法("方法")。
[0988]
本发明的特定实施方式包括式ix化合物，其中e，r
x3
，r
x3a-1
，r
x3a-2
，l3，yb，z1和r
z1
以该顺序如表4所列各行所定义。
[0989]
表1.
[0990]
[0991]
[0992]
[0993]
[0994]
[0995]
[0996]
[0997]
[0998]
[0999]
[1000]
[1001]
[1002]
[1003]
[1004]
[1005]
[1006]
[1007]
[1008]
[1009]
[1010]
[1011]
[1012]
[1013]
[1014]
[1015]
[1016]
[1017]
[1018]
[1019]
[1020]
[1021]
[1022]
[1023]
[1024]
[1025]
[1026]
[1027]
[1028][1029]
治疗/用途的实例方法
[1030]
本文描述的化合物是mcl1抑制剂并且因此可以用于治疗其中基础病理(至少部分)由mcl1或其正常活性失调介导的疾病。所述疾病包括癌症和其它疾病，其中存在细胞增殖、细胞凋亡或分化的障碍。
[1031]
在某些实施方式中，在有需要的受试者中治疗癌症的方法包括向受试者给予有效量的本文描述的任何化合物或其药学上可接受的盐。例如，癌症可以选自癌(例如子宫内膜癌、膀胱癌、乳腺癌或结肠癌(例如结直肠癌比如结肠腺癌和结肠腺瘤))，肉瘤(例如肉瘤比如卡波西肉瘤、骨肉瘤、间质来源的肿瘤例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤)，肾癌，表皮癌，肝癌，肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)，食管癌，胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)，胃癌，宫颈癌，甲状腺癌，鼻癌，头颈癌，前列腺癌，和皮肤癌(例如鳞状细胞癌)，人类乳腺癌(例如原发乳腺肿瘤、淋巴节阴性乳腺癌、乳腺浸润性导管腺癌、非子宫内膜样乳腺癌)，家族性黑色素瘤，和黑色素瘤。可以用本发明化合物治疗的癌症的其它实例包括
淋巴样谱系的造血肿瘤(例如白血病，急性淋巴细胞白血病，外套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，b-细胞淋巴瘤(比如弥漫大b细胞淋巴瘤)，t-细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，毛样细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤)，和髓性谱系的造血肿瘤，例如急性和慢性髓性白血病，脊髓发育不良综合征，和前髓细胞白血病。其它癌症包括中枢或周围神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤，成神经细胞瘤，神经胶质瘤或神经鞘瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；着色性干皮病；成视网膜细胞瘤；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；和甲状腺滤泡癌。
[1032]
在特别的实施方式中，癌症选自头颈癌，肉瘤，黑色素瘤，骨髓瘤，淋巴瘤，肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，乳腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，结直肠癌，卵巢癌和急性髓性白血病。
[1033]
在某些方面，受试者是哺乳动物，例如人类。
[1034]
本文还公开在细胞中抑制mcl1的方法，包括将所述细胞与本文描述的任何化合物或其药学上可接受的盐接触从而抑制mcl1在所述细胞中的功能。例如，细胞是癌细胞。在优选的实施方式中，细胞增殖被抑制或细胞死亡被诱导。
[1035]
本文还公开治疗通过在受试者中抑制mcl1可治疗的疾病的方法，包括向被认为需要所述治疗的受试者给予有效量的本文描述的任何化合物和/或其药学上可接受的盐。通过抑制mcl1可治疗的疾病包括例如表征为细胞凋亡失调的疾病，包括过增殖疾病比如癌症。进一步的示范性疾病包括头颈癌，肉瘤，黑色素瘤，骨髓瘤，淋巴瘤，肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，乳腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，结直肠癌，卵巢癌和急性髓性白血病。
[1036]
治疗方法包括向有需要的受试者给予本发明化合物或其药学上可接受的盐。单独的实施方式包括通过向有需要的受试者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗上述障碍或疾病中任一种的方法。
[1037]
某些实施方式包括在受试者中调节mcl1活性的方法，包括向受试者给予本发明化合物或其药学上可接受的盐。额外的实施方式提供在有需要的受试者中治疗由mcl1介导的障碍或疾病的方法，包括向受试者给予有效量的式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix或x化合物或其药学上可接受的盐。本发明的其它实施方式提供在需要治疗的受试者中治疗由mcl1介导的障碍或疾病的方法，包括给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述障碍或疾病选自具有激活mcl1活性的基因畸变的癌症。它们包括但不限于癌症。
[1038]
图1是amo-1骨髓瘤细胞系异种移植物研究结果，其使用式x化合物并且使用在人类中测试的并且在2020年10月2日作为目录编号hy-112218(medchemexpress llc，new jersey，usa)可获得的mcl1抑制剂。每组使用八只小鼠，并且在研究的前5天每天(qd)通过静脉内注射(iv)向小鼠给予各种浓度的式x化合物或hy-112218。10mg/kg剂量的hy-112218和60mg/kg剂量的式x化合物大约是小鼠的最大耐受剂量并且代表人类的理论有效剂量。这些结果展示式x化合物的出乎意料的延长的肿瘤生长抑制，而用hy-112218处理的肿瘤在或大约在研究第21天恢复生长。图2显示amo-1骨髓瘤细胞系异种移植物研究随时间的肿瘤体积变化结果，而图3是amo-1骨髓瘤细胞系异种移植物研究中小鼠每天的百分比体重变化表格。
[1039]
本方法也提供本发明化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由mcl1介导的障碍或疾病的用途。
[1040]
在某些实施方式中，本发明化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由mcl1介导的障碍或疾病。
[1041]
本方法的其它实施方式提供根据式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix或x的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
[1042]
本方法的其它实施方式涵盖式i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、ix或x化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由mcl1介导的障碍或疾病。
[1043]
等价方式
[1044]
虽然本发明的特定实施方式已有讨论，但上述说明书是示例性而非限制性的。在参考本说明书和下文的权利要求之后，本发明的许多变化将变得对本领域技术人员来说是明显的。本发明的整个范围应通过参照权利要求，以及其等价方式的整个范围，以及具有所述变化的说明书来确定。
实施例
[1045]
合成方案
[1046]
本文公开的化合物能够经由许多具体方法来合成。下文概括具体合成路线和一般方案的实施例意在向普通技术的合成化学家提供指导，其将容易地理解溶剂、浓度、试剂、保护基团、合成步骤顺序、时间、温度等都能够视需要修饰，其充分属于一般技术人员的技术和判断以内。
[1047]
实施例a：合成化合物a2至a9
[1048]
合成化合物a2
[1049][1050]
在0℃，向化合物a1(140g，592.1mmol，1.00当量)在meoh(554.3g，17.3mol，700ml，29.2当量)中的混合物加入h2so4(116.1g，1.18mol，63.1ml，2.00当量)。混合物在85℃搅拌12小时。lcms(产品rt＝0.867分钟，m/z＝252.4(m 1)

)显示化合物a1被消耗并且形成具有希望ms的主要峰。将混合物减压浓缩，提供残余物，用含水nahco3将其调节至ph 8。混合物用乙酸乙酯(1.00l，2次)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤(500ml，2次)，用na2so4干燥，过滤和减压浓缩，产生化合物a2(106.0g，415.15mmol，70.1％收率，98.1％纯度)，是黄色油状物，并且由lcms(化合物a2 rt＝0.866分钟，m/z＝252.4(m 1)

)和hnmr确认。呈黄色油状物状态的化合物a2直接用于后续步骤。
[1051]1h nmr(400mhz，cdcl3)：
[1052]
δ8.60(s，1h)，7.65(s，1h)，3.95(s，3h)ppm。
[1053]
合成化合物a3
[1054][1055]
在60℃在氮气氛下向化合物a2(106.0g，423.2mmol，1.00当量)，pd2(dba)3(19.38g，21.16mmol，0.05当量)，k2co3(58.5g，423.2mmol，1.00当量)，和xantphos(24.5g，42.3mmol，0.10当量)在thf/h2o(530ml/130ml)中的混合物滴加bnsh(52.6g，423.5mmol，49.6ml，1.00当量)的thf(130ml)溶液，混合物在60℃搅拌1小时。lcms(产品rt＝1.006分钟，m/z＝294.5(m 1)

)显示化合物a2被消耗并且形成具有希望ms的主要峰。混合物用盐水(300ml)稀释，用乙酸乙酯(300ml，2次)萃取，而有机相用盐水(300ml，2次)洗涤，在硫酸钠上干燥和减压浓缩，提供粗制产品，将其在乙酸乙酯/石油醚溶液(1/2，350ml)中研磨，提供不纯的化合物a3(85.0g，粗制)，是绿色固体，其由lc/ms(化合物a3 rt＝1.038分钟，m/z＝294.1(m 1)

)和hnmr确认。化合物a3不加进一步纯化地使用。
[1056]1h nmr(400mhz，cdcl3)：
[1057]
δ8.29(s，1h)，7.68(s，1h)，7.34-7.21(m，5h)，4.17(s，2h)，3.40(s，3h)ppm。
[1058]
合成化合物a4
[1059][1060]
于15～20℃向化合物a3(85.0g，289.3mmol，1.00当量)在thf(160ml)和h2o(160ml)中的混合物加入naoh(4m，144.67ml，2.00当量)，混合物于15～20℃搅拌2小时。lcms(化合物a4 rt＝0.898分钟，m/z＝280.5(m 1)

)显示化合物a3被消耗并且发现所希望的ms。混合物用乙酸乙酯稀释(300.0ml)，用6m hcl水溶液调节至ph～5。过滤所形成的固体和用水洗涤(20.0ml)和减压干燥，提供粗制产品，将其在乙腈(250.0ml)中研磨和过滤，提供化合物a4(71.0g，252.3mmol，87.2％收率，99.4％纯度)，是绿色固体并且由lcms(化合物a4 rt＝0.898分钟，m/z＝280.0(m 1)

)和hnmr确认。化合物a4不加进一步纯化地使用。
[1061]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：
[1062]
δ8.51(s，1h)，7.74(s，1h)，7.28-7.43(m，5h)，4.38(s，2h)ppm。
[1063]
合成化合物a5
[1064][1065]
在0℃向化合物a4(32.0g，114.4mmol，1.00当量)和dmf(418.04mg，5.72mmol，440.0μl，0.05当量)在dcm(350ml)中的混合物加入(cocl)2(29.0g，228.8mmol，20.0ml，2.00当量)，混合物在20℃搅拌3小时。取得样品和用一滴锂(叔丁氧羰基)酰胺(在-78℃用n-buli制备thf溶液)猝灭，lcms(化合物a5 rt＝0.996，化合物a5 ms＝379.1(m 1)

)显示绝大多数化合物a4被消耗并且形成具有希望ms的主要峰。浓缩混合物和与dcm(100ml，3次)共蒸，提供粗制化合物a5(68.2g，粗制)，是绿色胶状物。化合物a5不加进一步纯化地直接使用。
[1066]
合成化合物a6
[1067][1068]
在-70℃向氨基甲酸叔丁酯(20.0g，171.0mmol，1.50当量)和tmeda(19.9g，171.0mmol，25.8ml，1.50当量)在thf(100.0ml)中的混合物滴加n-buli(2.5m，68.4ml，1.50当量)，所形成的混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃将化合物a5(34.0g，114.02mmol，1.00当量)溶于thf(100.0ml)并加至先前的thf溶液。混合物在-70℃搅拌2小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，反应物1rf＝0.1，产品rf＝0.3)显示多数化合物a5被消耗并且形成主要点。混合物用含水nh4cl(500.0ml)在-70℃搅拌猝灭，用乙酸乙酯(500.0ml，3次)萃取，而有机相然后用盐水洗涤(600ml，2次)，在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供粗制产品。粗制产品通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3/1)纯化，提供不纯的产品(35.0g)，是黄色固体，其由lcms(产品rt＝0.994分钟，m/z＝379.0(m 1)

)确认并且通过反相c18柱色谱法(10％～75％乙腈/水 0.1％fa)纯化。减压浓缩洗脱液以除去乙腈并过滤，减压干燥固体，提供化合物a6(11.5g，30.4mmol，13.3％收率，100％纯度)，是白色固体，其由lcms(产品rt＝0.981分钟，m/z＝378.9(m 1)

)和hnmr确认。
[1069]
化合物a6(8.00g，21.12mmol，1.00当量)通过快速硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～0/1)纯化，提供更纯的形式(7.50g，19.80mmol，93.75％收率)，是白色固体，其由hnmr和tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，化合物a6 rf＝0.2)确认。
[1070]1h nmr(400mhz，cdcl3)：
[1071]
δ8.12(s，1h)，8.01(s，1h)，7.30(s，1h)，7.17-7.20(m，3h)，7.08-7.10(m，2h)，3.96(s，2h)，1.37(s，9h)ppm。
[1072]
合成化合物a7
[1073][1074]
在-70℃向化合物a6(5.00g，13.2mmol，1.00当量)在thf(130.0ml)中的混合物滴加lda(2m，14.5ml，2.20当量)，混合物在-70℃搅拌1小时。滴加i2(7.37g，29.0mmol，5.85ml，2.20当量)的thf(20.0ml)溶液，混合物在-70℃搅拌30分钟。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝5/1，化合物a6 rf＝0.2，化合物a7 rf＝0.25)和lcms(产品rt＝1.036分钟，m/z＝505.0(m 1)

)显示绝大多数化合物a6被消耗并且发现所希望的ms。混合物通过含水nh4cl(100.0ml)猝灭，用乙酸乙酯(150.0ml，2次)萃取，并减压浓缩有机相，提供粗制产品。粗制产品在乙腈(35.0ml)中研磨，提供由hplc(77.1％纯度)确认的黄色固体，随后在乙酸乙酯/石油醚(2/1，26.0ml)中进行，然后过滤和收集固体，提供第一批产品。减压浓缩滤液，提供残余物，将其在乙酸乙酯/石油醚(2/1，8.00ml)中研磨，提供第二批产品。将两批合并且减压干燥，提供化合物a7(3.50g，6.64mmol，50.3％收率，95.8％纯度)，是由lcms(化合物a7 rt＝1.031分钟，m/z＝504.8(m 1)

)和hnmr确认的浅黄色固体。在中试反应中，化合物a7也由2d-nmr确认。
[1075]1h nmr(400mhz，cdcl3)：
[1076]
δ7.80(s，1h)，7.50(s，1h)，7.10-6.80(m，5h)，3.90(s，2h)，1.30(s，9h)ppm。
[1077]
合成化合物a8
[1078][1079]
在20℃向化合物a7(3.50g，6.93mmol，1.00当量)在dcm(20.0ml)中的混合物加入tfa(6.16g，54.0mmol，4.00ml，7.79当量)，混合物在20℃搅拌1小时。tlc(石油醚：乙酸乙酯＝3/1，产品rf＝0.2)显示化合物a7被消耗并且形成一个主要点。将混合物减压浓缩，提供粗制产品。向粗制产品加入乙酸乙酯(100.0ml)，用nahco3将混合物调节至ph～7，其用乙酸乙酯(100ml，2次)萃取和减压浓缩，提供黄色固体。固体与石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1/1，12.0ml)研磨，提供化合物a8(2.40g，5.29mmol，76.3％收率，89.2％纯度)，是由lcms(产品rt＝0.866分钟，m/z＝404.7(m 1)

)和hnmr确认的黄色固体。
[1080]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：
[1081]
δ8.19(s，1h)，8.08(s，1h)，7.95(s，1h)，7.25-7.33(m，5h)，4.28(s，2h)ppm。
[1082]
合成化合物a9
[1083][1084]
在20℃向化合物a8(2.40g，5.93mmol，1.00当量)在dcm(10.0ml)中的混合物加入磺酰氯(880.6mg，6.52mmol，652.3μl，1.10当量)，混合物在20℃搅拌1小时。lcms(产品rt＝0.777分钟，m/z＝313.3(m 1)

)显示化合物a8被消耗和形成具有希望ms的主要峰。将混合物减压浓缩，提供粗制产品，将其在乙酸乙酯(20.0ml)中研磨和减压干燥，提供化合物a9(1.64g，4.75mmol，80.0％收率，90.5％纯度)，是由lcms(产品rt＝0.682分钟，m/z＝312.9(m 1)

)，hplc(94.3％纯度)和hnmr确认的浅黄色固体。
[1085]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：
[1086]
δ9.10(s，1h)ppm。
[1087]
实施例b：合成化合物b2至b6
[1088]
合成化合物b2
[1089][1090]
向化合物b1(90.0g，433.8mmol，1.00当量)在dcm(900.0ml)中的混合物加入tipscl(100.4g，520.6mmol，111.4ml，1.20当量)和咪唑(73.8g，1.08mol，2.50当量)。混合物在25℃搅拌16小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，化合物b1 rf＝0.9，化合物b2 rf＝0.9)显示化合物b1被完全消耗并且观察到一个新点。混合物用盐水洗涤(50.0ml，4次)，经合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤，和浓缩滤液，提供粗制化合物b2(140.3g)，是无色油状物，其由hnmr确认。化合物b2不加进一步纯化地用于后续反应。
[1091]1h nmr(400mhz，cdcl3)：
[1092]
δ1.06(s，2h)7.48(d，j＝2.4hz，1h)，7.21(dd，j＝8.8，2.4hz，1h)，1.27-1.33(m，3h)，6.78(d，j＝8.8hz，1h)，1.12(d，j＝7.2hz，18h)ppm。
[1093]
合成化合物b3
[1094]
[1095]
在-70℃向dipa(42.0g，415.6mmol，58.7ml，1.20当量)的thf(0.5l)溶液加入n-buli(2.50m，152.3ml，1.10当量)，混合物在-70℃搅拌30分钟。将化合物b2(126.0g，346.3mmol，1.00当量)的thf(1.50l)溶液滴加至混合物，在-70℃在氮气氛下搅拌混合物4小时。在-70℃滴加ch3i(122.9g，865.8mmol，53.9ml，2.50当量)和将混合物缓慢温热至25℃持续12小时。hplc(化合物b2 rt＝2.620分钟)显示初始物质的rt。hplc(化合物b3 rt＝2.776分钟，化合物b2 rt＝2.621分钟)显示产生新峰。反应混合物通过加入nh4cl(1m，1000.0ml)猝灭，然后用etoac(1000.0ml，2次)萃取。经合并的有机层在na2so4上干燥，过滤和减压浓缩，提供残余物。残余物通过柱色谱法(sio2，n-己烷，石油醚/乙酸乙酯＝100:1，化合物b3 rf＝0.84)纯化，提供化合物b3(121.8g，84.4％纯度，83.8％收率)，是由hplc和hnmr确认的无色油状物。
[1096]
合成化合物b4
[1097][1098]
在20℃向化合物b3(121.8g，270.8mmol，1.00当量)在thf(500.0ml)中的混合物加入tbaf(1.00m，284.3ml，1.05当量)。混合物在20℃搅拌16小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3:1，化合物b3 rf＝0.99，化合物b4 rf＝0.6)指出化合物b3被完全消耗并且形成主要点。向混合物加入饱和盐水(500.0ml)和乙酸乙酯(500.0ml)。水相用乙酸乙酯(500.0ml，2次)萃取。经合并的有机层在无水na2so4上干燥，过滤，和减压浓缩，提供粗制化合物b4。粗制化合物b4通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1～4:1；tlc，石油醚/乙酸乙酯＝3:1，rf＝0.6)纯化，提供化合物b4(130.0g，粗制)，是由hnmr确认的黄色油状物。
[1099]1hnmr(400mhz，cdcl3)：
[1100]
δ(d，j＝8.8hz，1h)，6.80(d，j＝8.8hz，1h)，5.55(br d，j＝2.4hz，1h)，2.52(s，3h)ppm。
[1101]
合成化合物b5
[1102]
[1103]
在20℃在氮气氛下向化合物b4(45.0g，203.2mmol，1.00当量)，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-醇(44.0g，304.8mmol，1.50当量)和pph3(80.0g，304.8mmol，1.50当量)的甲苯(550.0ml)溶液加入dead(70.8g，406.4mmol，73.9ml，2.00当量)。将混合物加热至50℃和搅拌2小时，然后将hcl/meoh(4.00m，270.0ml，5.32当量)加入混合物，在20℃搅拌2小时。lcms(化合物b5 rt＝0.772分钟，m/z＝349.1(m 1)

)显示化合物b4被完全消耗和检测到所希望的质量。过滤反应混合物获得滤饼，将滤饼用h2o/meoh(v/v＝1/1，800.0ml)溶解，用饱和水溶液na2co3将ph调节至ph 10。将混合物减压浓缩除去meoh，溶液用etoac(500.0ml，3次)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤(500.0ml)，用na2so4干燥，过滤和减压浓缩，提供化合物b5，是褐色油状物残余物(43.1g，107.9mmol，53.1％收率，87％纯度)，其由hnmr和lcms(化合物b5 rt＝0.761min，m/z＝348.9(m 1)

)确认。化合物b5不加进一步纯化地用于后续步骤。
[1104]1hnmr(400mhz，cdcl3)：
[1105]
δ7.34-7.41(m，1h)，6.67(d，j＝8.8hz，1h)，4.07-4.19(m，2h)，2.83-2.89(m，2h)，2.66(br s，4h)，2.41-2.54(m，7h)，2.24-2.31(m，3h)ppm。
[1106]
合成化合物b6
[1107][1108]
在-70℃向化合物b5(5.00g，14.4mmol，1.00当量)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.35g，28.8mmol，5.87ml，2.00当量)在thf(25.0ml)中的混合物加入n-buli(2.50m，11.5ml，2.00当量)。混合物在-70℃搅拌1小时。lcms(化合物b6 rt＝0.974分钟，m/z＝395.5(m 1)

)显示化合物b5被完全消耗和检测到具有希望ms的一个主要峰。混合物用含水nh4cl(100.0ml)猝灭，用乙酸乙酯(150.0ml，2次)萃取，而有机相在亚硫酸钠上干燥和减压浓缩，提供粗制化合物b6。粗制化合物b6通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1～etoh：乙酸乙酯＝1/6；tlc-etoh：乙酸乙酯＝1/3，化合物b6 rf＝0.1)纯化，提供化合物b6(3.08g，6.87mmol，47.8％收率，88.1％纯度)，是由lcms(化合物b6 rt＝0.896分钟，m/z＝395.3(m 1)

)、hplc(化合物b6 rt＝2.044分钟)和hnmr确认的黄色固体。
[1109]1hnmr(400mhz，cdcl3)：
[1110]
δ7.64(d，j＝8.4hz，1h)，6.76(d，j＝8.4hz，1h)，4.18(t，j＝6.0hz，2h)，2.89(t，j＝6.0hz，2h)，2.68(br s，4h)，2.61(s，3h)，2.48(br s，4h)，2.30(s，3h)，1.34(s，12h)ppm。
[1111]
实施例c：合成化合物c2、c3&c4，&分离c4-a&c4-b
[1112]
合成化合物c2
[1113][1114]
在-70℃在氮气氛下向化合物c1(200.0g，0.94mol，1.00当量)和氯乙酸乙酯(144.3g，1.18mol，125.5ml，1.25当量)在thf(1000ml)中的混合物滴加nahmds(1m，1.18l，1.25当量)。反应在-70℃搅拌1小时，然后在25℃进行16小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，rf＝0.75)显示反应完成。向反应混合物加入饱和nh4cl(2000ml)然后用etoac(400ml，然后200ml)萃取以获得有机相。有机相用盐水洗涤(200ml)和减压浓缩。粗制产品混合物通过快速柱色谱法(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，提供化合物c2(395.0g，1.32mol，70.3％收率)，是黄色油状物。
[1115]1hnmr(400mhz，cdcl3)：
[1116]
δ7.45-7.40(m，6h)，7.31(d，j＝4.0hz，1h)，7.23-7.22(m，2h)，5.17(s，2h)，4.53(d，j＝2.0hz，1h)，4.37-4.29(m，2h)，3.49(s，1h)，1.36-1.32(m，3h)ppm。
[1117]
合成化合物c3
[1118][1119]
向hoac(65ml)和etoac(1365ml)的溶液加入化合物c2(195.0g，654.0mmol，1.00当量)，然后pd(oh)2/c(19.0g，10％纯度，1.00当量)。在25℃在50psi的h2下搅拌反应3小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，rf＝0.3)显示反应完成。过滤两个反应，合并且浓缩以获得粗制产品。粗制产品混合物通过快速柱色谱法纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至7/1)，提供粗制化合物c3(207.0g，985.0mmol，75.3％收率)，是黄色油状物。
[1120]
合成化合物c4
[1121][1122]
在25℃向化合物c3(150.0g，713.5mmol，1.00当量)的dmf(1050ml)溶液加入k2co3(197.2g，1.43mol，2.00当量)和pmbcl(100.5g，642.0mmol，87.4ml，0.90当量)。tlc(石油
醚/乙酸乙酯＝2/1，rf＝0.4)显示反应完成。反应混合物在冰水中猝灭(1000ml)和萃取入乙酸乙酯(1000ml，然后750ml)。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(500ml)溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩。粗制产品通过反相hplc纯化(phenomenex synergi c18 100x21.2mm x 4μm；流动相：[水-acn]；b％：35％-57％35分钟；57％-57％，35分钟)，提供化合物c4(119.0g，340.0mmol，47.6％收率，94.4％纯度)，是黄色油状物。
[1123]
分离化合物c4-a和c4-b
[1124][1125]
化合物c4通过sfc分离(柱：daicel chiralpak as(250mm x 50mm，10μm)；流动相：[neu-etoh]；b％：17％-17％，4.5分钟)。化合物c4-a(27.5g)和化合物c4-b(26.4g)在干燥时均产生浅黄色固体。化合物c4-a和c4-b的手性中心绝对构型的分配用描述于下文方法部分的振动圆二色谱进行。
[1126]
对于化合物c4-a：
[1127]1hnmr(400mhz，dmso-d6)：
[1128]
δ7.37(d，j＝4.0hz，2h)，7.17-7.09(m，2h)，7.00(d，j＝4.0hz，1h)，6.92(d，j＝4.0hz，2h)，6.82(s，1h)，5.43(d，j＝4.0hz，1h)，5.01(s，2h)，4.23(d，j＝4.0hz，1h)，3.96(t，j＝4.0hz，2h)，3.73(s，3h)，2.97(m，1h)，2.75(d，j＝4.0hz，1h)，1.03(t，j＝4.0hz，3h)ppm。
[1129]
sfc：ee值为97.1％
[1130]
hplc：rt＝3.365分钟，纯度100.0％
[1131]
lcms：rt＝2.602分钟，m/z＝348.2(m 18)

[1132]
对于化合物c4-b：
[1133]1hnmr(400mhz，dmso-d6)：
[1134]
δ7.37(d，j＝4.0hz，2h)，7.15-7.10(m，2h)，7.00(d，j＝4.0hz，1h)，6.92(d，j＝4.0hz，2h)，6.82(s，1h)，5.43(d，j＝4.0hz，1h)，5.01(s，2h)，4.23(d，j＝4.0hz，1h)，3.97(t，j＝4.0hz，2h)，3.73(s，3h)，2.97(m，1h)，2.71-2.76(m，1h)，1.03(t，j＝4.0hz，3h)ppm。
[1135]
sfc：ee值为98.5％
[1136]
hplc：产品rt＝3.352分钟，纯度98.0％
[1137]
lcms：产品rt＝2.590分钟，m/z＝348.2(m 18)

[1138]
实施例d：合成化合物d2，d3&d5
[1139]
合成化合物d2
[1140][1141]
在0℃向化合物d1(100.0g，482.0mmol，1.00当量)和k2co3(79.9g，578.45mmol，1.20当量)在acn(500ml)中的混合物加入semcl(141.3g，847.5mmol，150.0ml，1.76当量)，混合物在25℃搅拌14小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，化合物d1 rf＝0.03，化合物d2 rf＝0.6)显示绝大多数化合物d1被消耗并且形成主要点。过滤混合物和用acn(100.0ml)洗涤。减压浓缩滤液，提供粗制物。粗制物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～20/1；tlc，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，化合物d2 rf＝0.6)纯化，提供化合物d2(104.0g，307.9mmol，63.9％收率)，是浅黄色油状物。
[1142]1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.51(d，j＝2.4hz，1h)，7.31(dd，j＝2.4，8.8hz，1h)，7.09(d，j＝8.8hz，1h)，5.29-5.26(m，1h)，5.28(s，1h)，3.85-3.75(m，1h)，3.95-3.70(m，1h)，1.07-0.84(m，2h)，0.01(s，9h)ppm。
[1143]
合成化合物d3
[1144][1145]
在-70℃向dipa(15.7g，155.7mmol，22.0ml，1.50当量)的thf(140.0ml)溶液加入n-buli(2.5m，45.6ml，1.10当量)。混合物在-70℃搅拌30分钟。在-70℃向混合物加入化合物d2(35.0g，103.6mmol，1.00当量)的thf(350.0ml)溶液。混合物在-70℃搅拌4小时。在-70℃向混合物加入mei(17.6g，124.3mmol，7.74ml，1.20当量)，和在25℃搅拌12小时。hplc(化合物d3，rt＝2.985分钟)显示化合物d2被完全消耗和检测到新化合物的一个主要峰。hplc显示物质的峰。反应混合物通过在0℃加入饱和nh4cl(400.0ml)持续30分钟猝灭，然后用etoac(400.0ml，2次)萃取。经合并的有机层在na2so4上干燥，过滤和减压浓缩，提供残余物。获得化合物d3(35.0g，92.6mmol，89.4％收率，93.1％纯度)，是黄色油状物。
[1146]1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.39(d，j＝8.8hz，1h)，6.96(d，j＝8.8hz，1h)，5.31-5.25(m，2h)，3.82-3.77(m，2h)，2.53(s，3h)，0.99-0.92(m，2h)，0.02-0.00(m，9h)ppm。
[1147]
合成化合物d5
[1148]
化合物d4
[1149][1150]
在-60℃向化合物d3(35.0g，92.6mmol，1.00当量)和化合物d4(35.00g，188.1mmol，38.4ml，2.03当量)在thf(175.0ml)中的混合物加入n-buli(2.5m，77.0ml，2.08当量)。混合物在-60℃搅拌1小时。hplc显示化合物d3被完全消耗和检测到新化合物的一个主要峰。反应混合物通过在0℃加入饱和nh4cl溶液(300.0ml)持续20分钟猝灭，在20℃搅拌30分钟，和用乙酸乙酯(200.0ml，2次)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(300.0ml)，在na2so4上干燥，过滤和减压浓缩，提供残余物。残余物通过柱色谱法纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝500/1至50/1，石油醚/乙酸乙酯＝50/1，rf＝0.6)，提供化合物d5(15.34g，37.0mmol，39.9％收率，96.2％纯度)，是黄色油状物。
[1151]1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.64(d，j＝8.4hz，1h)，7.03(d，j＝8.4hz，1h)，5.32(s，2h)，3.86-3.74(m，2h)，2.63(s，3h)，1.35(s，12h)，0.98-0.93(m，2h)，0.01(s，9h)ppm。
[1152]
实施例1：合成中间体1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，化合物1-6，化合物1至30，和化合物52和91
[1153]
合成化合物1-6
[1154]
合成中间体1-1
[1155][1156]
将化合物c4-a(2.0g，6.05mmol)和咪唑(1.24g，18.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至0℃。向该冷却的溶液一批加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.4g，9.08mmol)。从冷却浴除去反应和在环境温度搅拌12小时，在此时间tlc分析显示向希望产品的完全转化。
[1157]
停止反应和倾至含水(20ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(20ml，2次)洗涤。经合并的有机萃取物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体1-1，是透明油状物(2.8g，》99％收率)。
[1158]1hnmr(500mhz，cdcl3)：
[1159]
δ7.42-7.36(m，2h)，7.24-7.13(m，2h)，6.95-6.88(m，3h)，6.87(td，j＝7.4，1.1hz，1h)，5.03(s，2h)，4.49(dd，j＝9.0，4.8hz，1h)，4.13(q，j＝7.2hz，2h)，3.82(s，3h)，3.23(dd，j＝13.0，4.7hz，1h)，2.85(dd，j＝13.0，9.0hz，1h)，1.20(t，j＝7.1hz，3h)，0.75
(s，9h)，-0.17(s，3h)，-0.28(s，3h)。
[1160]
合成中间体1-2
[1161][1162]
向圆底烧瓶加入中间体1-1(1.0g，2.25mmol)，加入二氯甲烷(200ml)和去离子水(23ml)以产生透明溶液。搅拌反应和一批加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.0g，8.78mmol)，让其在氮下在环境温度搅拌12小时，在此时间tlc分析显示向希望产品的完全转化。
[1163]
停止反应和倾至含有饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用乙酸乙酯(50ml，2次)洗涤。经合并的有机物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体1-2，是白色固体(0.569g，78％收率)。
[1164]1h nmr(500mhz，cdcl3)：
[1165]
δ7.59(s，1h)，7.14(td，j＝7.6，1.7hz，1h)，7.02(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，6.90(dd，j＝8.0，1.2hz，1h)，6.81(td，j＝7.4，1.2hz，1h)，4.52(dd，j＝6.7，3.8hz，1h)，4.16-4.07(m，2h)，3.15-3.04(m，2h)，1.19(t，j＝7.2hz，3h)，0.90(s，9h)，0.08(s，3h)，0.01(s，3h)。
[1166]
合成中间体1-3
[1167][1168]
经由套管向冷却的中间体1-2(2.0g，6.16mmol)，(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(2.0g，11.1mmol)和三苯基膦(3.2g，12.32mmol)的四氢呋喃(50ml)悬浮液滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(2.8g，12.32mmol)/四氢呋喃(12ml)。从冷却浴除去反应，在环境温度搅拌12小时，在此时间lc/ms分析显示向希望产品的转化。
[1169]
反应浓缩至硅胶上。用折光率检测进行硅胶色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体1-3，是透明油状物(1.69，56％收率)。
[1170]1h nmr(300mhz，cdcl3)：
[1171]
δ7.58(d，j＝1.8hz，1h)，7.29-7.15(m，2h)，7.00-6.89(m，2h)，6.42(d，j＝1.8hz，1h)，5.14(s，2h)，4.90(q，j＝8.5hz，2h)，4.33(dd，j＝9.1，4.5hz，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，3.13(dd，j＝13.2，4.5hz，1h)，2.81(dd，j＝13.2，9.1hz，1h)，1.20(t，j＝7.1hz，3h)，0.74(s，9h)，-0.18(s，3h)，-0.29(s，3h)。
[1172]
合成中间体1-4
[1173][1174]
向圆底烧瓶加入中间体1-3(1.69g，3.47mmol)并溶于四氢呋喃(29ml)，产生透明溶液。在氮下搅拌反应，将氟化四正丁基铵(4.2ml，1.0m，在四氢呋喃中)滴加至搅拌的溶液，让其在环境温度搅拌1小时，在此时间tlc分析显示向希望产品的完全转化。
[1175]
停止反应和倾至含有饱和氯化铵水溶液(20ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用乙酸乙酯(50ml，2次)洗涤。经合并的有机物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-30％丙酮/己烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体1-4，是白色固体(0.929g，72％收率)。
[1176]1h nmr(300mhz，cdcl3)：
[1177]
δ7.58(d，j＝1.8hz，1h)，7.31-7.18(m，2h)，7.04-6.91(m，2h)，6.41(d，j＝1.8hz，1h)，5.13(s，2h)，4.90(q，j＝8.4hz，2h)，4.45-4.31(m，1h)，4.28-4.05(m，2h)，3.17(dd，j＝13.8，4.5hz，1h)，2.89(dd，j＝13.8，8.0hz，1h)，1.22(t，j＝7.1hz，3h)。
[1178]
合成中间体1-5
[1179][1180]
经由套管向冷却的化合物a9(700mg，2.24mmol)，中间体1-4(876mg，2.4mmol)和三苯基膦(881mg，3.36mmol)的四氢呋喃(15ml)悬浮液滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(774mg，3.36mmol)/四氢呋喃(7ml)。从冷却浴除去反应，在环境温度搅拌4小时，在此时间lc/ms分
析显示向希望产品的完全转化。
[1181]
反应浓缩至硅胶上。用折光率检测进行硅胶色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体1-5，是米白色固体(650mg，44％收率)。
[1182]1h nmr(500mhz，cdcl3)：
[1183]
δ8.77(s，1h)，7.55(d，j＝1.9hz，1h)，7.39(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，7.30-7.25(m，1h)，7.00-6.93(m，2h)，6.40(d，j＝1.8hz，1h)，5.69(dd，j＝8.7，4.8hz，1h)，5.18-5.07(m，2h)，4.97-4.81(m，2h)，4.14(q，j＝7.1hz，2h)，3.46(dd，j＝14.0，4.8hz，1h)，3.32(dd，j＝14.0，8.7hz，1h)，1.14(t，j＝7.1hz，3h)。
[1184]
合成化合物1-6
[1185][1186]
向含有中间体1-5(350mg，0.526mmol)的烧瓶加入化合物b6(250mg，0.633mmol)，二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)(19mg，0.027mmol)和三碱式磷酸钾(335mg，1.58mmol)。将固体溶于脱气的1,4-二噁烷(1.75ml)和去离子水(0.88ml)。反应在60℃搅拌12小时，让其冷却和倾至含水(3ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(5ml，2次)洗涤。经合并的有机萃取物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。汇集产品级分并浓缩，产生化合物1-6，是黄色固体并且是非对映体的混合物(274mg，65％收率)。
[1187]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：
[1188]
δ9.06(s，0.2h)，9.05(s，0.8h)，7.58(d，j＝1.9hz，0.8h)，7.57(d，j＝1.9hz，0.2h)，7.25-7.10(m，3h)，7.07-7.03(m，1h)，6.92-6.85(m，1h)，6.56(d，j＝1.9hz，1h)，6.45(dd，j＝7.4，1.7，1h)，5.35(dd，j＝9.7，3.7hz，0.8h)，5.30(dd，j＝8.7，5.1hz，0.2h)，5.24-5.17(m，2h)，5.03(q，j＝8.6，2h)，4.37-4.14(m，2h)，4.26(td，j＝5.6，2.0hz，2h)，4.19-4.08(m，2h)，4.11-4.02(m，2h)，3.09(dd，j＝13.8，3.7，1h)，2.96-2.87(m，2h)，2.57(s，0.5h)，2.29(s，0.5h)，2.25(s，3h)，2.18(s，0.5h)，2.00(s，3h)，1.90(s，0.5h)，1.34(s，3h)，1.10(t，j＝7.1hz，2.4h)，1.04(t，j＝7.1hz，0.6h)。
[1189]
合成化合物1和2
3.25(宽，m，8h)，3.06(dd，j＝13.9，3.6hz，1h)，2.76(s，2h)，2.35-2.16(m，2h)，1.96-1.86(m，1h)ppm。
[1199]
lc/ms：m/z＝845.3[m h]

amu。
[1200]
合成化合物3和4
[1201][1202]
在合成化合物1和2期间还分离出皂化为相应酸的回收化合物1-6的两个峰，并且通过lc/ms和质子nmr分析和显示是预计的产品。
[1203]
对于化合物3：
[1204]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：
[1205]
δ9.28(s，1h)，7.56(d，j＝1.8hz，1h)，7.28-7.13(m，2h)，7.08(t，j＝7.2hz，2h)，6.79(t，j＝7.4hz，1h)，6.52(d，j＝1.8hz，1h)，6.22(d，j＝7.4hz，1h)，5.28-5.08(m，5h)，3.50-3.30(宽，m，8h)，3.20-3.06(m，1h)，2.76(s，4h)，2.30-2.21(m，2h)，2.13(s，3h)，1.94-1.88(m，1h)ppm。
[1206]
lc/ms：m/z＝797.3[m h]

amu。
[1207]
对于化合物4：
[1208]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：
[1209]
δ9.28(s，1h)，7.57(d，j＝1.8hz，1h)，7.28-7.16(m，3h)，7.08(d，j＝8.3hz，1h)，6.88-6.73(m，1h)，6.53(d，j＝1.8hz，1h)，6.27(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.31-5.09(m，5h)，4.47(s，2h)，3.35-3.25(宽，m，8h)，3.12(dd，j＝13.8，3.1hz，1h)，2.79(s，3h)，2.36-2.20(m，2h)ppm。
[1210]
lc/ms：m/z＝797.3[m h]

amu。
[1211]
合成化合物5和6
[1212][1213]
向小瓶加入化合物1-6(75.8mg，0.0938mmol)，取代硼酸酯(26.3mg，0.188mmol)，x-phos-pd-g3(7.9mg，0.0094mmol)和磷酸钾(60.0mg，0.282mmol)。在氩气氛下，将二噁烷和水的溶液(2:1；0.4m)用氩鼓泡脱气。将溶剂转移入反应烧瓶，将其密封和加热至111℃持续15小时。冷却之后，与quadrapure tu(sigma-aldrich，200mg)搅拌反应30分钟。反应用二氯甲烷/甲醇稀释和过滤通过c盐垫。减压除去挥发物，所得固体直接用于皂化步骤。
[1214]
将上文获得的粗制产品溶于二噁烷和水的混合物(2:1，4ml)。在氮气氛下注射氢氧化锂水溶液(2ml，1n)和在环境温度搅拌反应四小时。在用乙酸中和之后，过滤混合物和通过反相hplc纯化(20mm c18柱，25ml/min，25-50％乙腈/水 0.25％tfa，在20分钟内)。收集两个级分，在冻干器上冷冻并浓缩至干。所得油状固体经由冻干稀盐酸水溶液转化为其hcl盐。通过lc/ms和质子nmr分析相应的阻转异构体级分1(化合物5，2.1mg)和2(化合物6，11.1mg)并且显示是预计的产品。
[1215]
化合物5：
[1216]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：
[1217]
δ9.21(s，1h)，8.02-7.98(m，1h)，7.65-7.55(m，1h)，7.50-7.40(m，2h)，7.35-7.30(m，2h)，7.17-7.10(m，1h)，7.00-7.93(m，2h)，6.65-6.53(m，1h)，6.35-6.30(s，1h)，5.38-5.30(m，1h)，5.10-4.90(m，4h)，4.20-4.00(m，2h)，3.70-3.40(m，10h)，3.27(s，3h)ppm。
[1218]
lc/ms：m/z＝839.2[m h]

amu。
[1219]
化合物6：
[1220]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.49(s，1h)，7.57(d，j＝1.8hz，1h)，7.40-7.23(m，3h)，7.22-7.13(m，2h)，7.11-7.05(m，3h)，6.79-6.65(m，1h)，6.53(d，j＝1.8hz，1h)，6.29-6.15(m，1h)，5.30-5.04(m，5h)，3.50-3.40(宽，m，8h)，3.08(dd，j＝13.8，3.5hz，1h)，2.75
(s，2h)ppm。
[1221]
lc/ms：m/z＝839.2[m h]

amu。
[1222]
合成化合物7
[1223][1224]
向含有化合物1-6(20mg，0.025mmol)的微波瓶加入x-phos-pd-g3(4mg，0.005mmol)，1-萘基取代硼酸(17mg，0.099mmol)和三碱式磷酸钾(18mg，0.085mmol)。将小瓶封盖和在3次氮/真空循环之后将固体溶于脱气的二噁烷(0.333ml，0.08m)和水(0.167ml，0.15m)。反应在80℃搅拌12小时，让其冷却至室温。反应用水(1.0ml)猝灭和转移至含二氯甲烷(2ml)的分液漏斗。水层用二氯甲烷(2ml，3次)萃取。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩。
[1225]
然后向该粗制反应混合物加入二噁烷(0.600ml，0.04m)和氢氧化锂水溶液(2m溶液，0.600ml)。让反应在室温下搅拌12小时。反应用2n盐酸(0.300ml)猝灭，用水稀释，和转移至含氯仿/异丙醇(5:1)混合物的分液漏斗。水层用氯仿/异丙醇(5:1)萃取(10ml，3次)。经合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩。粗制反应经由反相色谱法纯化(0.25％tfa/水/20-70％乙腈)。汇集产品级分并浓缩，产生化合物7，是米白色无定形固体(6.7mg，31％收率)。
[1226]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.36(s，1h)，7.89-7.82(m，1h)，7.80(d，j＝8.1hz，1h)，7.57(d，j＝1.9hz，1h)，7.50-7.38(m，2h)，7.38-7.12(m，2h)，7.12-7.00(m，1h)，6.99-6.70(m，1h)，6.56(d，j＝2.5，1h)，5.51-5.37(m，1h)，5.30-5.17(m，2h)，5.05(qd，j＝8.6，3.2hz，2h)，3.27-2.90(m，4h)，2.8(s，3h)，2.56-2.21(m，1h)，2.19-1.84(m，1h)，1.82-1.48(m，1h)，1.29(s，1h)(观察到42个质子中的27个)ppm。lc/ms：m/z＝871.3[m h]

amu。
[1227]
合成化合物8
[1228]
化合物8合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物8，是米白色固体。
[1229]
lcms：m/z＝877.2[m h]

amu。
[1230]
合成化合物9
[1231]
化合物9合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物9，是米白色固体。
[1232]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.35(d，j＝11.9hz，1h)，8.25-8.18(m，1h)，8.16-8.11(m，1h)，8.08(dt，j＝7.8，1.0hz，3h)，7.90-7.87(m，1h)，7.57(dd，j＝13.2，1.9hz，1h)，7.42-7.39(m，1h)，7.32-7.24(m，1h)，7.19(ddd，j＝8.0，7.1，1.1hz，2h)，7.14-7.09(m，
1h)，7.01-6.98(m，1h)，6.79-6.67(m，2h)，6.56(dd，j＝27.7，2.0hz，1h)，6.49-6.41(m，2h)，5.42-5.31(m，1h)，5.30-5.22(m，2h)，5.17-5.05(m，2h)，3.80-3.73(m，1h)，3.07-2.74(m，8h)，2.63(d，j＝2.4hz，3h)，2.24(d，j＝5.4hz，3h)ppm。
[1233]
lcms：m/z＝927.2[m h]

amu。
[1234]
合成化合物10
[1235]
化合物10合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物10，是米白色固体。
[1236]
lcms：m/z＝874.3[m h]

amu。
[1237]
合成化合物11
[1238]
化合物11合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物11，是米白色固体。
[1239]
lcms：m/z＝834.3[m h]

amu。
[1240]
合成化合物12
[1241]
化合物12合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂环基取代硼酸酯或酸。获得化合物12，是米白色固体。
[1242]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.39(s，1h)，9.34(s，1h)，7.63(s，1h)，7.50(m，2h)，7.27(d，j＝8.8hz，2h)，7.10(m，1h)，6.98(s，1h)，6.85(s，1h)，6.61(s，1h)，6.37(m，1h)，5.29(s，1h)，5.13(m，2h)，3.33-3.03(m，4h)，2.91-2.84(m，7h)，2.72(s，3h)，2.1(s，3h)ppm。
[1243]
lcms：m/z＝876.3[m h]

amu。
[1244]
合成化合物13
[1245]
化合物13合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的环烷基取代硼酸酯或酸。获得化合物13，是米白色固体。
[1246]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.34(s，1h)，7.63(d，j＝1.9hz，1h)，7.34(d，j＝8.5hz，1h)，7.27-7.16(m，2h)，7.08(dd，j＝18.9，8.4hz，2h)，6.97(t，j＝7.5hz，1h)，6.87(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.81(d，j＝7.4hz，1h)，6.61(d，j＝1.9hz，1h)，6.45(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.47(dd，j＝9.8，3.6hz，1h)，5.29(d，j＝3.4hz，2h)，5.15-5.04(m，3h)，4.39-4.28(m，2h)，3.32-3.07(m，5h)，2.96(t，j＝7.1hz，3h)，2.88(s，3h)，2.45(dd，j＝13.9，9.7hz，1h)，2.14-1.97(m，2h)，1.85(s，3h)ppm。lcms：m/z＝861.2[m h]

amu。
[1247]
合成化合物14
[1248]
化合物14合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物14，是米白色固体。
[1249]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.39(s，1h)，7.95(s，1h)，7.73(s，1h)，7.63(d，j＝1.9hz，1h)，7.35(d，j＝8.5hz，1h)，7.28-7.07(m，2h)，6.99(d，j＝8.6hz，1h)，6.96-6.88(m，2h)，6.85(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.44(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.48(dd，j＝9.6，3.6hz，1h)，5.33-5.20(m，2h)，5.10(qd，j＝8.5，2.4hz，2h)，4.32(s，2h)，3.72(s，3h)，3.37(p，j＝1.6hz,5h)，3.22(t，j＝3.9hz，1h)，2.90(d，j＝1.1hz，3h)，2.49(dd，j＝13.9，9.6hz，1h)，1.82(s，3h)ppm。
[1250]
lcms：m/z＝879.3[m h]

amu。
[1251]
合成化合物15
[1252]
化合物15合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物15，是米白色固体。
[1253]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.35(s，1h)，9.05(s，1h)，7.57(t，j＝2.0hz，2h)，7.32(dd，j＝8.4，4.8hz，2h)，7.25-7.12(m，2h)，7.01(dd，j＝22.6，8.8hz，2h)，6.95-6.85(m，1h)，6.75(dd，j＝13.6，7.4hz，1h)，6.54(d，j＝8.3hz，1h)，6.40(d，j＝7.5hz，1h)，5.43-5.31(m，1h)，5.22(d，j＝5.9hz，3h)，5.08-5.01(m，2h)，3.81(d，j＝2.5hz，2h)，3.20-3.01(m，8h)，2.99(s，3h)ppm。
[1254]
lcms：m/z＝874.3[m h]

amu。
[1255]
合成化合物16
[1256]
化合物16合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂环基取代硼酸酯或酸。获得化合物16，是米白色固体。
[1257]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)δ9.35(s，1h)，7.57(d，j＝1.9hz，1h)，7.35(dd，j＝21.8，8.4hz，2h)，7.21-7.12(m，1h)，7.11-6.91(m，2h)，6.86-6.68(m，3h)，6.56(d，j＝1.9hz，1h)，6.37(d，j＝6.2hz，1h)，5.41(dd，j＝9.8，3.7hz，2h)，5.23(s，2h)，5.11-5.00(m，2h)，4.24(t，j＝4.8hz，2h)，3.26-2.94(m，8h)，2.81(s，3h)，1.70(s，3h)ppm。
[1258]
lcms：m/z＝928.3[m h]

amu。
[1259]
合成化合物17
[1260]
化合物17合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂环基取代硼酸酯或酸。获得化合物17，是米白色固体。
[1261]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.39(s，1h)，7.73(d，j＝2.3hz，1h)，7.63(d，j＝1.9hz，1h)，7.35(d，j＝8.5hz，1h)，7.23(ddd，j＝9.2，7.6，1.8hz，1h)，7.16(dd，j＝8.3，5.1hz，1h)，7.11-7.07(m，1h)，6.99(d，j＝8.6hz，1h)，6.95-6.89(m，1h)，6.85(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.61(d，j＝1.9hz，1h)，6.44(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.48(dd，j＝9.6，3.6hz，1h)，5.29(d，j＝4.0hz，2h)，5.10(qd，j＝8.5，2.4hz，2h)，4.32(s，2h)，3.72(s，3h)，3.35-3.13(m，8h)，2.90(d，j＝1.1hz，3h)，1.82(s，3h)ppm。
[1262]
lcms：m/z＝874.3[m h]

amu。
[1263]
合成化合物18
[1264]
化合物18合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂环基取代硼酸酯或酸。获得化合物18，是米白色固体。
[1265]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.38(s，1h)，8.03(s，1h)，7.63(d，j＝1.9hz，1h)，7.53(dd，j＝7.8，1.1hz，1h)，7.41(d，j＝8.5hz，1h)，7.28(d，j＝3.2hz，1h)，7.21(d，j＝8.6hz，1h)，7.06(dd，j＝23.5，8.4hz，1h)，6.88-6.79(m，1h)，6.77-6.69(m，1h)，6.62(d，j＝1.9hz，1h)，6.52(d，j＝3.2hz，1h)，6.41(d，j＝6.8hz，1h)，5.46(dd，j＝9.9，3.4hz，1h)，5.34-5.24(m，2h)，5.16-5.06(m，2h)，3.31-3.21(m，8h)，3.08(s，2h)，3.05(d，j＝0.5hz，3h)，1.72(s，3h)ppm。
[1266]
lcms：m/z＝860.3[m h]

amu。
[1267]
合成化合物19
[1268]
化合物19合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼
酸酯或酸。获得化合物19，是米白色固体。
[1269]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.35(s，1h)，7.89-7.83(m，1h)，7.76(dd，j＝6.7，2.5hz，1h)，7.57(d，j＝1.9hz，1h)，7.38-7.31(m，3h)，7.20-7.12(m，1h)，7.10(s，1h)，7.03(dd，j＝8.4，4.0hz，2h)，6.78(t，j＝7.5hz，1h)，6.56(d，j＝1.9hz，1h)，6.40-6.31(m，1h)，5.41(dd，j＝9.9，3.3hz，1h)，5.23(s，2h)，5.11-5.01(m，2h)，4.28(d，j＝4.8hz，2h)，3.28-2.94(m，8h)，2.81(s，3h)，1.69(s，3h)ppm。
[1270]
lcms：m/z＝877.3[m h]

amu。
[1271]
合成化合物20
[1272]
化合物20合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物20，是米白色固体。
[1273]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.46(s，1h)，7.77(d，j＝8.0hz，1h)，7.57(dd，j＝3.4，1.9hz，1h)，7.43(dd，j＝12.1，8.4hz，2h)，7.30-7.11(m，3h)，7.10-6.99(m，1h)，6.91-6.78(m，1h)，6.76(d，j＝9.9hz，1h)，6.56(d，j＝2.0hz，1h)，6.36(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.43(dd，j＝10.0，3.2hz，1h)，5.23(s，2h)，5.12-5.00(m，2h)，4.51-4.40(m，2h)，3.69(s，3h)，3.42(s，8h)，2.88(s，3h)，1.72(s，3h)ppm。
[1274]
lcms：m/z＝874.3[m h]

amu。
[1275]
合成化合物21
[1276]
化合物21合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物21，是米白色无定形固体(10.0mg，31％收率)。
[1277]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.34(s，1h)，7.64(d，j＝2.2hz，1h)，7.60-7.51(m，2h)，7.30(d，j＝8.6hz，1h)，7.25-7.07(m，3h)，7.07-7.01(m，1h)，6.91(d，j＝8.6hz，1h)，6.84-6.75(m，2h)，6.56(d，j＝1.9hz，1h)，6.39(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.42(dd，j＝9.6，3.7hz，1h)，5.30-5.18(m，2h)，5.05(qd，j＝8.7，1.5hz，2h)，4.23(t，j＝4.9hz，2h)，3.29-3.17(m，5h)，3.17-2.93(m，7h)，2.82(s，3h)，2.48-2.36(m，1h)，1.76(s，3h)ppm(观察到40个质子中的40个)。
[1278]
lc/ms：m/z＝861.2[m h]

amu。
[1279]
合成化合物22
[1280]
化合物22合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物22，是米白色无定形固体(6.7mg，20％收率)。
[1281]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.33(s，1h)，7.65-7.60(m，1h)，7.60-7.52(m，2h)，7.52-7.34(m，3h)，7.22-7.09(m，2h)，7.07-7.00(m，1h)，6.87-6.70(m，1h)，6.56(d，j＝1.9hz，1h)，6.33(dd，j＝7.5，1.7hz，2h)，5.41(dd，j＝10.0，3.3hz，1h)，5.29-5.19(m，2h)，5.10-5.00(m，2h)，4.39-4.27(m，2h)，3.30-3.15(m，6h)，3.15-2.86(m，5h)，2.84(s，3h)，2.45-2.32(m，1h)，1.69(s，3h)ppm(观察到39个质子中的39个)。
[1282]
lc/ms：m/z＝889.2[m h]

amu。
[1283]
合成化合物23
[1284]
化合物23合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物23，是米白色固体。
[1285]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.10(s，1h)，7.62(d，j＝1.9hz，1h)，7.31-7.23(m，
4h)，7.21(d，j＝8.6hz，1h)，7.15(m，3h)，7.11(dd，j＝8.3，1.1hz，1h)，6.93(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.61(d，j＝1.9hz，1h)，6.45(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.44(dd，j＝10.2，3.0hz，1h)，5.33-5.25(m，2h)，5.09(td，j＝8.7，2.6hz，2h)，4.46(t，j＝4.9hz，2h)，4.10(s，3h)，3.47-3.38(m，4h)，3.34-3.12(m，4h)，2.93(s，3h)，2.44-2.32(m，1h)，2.06(s，3h)ppm。
[1286]
lcms：m/z＝851.2[m h]

amu。
[1287]
合成化合物24
[1288]
化合物24合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物24，是米白色无定形固体(12.4mg，38％收率)。
[1289]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.34(s，1h)，7.75(dd，j＝7.9，1.1hz，1h)，7.60-7.54(m，2h)，7.39(d，j＝5.5hz，1h)，7.33(d，j＝8.6hz，1h)，7.22-7.09(m，2h)，7.07-7.00(m，1h)，7.00-6.91(m，2h)，6.79(td，j＝7.4，1.1hz，1h)，6.56(d，j＝1.9hz，1h)，6.40(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.43(dd，j＝9.7，3.6hz，1h)，5.29-5.18(m，2h)，5.05(qd，j＝8.6，1.4hz，2h)，4.31-4.21(m，2h)，3.31-3.19(m，4h)，3.20-2.99(m，6h)，2.82(s，3h)，2.41(dd，j＝14.0，9.7hz，1h)，1.69(s，3h)ppm(观察到40个质子中的38个)。
[1290]
lc/ms：m/z＝877.2[m h]

amu。
[1291]
合成化合物25
[1292]
化合物25合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的环烷基取代硼酸酯或酸。获得化合物25，是米白色无定形固体(6.2mg，19％收率)。
[1293]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，7.57(d，j＝1.9hz，1h)，7.41-7.14(m，1h)，7.14-6.68(m，6h)，6.68-6.35(m，2h)，5.55-5.33(m，1h)，5.33-5.15(m，2h)，5.04(qd，j＝8.6，2.4hz，2h)，4.43-4.11(m，2h)，3.30-2.93(m，11h)，2.93-2.68(m，5h)，2.66(s，1h)，2.60-2.11(m，1h)，2.09-1.85(m，1h)，1.85-1.64(m，3h)ppm(观察到46个质子中的40个)。
[1294]
lc/ms：m/z＝875.3[m h]

amu。
[1295]
合成化合物26
[1296]
化合物26合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物26，是米白色无定形固体(10.5mg，34％收率)。
[1297]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，7.57(d，j＝1.9hz，1h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，7.30-7.21(m，1h)，7.21-7.14(m，1h)，7.14-7.07(m，2h)，7.07-6.90(m，3h)，6.80(td，j＝7.5，1.1hz，1h)，6.56(d，j＝1.9hz，1h)，6.37(dd，j＝7.5，1.8hz，1h)，5.41(dd，j＝9.9，3.4hz，1h)，5.26-5.20(m，2h)，5.05(qd，j＝8.7，1.7hz，2h)，4.44-4.30(m，2h)，3.28-3.07(m，7h)，2.85(s，3h)，2.45-2.35(m，1h)，1.74(s，3h)ppm(观察到39个质子中的34个)。
[1298]
lc/ms：m/z＝839.2[m h]

amu。
[1299]
合成化合物27
[1300]
化合物27合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物27，是米白色无定形固体。
[1301]1h nmr(500mhz，乙腈-d3)：δ9.15(s，1h)，7.50(s，1h)，7.30(d，j＝8.2hz，1h)，7.20(dd，j＝4.9，3.1hz，1h)，7.13-7.03(m，4h)，7.00(d，j＝8.5hz，1h)，6.91(d，j＝8.2hz，1h)，6.73(t，j＝7.4hz，1h)，6.52(s，1h)，6.43(s，1h)，5.22(d，j＝9.3hz，1h)，5.16-4.93(m，
4h)，4.29-4.14(m，2h)，3.73-3.69(m，2h)，3.68-3.64(m，2h)，3.61-3.57(m，2h)，3.53-3.50(m，2h)，3.23-3.11(m，1h)，2.88(s，宽，2h)，2.35(s，3h)，1.79(s，3h)ppm。
[1302]
lc/ms：m/z＝827.2[m h]

amu。
[1303]
合成化合物28
[1304]
化合物28合成如下：借助用于化合物7的一般程序，并且使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物28，是米白色无定形固体。
[1305]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.19(d，j＝1.8hz，1h)，7.57(d，j＝8.7hz，2h)，7.30(d，j＝8.5hz，1h)，7.19(t，j＝7.5hz，2h)，7.05(d，j＝8.2hz，1h)，6.90-6.80(m，3h)，6.55(d，j＝2.0hz，1h)，6.47(d，j＝7.3hz，1h)，5.40(dd，j＝9.7，3.2hz，1h)，5.23(s，2h)，5.04(q，j＝8.5hz，2h)，4.38(dt，j＝7.6，5.0hz，2h)，3.81(s，3h)，3.23-2.98(m，10h)，2.83(s，3h)，2.33(dd，j＝13.8，9.9hz，1h)，1.80(s，3h)ppm。
[1306]
lc/ms：m/z＝825.2[m h]

amu。
[1307]
合成化合物29
[1308][1309]
向含有化合物1-6(30mg，0.037mmol)的微波瓶加入x-phos-pd-g3(3mg，0.004mmol)。将小瓶封盖和在3次氮/真空循环之后将固体溶于脱气的thf(0.124ml，0.3m)。然后向该搅拌的溶液加入溴化环丁基锌(0.5m，在thf中，0.297ml，0.149mmol)。反应在60℃搅拌12小时，让其冷却至室温。然后向该粗制反应混合物加入二噁烷(0.600ml，0.04m)和氢氧化锂水溶液(2m溶液，0.600ml)。让反应在室温下搅拌12小时。反应用乙酸(0.100ml)猝灭，用dmso稀释和经由反相色谱法纯化(0.25％tfa/水/20-70％乙腈)。汇集产品级分并浓缩，产生化合物29，是米白色无定形固体(10.9mg，56％收率)。
[1310]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.25(s，1h)，7.56(d，j＝1.9hz，1h)，7.20(td，j＝5.8，1.0hz，1h)，7.16-7.10(m，2h)，7.07-7.03(m，1h)，6.88(td，j＝6.4，1.0hz，1h)，6.55(d，j＝1.8hz，1h)6.51(dd，j＝10.0，2.0hz，1h)，5.39(dd，j＝9.7，3.5hz，1h)，5.28-5.19(m，2h)，5.04(qd，j＝8.8，2.9hz，2h)，4.43-4.33(m，2h)，3.56-3.47(m，1h)，3.23-3.08(m，6h)，2.85(s，3h)，2.51(五重峰，j＝9hz，1h)，2.42-2.28(m，2h)，2.12-2.03(m，1h)，2.01-1.89(m，2h)，1.88(s，3h)，1.87-1.79(m，1h)ppm(观察到42个质子中的36个)。
[1311]
lc/ms：m/z＝799.3[m h]

amu。
[1312]
合成化合物30
[1313]
化合物30合成如下：借助用于化合物29的一般程序，并且使用溴化环丙基锌。获得化合物30，是米白色无定形固体(9.0mg，47％收率)。
6.52(m，1h)，6.40-6.31(m，1h)，5.32(dd，j＝9.9，3.4hz，1h)，5.28-5.17(m，2h)，5.09-4.98(m，2h)，4.66(s，3h)，4.42-4.29(m，2h)，3.83-3.66(m，2h)，3.64-3.52(m，1h)，3.48-3.34(m，1h)，3.27-3.20(m，1h)，3.20-3.10(m，2h)，3.10-3.02(m，2h)，2.86-2.79(m，3h)，2.41-2.30(m，1h)，2.06-2.01(m，1h)，1.99(s，2h)ppm(观察到43个质子中的35个)。
[1325]
lc/ms：m/z＝842.3[m h]

amu。
[1326]
实施例2：合成化合物31
[1327]
合成中间体2-1
[1328][1329]
经由套管向冷却的化合物a9(108mg，0.344mmol)，化合物c-4a(147mg，0.45mmol)和三苯基膦(135mg，0.52mmol)的四氢呋喃(15ml)悬浮液滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(119mg，0.52mmol)/四氢呋喃(3.5ml)。从冷却浴除去反应，在环境温度搅拌4小时，在此时间lc/ms分析显示向希望产品的完全转化。
[1330]
反应浓缩至硅胶上。用折光率检测进行硅胶色谱法(0-40％乙酸乙酯/己烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体2-1，是黄色油状物(259mg，定量收率，存在一些杂质)。
[1331]
合成中间体2-2
[1332][1333][1334]
向含有中间体2-1(257mg，0.344mmol)的烧瓶加入化合物b6(250mg，0.633mmol)，二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)(12.2mg，0.017mmol)和碳酸铯(336mg，1.03mmol)。将固体溶于脱气的1,4-二噁烷(1.6ml)和去离子水(0.75ml)。反应在60℃搅拌12小时，让其冷却和倾至含水(10ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(10ml，3次)洗涤。经合并的有机萃取物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体2-2，是非对映体的混合物(175mg，56％收率)。
[1335]
合成化合物31
[1336][1337]
向冷却至-78℃的n-buli溶液(1ml，2.4mmol)加入thf(1ml)，随后4-氟-溴苯(0.27ml，2.4mmol)。搅拌反应30分钟和注射氯化锌的thf溶液(4.8ml，0.5m，2.4mmol)。让所得negishi试剂温热至环境温度。向第二反应容器加入中间体2-2(45mg，0.059mmol)和x-phos-pd-g3(4.9mg，0.0058mmol)。在3次氩/真空循环之后，注射negishi试剂(0.34m，3当量)和将反应温热至60℃持续24小时。将反应倾至氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯稀释。有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干。
[1338]
将粗制物质溶于二噁烷(2ml)和用氢氧化锂水溶液(1m，200μl)处理。在20小时之后，反应用乙酸(20μl)酸化，过滤和通过反相hplc纯化(30-70％乙腈/水 0.25％tfa)。汇集活性级分，在冻干器上冷冻并浓缩至干(2.8mg)。
[1339]1h nmr(400mhz，dmso-d6)：δ9.22(s，1h)，7.35-7.25(m，4h)，7.13-7.06(m，1h)，6.94-6.75(m，7h)，6.70(td，j＝7.4，1.1hz，1h)，6.54(d，j＝8.5hz，1h)，5.69(dd，j＝7.6，5.5hz，1h)，4.91(s，2h)，4.40(d，j＝9.7hz，2h)，3.76(s，3h)，3.53(d，j＝10.8hz，2h)，3.34-3.15(m，3h)，3.05(dd，j＝13.9，7.6hz，1h)，2.61(s，3h)，1.95(s，3h)ppm。
[1340]
lc/ms：m/z＝797.2[m h]

amu。
[1341]
实施例3：合成化合物3-2，3-3，化合物32至39，化合物53至54，化合物75至80，化合物82至90，和化合物103
[1342]
合成化合物3-2
[1343][1344]
向化合物3-1(1.25g，3.07mmol)，pph3(1.10g，2.88mmol)，et3n(1.28ml，9.18mmol)
和化合物a9(0.60g，1.92mmol)的thf(19.2ml)溶液一批加入dbad(0.755g，2.88mmol)。然后搅拌混合物12小时。将所得溶液吸附在硅胶上和经由色谱法纯化。分离产品(化合物3-2；1.3g，1.85mmol，96％收率)，是黄色油状物。
[1345]
lc/ms：m/z＝675.0[m h]

amu。
[1346]
备择合成化合物3-2
[1347]
向化合物3-1(4.0g，9.79mmol)，pph3(3.34g，12.73mmol)，et3n(4.1ml，29.38mmol)和化合物a9(3.67g，11.75mmol)的thf(48.966ml)溶液滴加作为thf溶液的dbad(2.93g，12.73mmol)(10ml)。然后搅拌混合物12小时。将所得溶液吸附在硅胶上和经由色谱法纯化。分离产品(化合物3-2；3.5g，4.979mmol，50.84％收率)，是黄色油状物。
[1348]
lc/ms：m/z＝675.0[m h]

amu。
[1349]
合成化合物3-3
[1350][1351]
将含有化合物3-2(3.5g，4.98mmol)，pd(amphos)cl2(176.28mg，0.2500mmol)，化合物b6(2.36g，5.97mmol)和k3po4(3.17g，14.94mmol)的圆底烧瓶排空和反填充氮三次，然后加入新鲜的脱气二噁烷(16ml)和水(8ml)。然后将混合物加热至80℃持续12小时。将溶液冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵分配和用乙酸乙酯萃取三次。经合并的有机洗涤在mgso4上干燥，浓缩，和经由快速色谱法纯化(0-25％dcm/meoh)。分离化合物3-3(3.78g，4.4796mmol，89.97％收率)，是浅黄色固体。
[1352]
lc/ms：m/z＝815.1[m h]

amu。
[1353]
合成化合物32
[1354]
化合物32合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物32，是米白色固体。
[1355]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.35(s，1h)，8.89(d，j＝5.5hz，1h)，7.96(dd，j＝18.6，5.3hz，2h)，7.81(d，j＝7.6hz，1h)，7.61-7.50(m，1h)，7.41(d，j＝8.5hz，1h)，7.30-7.08(m，4h)，7.00(d，j＝7.9hz，1h)，6.96-6.80(m，3h)，6.43(d，j＝7.5hz，1h)，5.57(td，j＝10.2，2.8hz，1h)，5.33(d，j＝5.6hz，2h)，4.44-4.32(m，2h)，4.30-4.12(m，2h)，3.92(d，j＝1.2hz，3h)，3.17(s，8h)，2.85(d，j＝4.9hz，3h)，1.80(s，2h)，1.35(s，3h)ppm。
[1356]
lc/ms：m/z＝902.3[m h]

amu。
[1357]
合成化合物33
[1358]
化合物33合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物33，是米白色固体。
[1359]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.34(d，j＝3.1hz，1h)，8.93(d，j＝5.6hz，1h)，8.08-7.82(m，2h)，7.59(t，j＝7.3hz，1h)，7.43(d，j＝8.6hz，1h)，7.31-7.08(m，4h)，7.03-6.75(m，4h)，6.42(d，j＝7.3hz，1h)，5.67-5.49(m，1h)，5.38(d，j＝5.8hz，2h)，4.32(m，2h)，3.97(d，j＝1.5hz，3h)，3.88(d，j＝1.9hz，3h)，3.43(d，j＝21.4hz，8h)，2.65(s，3h)，2.58-2.43(m，1h)，1.80(s，3h)ppm。
[1360]
lc/ms：m/z＝888.3[m h]

amu。
[1361]
合成化合物34
[1362]
化合物34合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物34，是米白色无定形固体(4.2mg，17％收率)。
[1363]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.88(d，j＝5.4hz，1h)，7.90(d，j＝5.4hz，1h)，7.75(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.59-7.49(m，2h)，7.41(d，j＝8.5hz，1h)，7.26-7.06(m，6h)，7.02-6.95(m，1h)，6.93-6.86(m，2h)，6.83(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.39(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，6.33(d，j＝2.2hz，1h)，5.58(dd，j＝10.2，3.1hz，1h)，5.38-5.24(m，2h)，5.02(s，2h)，4.42-4.28(m，2h)，3.89(d，j＝3.9hz，6h)，3.44(dd，j＝13.9，3.1hz，1h)，3.29-3.17(m，4h)，3.17-2.94(m，5h)，2.83(s，3h)，2.66(s，2h)，2.50(dd，j＝14.0，10.2hz，1h)，1.73(s，3h)ppm(观察到51个质子中的51个)。lc/ms：m/z＝967.4[m h]

amu。
[1364]
合成化合物35
[1365]
化合物35合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物35，是米白色无定形固体(56mg，54％收率)。
[1366]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.85(d，j＝5.3hz，1h)，7.83(d，j＝5.3hz，1h)，7.62(dd，j＝7.5，1.8hz，1h)，7.52-7.45(ddd，j＝8.9，7.4，1.8hz，1h)，7.43(d，j＝8.5hz，1h)，7.29-7.20(m，1h)，7.20-7.04(m，5h)，7.04-6.92(m，3h)，6.81(t，j＝7.4hz，1h)，6.42(dd，j＝7.4，1.6hz，1h)，5.56(dd，j＝10.1，3.1hz，1h)，5.33-5.19(m，2h)，4.38-4.21(m，2h)，3.84(s，3h)，3.50-3.37(m，1h)，2.99(t，j＝4.9hz，2h)，2.79(s，3h)，2.52(dd，j＝14.0，10.1hz，1h)，1.73(s，3h)ppm(观察到44个质子中的35个)。lc/ms：m/z＝875.3[m h]

amu。
[1367]
合成化合物36
[1368]
化合物36合成如下：使用化合物3-3，溴化环丁基锌，并且遵循用来合成化合物29的一般程序。获得化合物36，是米白色固体。
[1369]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.07(s，1h)，8.75(d，j＝5.2hz，1h)，7.82(d，j＝5.2hz，1h)，7.52(dd，j＝7.5，1.8hz，1h)，7.43-7.27(m，2h)，7.17(d，j＝8.5hz，1h)，7.09-6.95(m，5h)，6.81(d，j＝8.3hz，1h)，6.77-6.70(m，1h)，6.46(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.35(dd，j＝10.2，2.9hz，1h)，5.22-5.10(m，2h)，4.19(t，j＝5.1hz，2h)，3.74(s，3h)，3.44-3.35(m，2h)，2.83-2.70(m，10h)，2.50-2.35(m，5h)，2.26(q，j＝9.2hz，1h)，1.71(s，5h)ppm。
[1370]
lc/ms：m/z＝835.3[m h]

amu。
[1371]
合成化合物103
[1372]
化合物103合成如下：使用化合物3-3，溴化环丁基锌，并且进行用来合成化合物29的第一步但不进行第二步。获得化合物103，是米白色固体。
[1373]1h nmr(400mhz，乙腈-d3)：δ9.57-9.42(m，1h)，9.00(d，j＝5.5hz，1h)，8.43-8.28(m，1h)，7.99(t，j＝5.2hz，1h)，7.73(ddq，j＝8.6，7.3，1.5hz，1h)，7.36-7.30(m，1h)，7.28-7.18(m，2h)，7.17-7.08(m，2h)，7.00-6.91(m，2h)，6.71(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.50(dd，j＝9.0，4.6hz，1h)，5.45(d，j＝2.0hz，2h)，4.69(t，j＝4.7hz，2h)，4.14(d，j＝3.4hz，2h)，4.05(qd，j＝7.1，1.3hz，2h)，3.94-3.76(m，3h)，3.71-3.44(m，5h)，3.23(dd，j＝14.2，4.6hz，1h)，2.76(s，3h)，2.74-2.53(m，2h)，2.22-2.02(m，1h)，1.97(d，j＝1.9hz，4h)，1.06(t，j＝7.1hz，3h)ppm。
[1374]
lc/ms：m/z＝862.3[m h]

amu。
[1375]
合成化合物37
[1376]
化合物37合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物37，是米白色固体。
[1377]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.90(d，j＝5.5hz，1h)，7.95(d，j＝5.6hz，1h)，7.83(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.60-7.50(m，1h)，7.43(d，j＝8.5hz，1h)，7.26-7.06(m，3h)，7.03-6.88(m，4h)，6.83(t，j＝7.4hz，1h)，6.39(d，j＝6.8hz，1h)，5.58(dd，j＝10.2，2.9hz，1h)，5.40-5.24(m，2h)，4.38(t，j＝4.8hz，2h)，3.92(s，3h)，3.23(q，j＝6.3，5.0hz，8h)，2.86(d，j＝3.7hz，3h)，2.62-2.38(m，1h)，1.76(s，3h)ppm。
[1378]
lc/ms：m/z＝905.3[m h]

amu。
[1379]
合成化合物38
[1380]
化合物38合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物38，是米白色固体。
[1381]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.21(s，1h)，8.89(d，j＝5.6hz，1h)，7.94(d，j＝5.5hz，1h)，7.80(d，j＝7.8hz，1h)，7.55(t，j＝8.4hz，1h)，7.41-7.31(m，2h)，7.24(dd，j＝14.1，8.4hz，2h)，7.11(d，j＝7.9hz，2h)，7.00(d，j＝8.1hz，1h)，6.89(t，j＝7.3hz，1h)，6.46(d，j＝7.3hz，1h)，5.58(d，j＝8.5hz，1h)，5.44-5.25(m，2h)，4.42(s，2h)，3.91(s，3h)，3.83(d，j＝8.5hz，1h)，3.46(d，j＝13.8hz，1h)，3.19(s，7h)，2.85(s，3h)，2.45(dd，j＝14.1，10.4hz，1h)，2.04(dd，j＝12.9，5.9hz，1h)，1.81(s，3h)，0.83(t，j＝6.5hz，5h)ppm。
[1382]
lc/ms：m/z＝903.3[m h]

amu。
[1383]
合成化合物39
[1384]
化合物39合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物39，是米白色固体。
[1385]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.38(s，1h)，8.97(d，j＝5.6hz，1h)，8.05(d，j＝5.7hz，1h)，7.94(dt，j＝5.9，1.7hz，1h)，7.63(ddd，j＝9.0，7.4，1.8hz，1h)，7.48(d，j＝8.6hz，1h)，7.32-7.12(m，5h)，7.05(d，j＝8.1hz，1h)，6.98-6.81(m，4h)，6.45(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.64(dd，j＝10.2，3.0hz，1h)，5.42(q，j＝15.7hz，2h)，4.46(t，j＝4.9hz，2h)，4.01(s，3h)，3.71(s，3h)，3.56-3.40(m，7h)，2.93(s，3h)，2.56(dd，j＝14.0，10.2hz，1h)ppm。
[1386]
lc/ms：m/z＝887.3[m h]

amu。
[1387]
合成化合物40
[1388]
化合物40合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物40，是米白色固体。
[1389]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.38(d，j＝2.2hz，1h)，9.00(d，j＝5.8hz，1h)，8.11(d，j＝5.7hz，1h)，8.04(dq，j＝6.1，1.9hz，1h)，7.73-7.59(m，2h)，7.50(d，j＝8.5hz，1h)，7.41-7.29(m，3h)，7.28-7.15(m，3h)，7.05(td，j＝8.6，2.3hz，3h)，6.89(t，j＝7.4hz，1h)，6.42(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.64(dd，j＝10.3，2.8hz，1h)，5.45(q，j＝16.0hz，2h)，4.52(t，j＝4.9hz，2h)，4.05(d，j＝3.0hz，3h)，3.62-3.42(m，7h)，2.97(d，j＝3.1hz，3h)，2.55(dd，j＝14.0，10.3hz，1h)，1.81(s，3h)ppm。
[1390]
lc/ms：m/z＝876.4[m h]

amu。
[1391]
合成化合物53
[1392]
化合物53合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物53，是褐色固体。
[1393]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.44(s，1h)，8.86(d，j＝5.3hz，1h)，7.82(d，j＝5.3hz，1h)，7.80-7.75(m，1h)，7.66(dd，j＝7.6，1.7hz，1h)，7.51(ddd，j＝8.4，7.4，1.8hz，1h)，7.46(d，j＝8.5hz，1h)，7.23-7.14(m，3h)，7.08(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.99(d，j＝8.1hz，1h)，6.83(t，j＝7.3hz，1h)，6.44(dd，j＝6.8，2h)，5.61(dd，j＝10.0，3.2，1h)，5.35-5.22(m，3h)，4.33(t，j＝4.9hz，2h)，3.93-3.87(m，2h)，3.86(s，3h)，3.09-3.01(m，5h)，2.81(s，3h)，2.66(s，1h)，2.61-2.39(m，2h)，2.38-2.24(m，1h)，2.07-1.90(m，3h)，1.78(s，3h)ppm(观察到44个质子中的44个)。
[1394]
lc/ms：m/z＝858.3[m h]

amu。
[1395]
合成化合物54
[1396]
化合物54合成如下：使用化合物3-3，相应的杂环取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物54，是米白色油状物。
[1397]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.22(s，1h)，8.86(d，j＝5.4hz，1h)，7.86(d，j＝5.4hz，1h)，7.72(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.52(ddd，j＝9.0，7.4，1.8hz，1h)，7.30(d，j＝8.5hz，1h)，7.25-7.17(m，2h)，7.17-7.03(m，2h)，7.03-6.95(m，1h)，6.89(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.51(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.74-7.68(m，1h)，5.57(dd，j＝9.9，3.4hz，1h)，5.37-3.24(m，2h)，4.42-4.28(m，2h)，4.14-3.98(m，2h)，3.88(s，3h)，3.71(t，j＝5.6hz，2h)，3.38(dd，j＝14.0，3.4hz，1h)，3.27(s，3h)，3.10(t，j＝4.9hz，3h)，2.83(s，3h)，2.53(dd，j＝14.0，9.9hz，1h)，2.36-2.26(m，1h)，2.23-2.07(m，1h)，1.96(s，3h)，1.36-1.20(m，5h)ppm(观察到47个质子中的47个)。
[1398]
lc/ms：m/z＝863.2[m h]

amu。
[1399]
合成化合物75
[1400]
化合物75合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物75，是无定形米白色固体。
[1401]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.22(s，1h)，8.93(dd，j＝5.7，3.5hz，1h)，8.06(d，j＝5.8hz，1h)，8.03-7.91(m，1h)，7.65-7.51(m，2h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，7.32-7.08(m，4h)，7.02(d，j＝8.2hz，1h)，6.97-6.83(m，2h)，6.48(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.59(dd，j＝10.3，2.7hz，1h)，5.49-5.28(m，2h)，4.52(t，j＝4.9hz，2h)，4.38-4.27(m，1h)，4.21-4.05
(m，3h)，3.98(s，2h)，3.44(s，11h)，2.91(s，3h)，2.46(dd，j＝14.0，10.3hz，1h)，2.33(t，j＝7.3hz，1h)，2.06-2.02(m，2h)，1.83(s，2h)ppm。
[1402]
lc/ms：m/z＝875.3[m h]

amu。
[1403]
合成化合物76
[1404]
化合物76合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物76，是无定形米白色固体。
[1405]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.43(s，1h)，8.93(d，j＝5.7hz，1h)，8.01(d，j＝5.7hz，1h)，7.91(dd，j＝7.8，1.8hz，1h)，7.63-7.48(m，2h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，7.27-7.16(m，3h)，7.11(td，j＝7.6，1.0hz，1h)，7.01(d，j＝8.2hz，1h)，6.89(dd，j＝7.9，6.9hz，1h)，6.50(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.63(dd，j＝10.3，2.8hz，1h)，5.54(d，j＝2.4hz，1h)，5.46-5.29(m，2h)，4.51(t，j＝4.8hz，2h)，4.21(q，j＝7.3hz，2h)，3.95(s，3h)，3.56-3.37(m，10h)，2.90(s，3h)，2.47(dd，j＝14.1，10.4hz，1h)，1.86(d，j＝3.1hz，4h)，1.44(t，j＝7.3hz，3h)ppm。
[1406]
lc/ms：m/z＝875.3[m h]

amu。
[1407]
合成化合物77
[1408]
化合物77合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物77，是无定形米白色固体。
[1409]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.29(s，1h)，8.93(dd，j＝5.8，3.2hz，1h)，8.04(d，j＝5.8hz，1h)，7.96(dd，j＝7.8，1.8hz，1h)，7.60(ddd，j＝8.4，7.4，1.8hz，1h)，7.33-7.18(m，5h)，7.16-7.08(m，1h)，7.03(d，j＝8.0hz，1h)，6.97-6.86(m，1h)，6.54(dd，j＝7.3，1.7hz，1h)，6.08(s，1h)，5.62(dd，j＝10.2，2.8hz，1h)，5.37(dd，j＝16.2，5.5hz，3h)，4.55-4.39(m，3h)，3.97(d，j＝1.0hz，5h)，3.41(t，j＝7.0hz，20h)，2.90(d，j＝1.6hz，5h)，2.44(s，3h)，1.89(d，j＝5.4hz，3h)ppm。
[1410]
lc/ms：m/z＝862.3[m h]

amu。
[1411]
合成化合物78
[1412]
化合物78合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物78，是无定形米白色固体。
[1413]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.27(s，1h)，8.90(d，j＝5.5hz，1h)，7.96(d，j＝5.7hz，1h)，7.83(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.62-7.52(m，1h)，7.31-7.17(m，5h)，7.10(t，j＝7.6hz，1h)，7.02(dd，j＝8.3，3.9hz，1h)，6.95-6.88(m，1h)，6.57(d，j＝7.7hz，1h)，5.61(dd，j＝10.3，3.0hz，1h)，5.49(s，1h)，5.39-5.30(m，2h)，4.46-4.36(m，2h)，3.92(s，4h)，3.25-2.97(m，3h)，2.85(s，4h)，2.45(dd，j＝14.1，10.2hz，1h)，2.06-1.99(m，3h)，1.88(s，3h)ppm。
[1414]
lc/ms：m/z＝888.3[m h]

amu。
[1415]
合成化合物79
[1416]
化合物79合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物79，是无定形米白色固体。
[1417]
lc/ms：m/z＝903.3[m h]

amu。
[1418]
合成化合物80
[1419]
化合物80合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物80，是无定形米白色固体。
[1420]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.34(d，j＝0.4hz，1h)，8.91(d，j＝5.6hz，1h)，7.98(d，j＝5.6hz，1h)，7.88(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，7.78-7.54(m，3h)，7.54-7.41(m，4h)，7.30-7.05(m，4h)，6.99(d，j＝8.2hz，1h)，6.34(d，j＝7.5hz，1h)，5.58(dd，j＝10.4，2.9hz，1h)，5.42-5.25(m，2h)，4.39(d，j＝5.2hz，2h)，3.95(d，j＝1.4hz，3h)，3.53-3.42(m，1h)，3.19(s，9h)，2.86(d，j＝1.7hz，3h)，2.50(dd，j＝13.9，10.4hz，1h)，1.69(s，3h)ppm。
[1421]
lc/ms：m/z＝882.3[m h]

amu。
[1422]
合成化合物82
[1423]
化合物82合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物82，是无定形米白色固体。
[1424]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，8.88(d，j＝5.4hz，1h)，7.90(d，j＝5.4hz，1h)，7.77(d，j＝7.5hz，1h)，7.54(t，j＝7.8hz，1h)，7.30(d，j＝8.3hz，2h)，7.21(q，j＝7.1hz，2h)，7.14-6.91(m，4h)，6.85(t，j＝7.5hz，1h)，6.45(d，j＝7.4hz，1h)，5.64-5.55(m，1h)，5.41-5.25(m，2h)，4.28(s，2h)，3.90(s，3h)，3.09(s，4h)，2.82(s，3h)，2.53(dd，j＝14.0，9.8hz，1h)，1.83(s，3h)ppm。
[1425]
lc/ms：m/z＝875.3[m h]

amu。
[1426]
合成化合物83
[1427]
化合物83合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物83，是无定形米白色固体。
[1428]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.33(s，1h)，8.90(d，j＝5.5hz，1h)，7.94(d，j＝5.6hz，1h)，7.83(dd，j＝7.7，1.7hz，1h)，7.61-7.46(m，1h)，7.31-7.15(m，5h)，7.11(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，7.06-6.92(m，5h)，6.87(t，j＝7.4hz，1h)，6.50(d，j＝7.4hz，1h)，5.61(dd，j＝9.8，3.3hz，1h)，5.43-5.24(m，2h)，4.29(t，j＝4.8hz，2h)，3.31(s，3h)，3.17(s，6h)，2.84(s，3h)，2.52(dd，j＝14.0，9.9hz，1h)，2.13(s，3h)，1.88(s，3h)ppm。
[1429]
lc/ms：m/z＝871.3[m h]

amu。
[1430]
合成化合物84
[1431]
化合物84合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物84，是无定形米白色固体。
[1432]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，8.88(d，j＝5.5hz，1h)，7.90(d，j＝5.4hz，1h)，7.75(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.58-7.48(m，1h)，7.44(d，j＝8.5hz，1h)，7.24-7.13(m，3h)，7.13-6.94(m，4h)，6.83(t，j＝7.7hz，1h)，6.40(d，j＝5.9hz，1h)，5.58(dd，j＝10.3，3.0hz，1h)，5.37-5.15(m，2h)，3.89(s，3h)，3.54-3.32(m，1h)，3.10(t，j＝4.9hz，3h)，2.83(s，3h)，1.76(s，3h)ppm。
[1433]
lc/ms：m/z＝911.3[m h]

amu。
[1434]
合成化合物85
[1435]
化合物85合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物85，是无定形米白色固体。
[1436]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.90(d，j＝5.5hz，1h)，7.95(d，j＝5.5hz，1h)，7.82(d，j＝7.6hz，1h)，7.56(t，j＝7.9hz，1h)，7.43(d，j＝8.5hz，1h)，7.29-7.04(m，5h)，6.99(d，j＝8.2hz，1h)，6.83(t，j＝7.6hz，1h)，6.38(d，j＝7.4hz，1h)，5.57(dd，j＝10.2，2.8hz，1h)，5.42-5.25(m，2h)，4.37(s，2h)，3.92(s，3h)，3.64-3.33(m，1h)，3.11(d，j＝26.2hz，4h)，2.84(s，3h)，2.50(dd，j＝13.9，10.3hz，1h)，1.75(s，3h)ppm。
[1437]
lc/ms：m/z＝893.3[m h]

amu。
[1438]
合成化合物86
[1439]
化合物86合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物86，是无定形米白色固体。
[1440]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.31(d，j＝0.8hz，1h)，8.89(d，j＝5.5hz，1h)，7.92(d，j＝5.4hz，1h)，7.83-7.75(m，1h)，7.72-7.46(m，2h)，7.30-7.14(m，2h)，7.10(t，j＝7.5hz，1h)，7.06-6.83(m，5h)，6.75(d，j＝8.5hz，1h)，6.49(d，j＝7.7hz，1h)，5.60(dd，j＝9.8，3.4hz，1h)，5.41-5.23(m，2h)，4.31(d，j＝5.3hz，2h)，3.91(d，j＝1.7hz，3h)，3.24(s，0h)，3.20-3.15(m，7h)，2.85(s，3h)，2.14(s，3h)，1.87(s，3h)ppm。
[1441]
lc/ms：m/z＝889.3[m h]

amu。
[1442]
合成化合物87
[1443]
化合物87合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物87，是无定形米白色固体。
[1444]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.34(s，1h)，8.93(d，j＝5.7hz，1h)，8.03(d，j＝5.7hz，1h)，7.95(dd，j＝7.8，1.7hz，1h)，7.69-7.51(m，1h)，7.42(d，j＝8.6hz，1h)，7.28-7.07(m，5h)，7.04-6.96(m，1h)，6.90-6.79(m，4h)，6.40(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.59(dd，j＝10.2，2.8hz，1h)，5.48-5.28(m，2h)，4.42(t，j＝4.8hz，2h)，3.97(s，3h)，3.92-3.72(m，2h)，3.50-3.33(m，12h)，2.88(s，3h)，2.49(dd，j＝14.0，10.3hz，1h)，1.78(s，3h)，1.32(t，j＝7.0hz，3h)ppm。
[1445]
lc/ms：m/z＝901.3[m h]

amu。
[1446]
合成化合物88
[1447]
化合物88合成如下：使用化合物3-3，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物88，是米白色固体。
[1448]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.84(d，j＝5.3hz，1h)，7.81(d，j＝5.3hz，1h)，7.64(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.54-7.45(m，1h)，7.44-7.36(m，2h)，7.29-7.04(m，6h)，6.98(d，j＝8.2hz，1h)，6.82(t，j＝7.5hz，1h)，6.41(d，j＝7.1hz，1h)，5.58(dd，j＝10.1，3.1hz，1h)，5.35-5.18(m，2h)，4.37-4.25(m，2h)，3.85(s，3h)，3.50-3.46(m，1h)，3.41(dd，j＝14.4，2.8hz，1h)，3.15-3.10(m，1h)，3.00(t，j＝4.9hz，2h)，2.80(s，3h)，2.52(dd，j＝14.0，10.1hz，1h)，1.99(s，1h)，1.73(s，3h)，1.29(s，1h)ppm(观察到43个质子中的38个)。
[1449]
lc/ms：m/z＝909.3[m h]

amu。
[1450]
合成化合物89
[1451]
化合物89合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物89，是米白色固体。
[1452]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.21(s，1h)，8.87(d，j＝5.4hz，1h)，7.90(d，j＝5.4hz，1h)，7.74(dd，j＝7.6，1.8hz，1h)，7.58-7.48(m，1h)，7.40-7.31(m，2h)，7.30-7.24(m，1h)，7.25-7.16(m，3h)，7.10(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，7.04-6.97(m，1h)，6.90(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.51(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.60(dd，j＝10.3，2.9hz，1h)，5.38-5.21(m，2h)，4.40(t，j＝4.9hz，2h)，4.02-3.91(m，1h)，3.87-3.80(m，1h)，3.45(dd，j＝13.9，3.0hz，1h)，3.22-2.97(m，5h)，2.84(s，3h)，2.48(dd，j＝14.0，10.3hz，1h)，1.82(s，3h)，1.23-1.08(m，1h)，0.65-0.52(m，2h)，0.35-0.23(m，2h)ppm(观察到49个质子中的40个)。
[1453]
lc/ms：m/z＝901.3[m h]

amu。
[1454]
合成化合物90
[1455]
化合物90合成如下：使用化合物3-3，相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用来合成化合物7的一般程序。获得化合物90，是米白色固体。
[1456]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.20(s，1h)，8.88(d，j＝5.5hz，1h)，7.92(d，j＝5.5hz，1h)，7.78(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.58-7.49(m，1h)，7.41-7.16(m，5h)，7.16-7.12(m，1h)，7.10(td，j＝7.2，1，1h)，7.03-6.96(m，1h)，6.89(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.49(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.59(dd，j＝10.3，2.9hz，1h)，5.43-5.22(m，2h)，4.42(t，j＝4.9hz，2h)，4.11-3.96(m，2h)，3.90(s，3h)，3.45(dd，j＝14.1，3.0hz，1h)，3.35(s，1h)，3.27-3.06(m，8h)，2.85(s，3h)，2.78-2.62(m，1h)，2.46(dd，j＝14.0，10.3hz，1h)，2.06-1.91(m，3h)，1.91-1.82(m，2h)，1.80(s，3h)，1.77-1.64(m，2h)ppm(观察到51个质子中的50个)。
[1457]
lc/ms：m/z＝915.4[m h]

amu。
[1458]
实施例4：合成化合物4-1，4-2，4-3，化合物41至51，和化合物81，102，105至108和120
[1459]
合成化合物4-1
[1460][1461]
向小瓶加入化合物3-2(660.69mg，1.6mmol)，pd(amphos)cl2(37.77mg，0.0500mmol)和磷酸钾(679.53mg，3.2mmol)。注射脱气1,4-二噁烷和水(5.2ml，2:1，0.2m)，在氮气氛下将反应温热至60℃。在6.5小时之后，加入相等部分的化合物d5和在45℃加热反应过夜。然后让反应冷却和用水稀释和用dcm洗涤三次。经合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。进行快速色谱法(0-100％己烷/etoac)和汇集活性级分并浓缩至干，产生化合
物4-1(490mg，54％收率)，是黄色油状物。分离化合物4-1，是近似4:1的阻转异构体混合物，并且报告主要组分。
[1462]1h nmr(400mhz，氯仿-d)：δ8.92-8.88(m，2h)，7.72-7.67(m，2h)，7.44(ddd，j＝8.9，7.1，1.6hz，1h)，7.29(s，1h)，7.19(dd，j＝15.1，8.2hz，1h)，7.12-7.03(m，2h)，6.94(t，j＝7.4hz，1h)，6.83(d，j＝8.0hz，1h)，6.38-6.33(m，1h)，5.53(dd，j＝10.6，2.7hz，1h)，5.46(d，j＝7.0hz，1h)，5.38(d，j＝7.2hz，1h)，5.29-5.16(m，2h)，4.22(q，j＝7.1hz，2h)，3.88(s，3h)，3.86-3.79(m，1h)，3.40(dd，j＝13.8，2.8hz，1h)，2.45(dd，j＝13.9，10.5hz，1h)，2.09(s，3h)，1.24(s，3h)，0.92(ddd，j＝16.6，9.8，7.2hz，1h)，-0.07(s，9h)ppm。
[1463]
lc/ms：m/z＝847.2[m h]

amu。
[1464]
合成化合物4-2
[1465][1466]
向40ml反应小瓶加入磷酸钾(369.13mg，1.74mmol)，pd-x-phos-g3(31mg，0.0400mmol)，化合物4-1(492.1mg，0.5800mmol)和3-甲氧基-苯基-取代硼酸(165mg，1.09mmol)。在氮下注射脱气的含水1,4-二噁烷/水(4.5ml，2:1二噁烷)，加热反应至80℃持续5小时的时间段。粗制物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机相，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。快速色谱法(20-60％己烷/etoac)将产品(化合物4-2；250mg，47％收率)与一些剩余原料(83mg，17％收率)分离。分离化合物4-2，是近似4:1的阻转异构体混合物，并且报告主要组分。
[1467]1h nmr(400mhz，氯仿-d)：δ9.27(d，j＝0.6hz，1h)，8.97(d，j＝5.2hz，1h)，7.80-7.73(m，2h)，7.56-7.45(m，2h)，7.32(d，j＝8.8hz，1h)，7.27-7.10(m，5h)，7.03-6.85(m，5h)，6.40(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.62(dd，j＝10.3，3.1hz，1h)，5.49(d，j＝7.0hz，1h)，5.41(d，j＝7.0hz，1h)，5.34-5.25(m，2h)，4.37-4.27(m，2h)，3.95(d，j＝1.1hz，3h)，3.86(dt，j＝10.2，6.3hz，2h)，3.72(s，3h)，3.44(dd，j＝13.7，3.2hz，1h)，2.60(dd，j＝13.7，10.4hz，1h)，1.86(s，2h)，1.64(s，3h)，1.34(t，j＝7.1hz，3h)，0.96(tdt，j＝13.8，10.5，6.8hz，2h)，0.00(s，9h)ppm。
[1468]
lc/ms：m/z＝919.3[m h]

amu。
[1469]
合成化合物4-3
[1470][1471]
将化合物4-2(250mg，0.2700mmol)的dcm(20ml)溶液用2,2,2-三氟乙酸(2ml，24.56mmol)处理(10％体积)。反应通过tlc监测(1:1己烷/etoac)并且一旦完成(30分钟)则浓缩至干。将所得tfa盐溶于乙腈/水，冷冻和减压冻干，产生化合物4-3，是黄色粉末(250mg，定量)。化合物4-3是足够纯的，从而不加进一步纯化地用于烷基化。
[1472]1h nmr(400mhz，氯仿-d)：δ9.51(s，1h)，9.27(s，1h)，8.27(dd，j＝7.9，1.7hz，1h)，8.07(s，1h)，7.71-7.61(m，1h)，7.15(td，j＝9.7，8.8，3.1hz，4h)，7.02-6.95(m，2h)，6.92-6.71(m，5h)，6.60-6.53(m，1h)，5.61(dd，j＝10.3，3.6hz，1h)，5.34(s，2h)，4.25-4.14(m，2h)，4.03(s，3h)，3.63(s，3h)，3.31(dd，j＝14.6，3.4hz，1h)，2.63(dd，j＝14.6，10.1hz，1h)，1.70(s，3h)，1.18(t，j＝7.1hz，3h)ppm。
[1473]
lc/ms：m/z＝919.3[m h]

amu。
[1474]
合成化合物41
[1475]
化合物41合成如下：使得化合物4-3经历皂化条件并且用反相色谱法分离阻转异构体，遵循用于化合物7的一般程序。获得化合物41，是米白色固体。
[1476]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.11(s，1h)，8.75(d，j＝5.3hz，1h)，7.81(d，j＝5.2hz，1h)，7.51(dd，j＝7.6，1.8hz，1h)，7.38(ddd，j＝8.3，7.4，1.8hz，1h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，7.11-6.94(m，4h)，6.88-6.76(m，3h)，6.75-6.63(m，3h)，6.32(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.42(dd，j＝10.7，2.6hz，1h)，5.15(d，j＝2.9hz，2h)，3.74(s，3h)，3.52(s，3h)，3.37(dd，j＝14.1，2.6hz，1h)，2.45(dd，j＝14.3，10.6hz，1h)，1.52(s，3h)ppm。
[1477]
lc/ms：m/z＝761.2[m h]

amu。
[1478]
合成化合物42
[1479][1480]
制备2-吗啉代乙醇(11ul，0.0900mmol)的thf溶液(150ul/5ml)和转移入含有化合物4-3(16mg，0.0200mmol)的小瓶。注射(三甲基亚正膦基)乙腈溶液(354.25ul，0.1800mmol)，在65℃搅拌反应2小时。一旦冷却，将反应用300ul的2n lioh处理。搅拌反应过夜，发生完全皂化形成酸。反应用dmso(1ml)稀释，用乙酸(0.08ml，1.33mmol)中和，过滤和通过反相hplc纯化(10-50％水/乙腈 0.25％acoh缓冲剂)。收集到两个峰：其中第一个是次要非对映体(2r)-2-[4-[3-氯-2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)异噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(2.03mg，0.0023mmol，13％收率)，而第二个是主要非对映体(2r)-2-[4-[3-氯-2-甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基]-5-(3-甲氧基苯基)异噻唑并[5,4-c]吡啶-3-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(化合物42；5.81mg，0.0066mmol，38％收率)。
[1481]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.76(d，j＝5.1hz，1h)，7.82(d，j＝5.1hz，1h)，7.55-7.34(m，3h)，7.08-6.93(m，5h)，6.84-6.61(m，5h)，6.27(d，j＝7.4hz，1h)，5.35(d，j＝10.2hz，1h)，5.21-5.09(m，2h)，4.16(t，j＝5.2hz，2h)，3.76-3.72(m，4h)，3.57-3.48(m，7h)，2.73(t，j＝5.2hz，2h)，2.55-2.50(m，5h)，1.54(s，3h)ppm。
[1482]
lc/ms：m/z＝874.3[m h]

amu。
[1483]
合成化合物43
[1484]
化合物43合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物43，是米白色无定形固体。
[1485]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.76(d，j＝5.3hz，1h)，7.85(d，j＝5.3hz，1h)，7.54-7.46(m，2h)，7.38(ddd，j＝8.3，7.4，1.8hz，1h)，7.08-6.95(m，5h)，6.83-6.76(m，2h)，6.73-6.60(m，3h)，6.26(dd，j＝7.4，1.8hz，1h)，5.34(dd，j＝10.5，2.6hz，1h)，5.15(d，j＝4.1hz，2h)，4.55-4.45(s，2h)，4.17(d，j＝6.3hz，2h)，3.74(s，3h)，3.51(s，3h)，3.38(dt，j＝4.2，2.1hz，1h)，2.77(t，j＝5.3hz，2h)，2.60-2.50(m，4h)，2.45(dd，1h，j＝14.4，10.4hz)，1.79(s，3h)，1.50-1.40(m，4h)ppm。
[1486]
lc/ms：m/z＝872.3[m h]

amu。
[1487]
合成化合物44
[1488]
化合物44合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物44，是米白色无定形固体。
[1489]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.75(d，j＝5.3hz，1h)，7.79(d，j＝
5.3hz，1h)，7.50(dt，j＝7.5，1.6hz，1h)，7.38(ddd，j＝8.4，7.4，1.8hz，1h)，7.07-6.95(m，4h)，6.82-6.75(m，2h)，6.68-6.56(m，3h)，6.46(d，j＝8.4hz，1h)，6.37(t，j＝8.5hz，1h)，5.29(dd，j＝10.6，2.5hz，1h)，5.16(q，j＝15.3hz，2h)，3.96-3.86(m，2h)，3.74(s，3h)，3.64-3.57(m，2h)，3.51(s，3h)，3.32-3.27(m，5h)，2.62(dd，j＝15.4，10.6hz，1h)，1.81(s，3h)ppm。
[1490]
lc/ms：m/z＝819.2[m h]

amu。
[1491]
合成化合物45
[1492]
化合物45合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物45，是米白色无定形固体。
[1493]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.77(d，j＝5.3hz，1h)，7.86(d，j＝5.3hz，1h)，7.54-7.45(m，2h)，7.41-7.35(m，1h)，7.09-6.95(m，5h)，6.84-6.77(m，2h)，6.73-6.62(m，3h)，6.24(dd，j＝7.6，1.7hz，1h)，5.33(dd，j＝10.5，2.6hz，1h)，5.20-5.09(m，2h)，4.49(s，2h)，4.07(d，j＝6.1hz，2h)，3.74(s，3h)，3.51(s，3h)，3.40-3.31(m，2h)，3.08-2.81(m，4h)，2.47-2.27(m，5h)，1.80(s，3h)，1.55(s，3h)ppm。
[1494]
lc/ms：m/z＝886.3[m h]

amu。
[1495]
合成化合物46
[1496]
向含有化合物4-3(20mg，0.025mmol)的微波瓶加入四氢呋喃(0.253ml，0.1m)。向该搅拌的溶液加入2-(二甲基氨基)乙醇(0.010ml，0.101mmol)和氰基亚甲基三甲基正膦(0.5m，在thf中，0.506ml，0.253mmol)。反应在65℃搅拌12小时，然后让其冷却至室温。向粗制反应混合物加入氢氧化锂/水(1n，0.200ml)，让其在室温下搅拌12小时。反应用乙酸(0.200ml)猝灭和用dmso稀释和经由反相色谱法纯化(0.25％acoh/水/20-70％乙腈)。汇集产品级分并浓缩，产生化合物46，是米白色无定形固体(5.4mg，26％收率)。
[1497]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.22(s，1h)，8.85(d，j＝5.3hz，1h)，7.93(d，j＝5.2hz，1h)，7.69-7.54(m，2h)，7.48(ddd，j＝8.4，7.4，1.8hz，1h)，7.26-6.95(m，5h)，6.95-6.84(m，2h)，6.84-6.65(m，3h)，6.35(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.45(dd，j＝10.6，2.5hz，1h)，5.34-5.14(m，2h)，4.68-4.49(m，1h)，4.29(t，j＝5.2hz，2h)，3.84(s，3h)，3.62(s，3h)，3.55-3.40(m，1h)，3.10-2.93(m，j＝5.1hz，2h)，2.66(s，1h)，2.52(s，6h)，1.91(s，3h)ppm(观察到42个质子中的42个)。
[1498]
lc/ms：m/z＝832.3[m h]

amu。
[1499]
合成化合物47
[1500]
化合物47合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物47，是米白色无定形固体。
[1501]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.77(d，j＝5.2hz，1h)，7.85(d，j＝5.2hz，1h)，7.51(dd，j＝7.6，1.8hz，1h)，7.44-7.31(m，2h)，7.13-6.93(m，5h)，6.84-6.77(m，2h)，6.75-6.60(m，3h)，6.34(dd，j＝7.6，1.7hz，1h)，5.38(dd，j＝10.0，3.1hz，1h)，5.23-5.06(m，2h)，4.10(dq，j＝11.4，5.9，5.2hz，2h)，3.74(s，3h)，3.52(s，3h)，3.40-3.30(m，1h)，2.86(t，j＝7.6hz，2h)，2.55-2.40(m，7h)，2.09-1.94(m，2h)，1.81(s，3h)ppm。
[1502]
lc/ms：m/z＝846.3[m h]

amu。
[1503]
合成化合物48
[1504]
化合物48合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物48，是米白色无定形固体。
[1505]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.76(dd，j＝5.3，3.1hz，1h)，7.85(t，j＝4.8hz，1h)，7.55-7.45(m，2h)，7.38(ddd，j＝8.9，7.4，1.8hz，1h)，7.10-6.93(m，5h)，6.85-6.75(m，2h)，6.73-6.62(m，3h)，6.25(dd，j＝9.6，7.4hz，1h)，5.40-5.30(m，1h)，5.18-5.10(m，2h)，4.49(s，1h)，4.23-4.07(m，1h)，3.74(s，3h)，3.52(d，j＝3.5hz，3h)，3.42-3.34(m，1h)，2.73-2.27(m，5h)，1.80(s，5h)，1.62-1.42(m，4h)ppm。
[1506]
lc/ms：m/z＝858.3[m h]

amu。
[1507]
合成化合物49
[1508]
化合物49合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物49，是米白色无定形固体。
[1509]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.77(dd，j＝5.3，1.2hz，1h)，7.84(dd，j＝15.1，5.3hz，1h)，7.57-7.49(m，2h)，7.47-7.35(m，2h)，7.09-6.93(m，5h)，6.84-6.76(m，2h)，6.73-6.62(m，3h)，6.30-6.25(m，1h)，5.44-5.29(m，1h)，5.15(s，2h)，4.51(s，1h)，4.13-3.85(m，1h)，3.74(s，3h)，3.51(s，3h)，3.42-3.34(m，1h)，2.73-2.27(m，5h)，1.80(s，5h)，1.62-1.42(m，4h)ppm。
[1510]
lc/ms：m/z＝858.3[m h]

amu。
[1511]
合成化合物50
[1512]
化合物50合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物50，是米白色无定形固体。
[1513]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.13(s，1h)，8.69(d，j＝5.2hz，1h)，7.78(d，j＝5.2hz，1h)，7.60-7.45(m，2h)，7.38(ddd，j＝8.4，7.4，1.8hz，1h)，7.13-6.87(m，5h)，6.83-6.66(m，4h)，6.64-6.57(m，1h)，6.19(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.28(dd，j＝10.3，2.7hz，1h)，5.18-4.95(m，2h)，4.33(t，j＝5.1hz，2h)，3.74(s，3h)，3.52(s，3h)，3.46-3.38(m，2h)，3.35-3.28(m，1h)，3.20(s，4h)，2.45-2.29(m，1h)，1.88(t，j＝4.5hz，4h)，1.60(s，3h)ppm。
[1514]
lc/ms：m/z＝858.3[m h]

amu。
[1515]
合成化合物51
[1516]
化合物51合成如下：借助用于化合物42的一般程序，并且使用相应的醇。获得化合物51，是米白色无定形固体。
[1517]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.15(s，1h)，8.75(d，j＝5.3hz，1h)，7.75(d，j＝5.2hz，1h)，7.51(dd，j＝7.6，1.8hz，1h)，7.44-7.32(m，2h)，7.16-6.94(m，5h)，6.88-6.79(m，2h)，6.78-6.65(m，3h)，6.31(dd，j＝7.6，1.7hz，1h)，5.46(dd，j＝10.4，2.8hz，1h)，5.16(d，j＝4.7hz，2h)，3.80(s，3h)，3.74(s，3h)，3.52(s，3h)，3.43-3.27(m，2h)，2.43(dd，j＝14.3，10.4hz，1h)，1.58(s，3h)ppm。
[1518]
lc/ms：m/z＝775.2[m h]

amu。
[1519]
合成化合物81
[1520]
化合物81合成如下：借助用于化合物42的一般程序，使用进行用于合成化合物4-2的程序时的相应芳基取代硼酸酯或酸，并且在最终步骤中使用相应醇。获得化合物81，是米
白色无定形固体。
[1521]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12(s，1h)，8.77(d，j＝5.2hz，1h)，7.86(d，j＝5.2hz，1h)，7.53-7.47(m，2h)，7.42-7.35(m，1h)，7.20(dd，j＝8.8，5.4hz，2h)，7.06(d，j＝8.4hz，1h)，7.02-6.95(m，4h)，6.86(t，j＝8.8hz，2h)，6.78(d，j＝8.2hz，1h)，6.65(t，j＝7.4hz，1h)，6.21(d，j＝6.9hz，1h)，5.32(dd，j＝10.6，2.6hz，1h)，5.23-5.09(m，2h)，4.49(s，5h)，4.09(d，j＝5.0hz，2h)，3.74(s，4h)，3.44-3.33(m，3h)，3.03(p，j＝1.6hz，2h)，2.39(dd，j＝14.3，10.5hz，1h)，2.30(s，2h)，1.80(s，6h)，1.64(s，2h)，1.53(s，3h)ppm。
[1522]
lc/ms：m/z＝874.3[m h]

amu。
[1523]
合成化合物102
[1524]
化合物102合成如下：借助用于化合物42的一般程序，使用进行用于合成化合物4-2的程序时的相应芳基取代硼酸酯或酸，并且在最终步骤中使用相应醇。获得化合物102，是米白色无定形固体。
[1525]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.20(s，1h)，8.75(d，j＝5.3hz，1h)，8.02-7.90(m，1h)，7.72(d，j＝5.3hz，1h)，7.53(dd，j＝7.6，1.7hz，1h)，7.47-7.20(m，3h)，7.20-6.83(m，11h)，6.73(t，j＝7.4hz，1h)，6.30(d，j＝7.6hz，1h)，5.45(dd，j＝10.1，3.2hz，1h)，5.26-5.06(m，2h)，4.12(dt，j＝10.8，5.9hz，2h)，3.75(s，3h)，3.38(p，j＝1.7hz，1h)，3.03(p，j＝1.6hz，1h)，2.91(d，j＝11.4hz，1h)，2.85-2.63(m，5h)，2.41(dd，j＝14.0，10.1hz，1h)ppm。
[1526]
lc/ms：m/z＝874.3[m h]

amu。
[1527]
合成化合物107
[1528]
化合物107合成如下：首先遵循用于化合物4-3的一般程序脱保护化合物4-1，然后使用所得产品和相应醇同时遵循用于合成化合物42的第一步(也即步骤"i")，和最后使用该产品和溴化环丁基锌同时遵循用于合成化合物29的一般程序。获得化合物107，是米白色固体。
[1529]
lc/ms：m/z＝723.2[m h]

amu。
[1530]
合成化合物108
[1531]
化合物108合成如下：首先遵循用于化合物4-3的一般程序脱保护化合物4-1，然后使用所得产品和相应醇同时遵循合成化合物42的第一步(也即步骤"i")，和最后使用该产品和溴化环丁基锌同时遵循用于合成化合物29的一般程序。获得化合物108，是米白色固体。
[1532]
lc/ms：m/z＝822.3[m h]

amu。
[1533]
合成化合物105
[1534][1535]
向含有化合物108(46.0mg，0.060mmol)的小瓶加入碳酸铯(36.5mg，0.110mmol)。将固体溶于二甲基甲酰胺(2.24ml)。向搅拌的溶液加入4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯-2-酮(14.1mg，0.100mmol)。封盖反应和加热至50℃持续1小时，让其冷却至室温和倾至含水(1ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(2ml，2次)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩。粗制残余物经由硅胶色谱法(0至20％甲醇/二氯甲烷)纯化。汇集产品级分并浓缩，产生化合物105，是米白色油状物。
[1536]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.23(s，1h)，8.86(d，j＝5.2hz，1h)，7.68(d，j＝5.2hz，1h)，7.62(dd，j＝7.6，1.8hz，1h)，7.47(ddd，j＝8.3，7.4，1.8hz，1h)，7.20(ddd，j＝8.2，7.4，1.7hz，1h)，7.15(dd，j＝8.5，1.0hz，1h)，7.12-7.08(m，2h)，7.06(td，j＝7.5，0.9hz，1h)，6.98(dd，j＝8.4，1.1hz，1h)，6.88(td，j＝7.5，1.1hz，1h)，6.61(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.56(dd，j＝9.0，4.8hz，1h)，5.34-5.14(m，2h)，4.35-4.21(m，2h)，3.83(s，3h)，3.69-3.60(m，4h)，3.60-3.50(m，1h)，3.12(dd，j＝13.9，4.8hz，1h)，2.96-2.79(m，2h)，2.75-2.60(m，5h)，2.56-2.35(m，2h)，2.15(s，2h)，2.08-1.97(s，5h)，1.95-1.73(m，5h)(观察到48个质子中的48个)。
[1537]
lc/ms：m/z＝934.3[m h]

amu。
[1538]
合成化合物106
[1539][1540]
向含有化合物107(75.0mg，0.10mmol)的小瓶加入碳酸铯(67.6mg，0.210mmol)。将固体溶于二甲基甲酰胺(4.18ml)。向搅拌的溶液加入4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊
二烯-2-酮(26.2mg，0.18mmol)。封盖反应和加热至50℃持续1小时，让其冷却和倾至含水(1ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(2ml，2次)洗涤。分离有机相，水相用二氯甲烷(2ml，2次)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩。粗制残余物经由硅胶色谱法(0至20％甲醇/二氯甲烷)纯化。汇集产品级分并浓缩，产生化合物106，是米白色油状物。
[1541]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.23(s，1h)，8.86(d，j＝5.2hz，1h)，7.97(s，4h)，7.69(d，j＝5.2hz，1h)，7.61(dd，j＝7.5，1.8hz，1h)，7.56-7.45(m，1h)，7.23-7.13(m，2h)，7.11-7.03(m，3h)，6.97(d，j＝8.2hz，1h)，6.88(t，j＝7.5hz，1h)，6.60(dd，j＝7.3，1.7hz，1h)，5.59(dd，j＝9.2，4.5hz，1h)，5.32-5.18(m，2h)，4.95(d，j＝14.0hz，1h)，4.85(d，j＝14.0hz，1h)，3.95(s，3h)，3.84(s，3h)，3.54(p，j＝8.7hz，1h)，3.14(dd，j＝13.8，4.7hz，1h)，2.74-2.64(m，1h)，2.55-2.34(m，2h)，2.16(s，1h)，2.06(s，3h)，2.04-1.96(m，2h)(观察到39个质子中的39个)。
[1542]
lc/ms：m/z＝835.2[m h]

amu。
[1543]
合成化合物120
[1544][1545]
向含有化合物36(60.0mg，0.072mmol)的小瓶加入n-(3-二甲基氨基丙基)-n
’‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(19.3mg，0.110mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(13.6mg，0.100mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(12.3mg，0.100mmol)。将固体溶于二甲基甲酰胺(0.720ml)。向搅拌的溶液加入4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯-2-酮(14.0mg，0.108mmol)。封盖反应和在23℃搅拌1小时。在反应完成之后，将反应倾至含水(1ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(2ml，2次)洗涤。经合并的有机萃取物浓缩至干。粗制反应混合物经由反相色谱法纯化(0-60％乙腈/水，含0.025％acoh)。汇集产品级分并浓缩，产生化合物120，是白色固体。
[1546]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.24(s，1h)，8.87(d，j＝5.2hz，1h)，7.69(d，j＝5.2hz，1h)，7.62(dd，j＝7.5，1.8hz，1h)，7.55-7.39(m，1h)，7.25-7.18(m，1h)，7.18-7.14(m，1h)，7.13-7.03(m，3h)，7.03-6.96(m，1h)，6.89(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.62(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.56(dd，j＝9.0，4.8hz，1h)，5.37-5.15(m，3h)，4.59(s，2h)，4.30(qt，j＝10.4，5.0hz，3h)，3.84(s，4h)，3.59-3.45(m，1h)，3.18-3.06(m，2h)，2.93(t，j＝5.2hz，3h)，2.87-2.54(m，8h)，2.54-2.31(m，6h)，2.05(s，3h)，1.97-1.91(m，2h)(观察到51个质子中的51个)。
[1547]
lc/ms：m/z＝947.3[m h]

amu。
[1548]
实施例5：合成中间体5-1，化合物5-1，以及化合物55和56
[1549]
合成中间体5-1
[1550][1551]
向2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)酚(1.0g，3.72mmol)，三苯基膦(1.4g，5.59mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(0.45ml，4.47mmol)在甲苯(12ml)中的混合物滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(1.3g，5.59mmol)/甲苯(6ml)至搅拌的反应溶液。反应在23℃搅拌2小时，在此时间lc/ms分析显示向希望产品的完全转化(lc/ms：m/z＝340.1[m h]

amu)。
[1552]
停止反应并浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-15％甲醇/二氯甲烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体5-1，是透明油状物(0.555g，44％收率)。
[1553]
合成化合物5-1
[1554][1555]
向含有化合物3-2(0.400mg，0.57mmol)的烧瓶加入中间体5-1(0.203g，0.60mmol)，二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)(20mg，0.029mmol)和三碱式磷酸钾(0.362g，1.71mmol)。将固体溶于脱气的1,4-二噁烷(1.75ml)和去离子水(0.88ml)。反应在60℃搅拌12小时，让其冷却和倾至含水(3ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(5ml，2次)洗涤。经合并的有机萃取物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。汇集产品级分并浓缩，产生化合物5-1，是黄色固体和非对映体的混合物(lc/ms：m/z＝788.2[m h]

amu)。
[1556]
合成化合物55
[1557]
化合物55合成如下：遵循用于化合物7的一般程序，用化合物5-1和相应的芳基取
代硼酸酯或酸作为原料。获得化合物55，是米白色固体。
[1558]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.24(s，1h)，8.80(d，j＝5.2hz，1h)，7.88(d，j＝5.2hz，1h)，7.68-7.54(m，2h)，7.48(ddd，j＝9.0，7.5，1.8hz，1h)，7.26-7.11(m，3h)，7.11-7.02(m，2h)，7.02-6.93(m，3h)，6.80(d，j＝8.1hz，1h)，6.66(t，j＝7.4hz，1h)，6.24(dd，j＝7.5，1.6hz，1h)，5.38(dd，j＝10.4，2.4hz，1h)，5.22-5.04(m，2h)，4.47-4.36(m，2h)，3.84(s，3h)，3.39(d，j＝13.9hz，1h)，2.76(s，6h)，2.44(dd，j＝14.1，10.5hz，1h)，1.93(s，3h)，1.66(s，3h)ppm(观察到39个质子中的39个)。
[1559]
lc/ms：m/z＝820.3[m h]

amu。
[1560]
合成化合物56
[1561]
化合物56合成如下：使用化合物5-1和溴化环丙基锌作为原料，并且遵循用来合成化合物29的一般程序。获得化合物56，是米白色固体。
[1562]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.03(s，1h)，8.82(d，j＝5.3hz，1h)，7.84(d，j＝5.3hz，1h)，7.64(dd，j＝7.5，1.8hz，1h)，7.57-7.47(m，1h)，7.34(d，j＝8.5hz，1h)，7.28-7.22(m，1h)，7.20-7.15(m，2h)，7.08(t，j＝7.5hz，1h)，6.99(d，j＝8.2hz，1h)，6.91(t，j＝7.4hz，1h)，6.48(dd，j＝7.6，1.7hz，1h)，5.56(dd，j＝10.2，2.9hz，1h)，5.28(q，j＝15.0hz，2h)，4.58-4.50(m，2h)，3.85(s，3h)，3.74-5.68(m，3h)，3.48-3.39(m，1h)，3.08(m，4h)，2.44(dd，j＝13.9，10.2hz，1h)，2.06(s，3h)，1.77-1.62(m，1h)，1.29(s，2h)，1.16-0.74(m，4h)ppm(观察到40个质子中的40个)。
[1563]
lc/ms：m/z＝766.2[m h]

amu。
[1564]
实施例6：合成中间体6-1，化合物6-1，化合物6-2，化合物57至63和化合物104
[1565]
合成中间体6-1
[1566][1567]
步骤1
[1568]
向用炉干燥的250ml烧瓶加入2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(5.g，28.97mmol)和甲醇
(100ml)。将所得混合物冷却至0℃随后经由加料漏斗滴加libh4(16.ml，32mmol)。让反应温热至环境温度和继续一小时。混合物用水(2ml)猝灭和减压除去溶剂。所得残余物在etoac(80ml)与水(40ml)间分配。水层用20％iproh/chcl3(2x40ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤，并浓缩。粗制产品通过硅胶色谱法纯化，提供所希望的产品，是黄色固体。
[1569]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ8.63(dd，j＝5.1，0.6hz，1h)，7.39(dt，j＝5.1，0.7hz，1h)，4.81(d，j＝0.8hz，2h)ppm。
[1570]
lc/ms：m/z＝145.3[m h]

amu。
[1571]
步骤2
[1572]
向含有(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(2.6g，17.99mmol)的250ml烧瓶加入四溴化碳(8.95g，26.98mmol)和dcm(104ml)。将所得混合物冷却至0℃。将三苯基膦(9.43g，35.97mmol)/dcm(15ml)加入混合物。除去冰浴；将反应混合物温热至环境温度。在45分钟之后，将混合物吸附至二氧化硅上和通过硅胶色谱法纯化，提供所希望的产品，是浅褐色液体。
[1573]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ8.67(d，j＝5.0hz，1h)，7.58-7.37(m，1h)，4.44(s，2h)ppm。
[1574]
lc/ms：m/z＝207.2[m h]

amu。
[1575]
步骤3
[1576]
向(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(3.91g，12.05mmol)和k2co3(3.33g，24.1mmol)在dmf(60ml)中的混合物加入4-(溴甲基)-2-氯-嘧啶(2.5g，12.05mmol)/dmf(20ml)。所得混合物在环境温度在惰性气氛下搅拌12小时，在此节点将混合物在etoac(70ml)与水(30ml)间分配。有机层用水洗涤(2x20ml)，盐水(10ml)，在mgso4上干燥，并浓缩。粗制产品通过硅胶色谱法纯化，提供所希望的产品，是白色固体。
[1577]1h nmr(300mhz，cdcl3)δ8.71(d，j＝5.1hz，1h)，7.77(dt，j＝5.1，0.9hz，1h)，7.24(ddd，j＝6.8，5.3，1.8hz，2h)，6.98(td，j＝7.5，1.1hz，1h)，6.84(d，j＝8.3hz，1h)，5.18(t，j＝1.1hz，2h)，4.51(dd，j＝9.6，3.7hz，1h)，4.23(qd，j＝7.1，2.6hz，2h)，3.36(dd，j＝13.2，3.7hz，1h)，2.92(dd，j＝13.2，9.6hz，1h)，1.31(t，j＝7.1hz，3h)，0.77(s，9h)，-0.14(s，3h)，-0.26(s，3h)ppm。
[1578]
lc/ms：m/z＝451.2[m h]

amu。
[1579]
步骤4
[1580]
向(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(120mg，0.2700mmol)的mecn(2ml)溶液加入2,2-二氟乙醇(0.5ml，7.11mmol)和k2co3(73.54mg，0.5300mmol)。所得混合物在60℃在惰性气氛下加热17小时。混合物冷却至环境温度，用水(5ml)猝灭，在etoac(40ml)与水(20ml)间分配和用etoac(20ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤，和减压浓缩，和不加进一步纯化地使用。
[1581]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ8.58(d，j＝5.0hz，1h)，7.43(d，j＝5.0hz，1h)，7.27-7.18(m，2h)，6.96(dd，j＝8.1，7.1hz，1h)，6.84(d，j＝8.3hz，1h)，5.12(s，2h)，4.64(t，j＝6.7hz，2h)，4.53(dd，j＝9.5，3.9hz，1h)，4.28-4.18(m，2h)，3.37(dd，j＝13.1，3.9hz，1h)，2.92(dd，j＝13.1，9.5hz，1h)，2.80-2.63(m，2h)，1.34-1.26(m，3h)，0.77(d，j＝0.4hz，9h)，-0.14(s，3h)，-0.26(s，3h)ppm。
6.78(m，3h)，6.41(d，j＝6.2hz，1h)，5.59(dd，j＝10.2，3.1hz，1h)，5.19(d，j＝6.3hz，2h)，4.98(ddtd，j＝4.0，1.6，0.8，0.4hz，2h)，4.93-4.87(m，1h)，4.67(t，j＝6.2hz，2h)，4.35(t，j＝5.0hz，2h)，3.68(s，3h)，3.44-3.38(m，3h)，3.33-3.21(m，3h)，3.10(t，j＝4.7hz，3h)，2.86(s，3h)，2.77(dt，j＝10.9，6.1hz，2h)，1.78(s，3h)ppm。
[1594]
19
f nmr(282mhz，甲醇-d4)：δ-66.31(t，j＝10.9hz)，-77.37。
[1595]
lc/ms：m/z＝893.1[m h]

amu。
[1596]
合成化合物58
[1597]
化合物58合成如下：遵循用于中间体6-1的一般程序使用相应的氟化的醇，然后遵循用于化合物57的一般程序。获得化合物58，是无定形米白色固体。
[1598]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，8.62(d，j＝5.1hz，1h)，7.55(d，j＝5.1hz，1h)，7.41(d，j＝8.5hz，1h)，7.22-7.11(m，3h)，6.98-6.88(m，2h)，6.87-6.78(m，3h)，6.44-6.02(m，4h)，5.56(dd，j＝10.2，3.0hz，1h)，5.18(d，j＝6.2hz，2h)，4.64(td，j＝14.0，3.9hz，2h)，4.32(t，j＝4.6hz，2h)，3.66(s，3h)，3.46-3.33(m，4h)，3.29-3.18(m，3h)，3.11-3.01(m，3h)，2.84(s，3h)，2.48(dd，j＝13.9，10.2hz，2h)，1.76(s，3h)ppm。
[1599]
19
f nmr(282mhz，甲醇-d4)：δ-77.34。
[1600]
lc/ms：m/z＝860.3[m h]

amu。
[1601]
合成化合物59
[1602]
化合物59合成如下：遵循用于中间体6-1的一般程序使用相应的氟化的醇，然后遵循用于化合物57的一般程序。获得化合物59，是无定形米白色固体。
[1603]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.57(d，j＝5.1hz，1h)，7.47(d，j＝5.1hz，1h)，7.41(d，j＝8.5hz，1h)，7.22-7.10(m，3h)，6.92(t，j＝8.3hz，2h)，6.84(d，j＝9.6hz，2h)，6.39(d，j＝6.8hz，1h)，5.56(dd，j＝10.1，3.0hz，1h)，5.29-5.21(m，1h)，5.15(d，j＝6.0hz，1h)，4.89-4.84(m，1h)，4.47(t，j＝6.2hz，2h)，4.36-4.29(m，3h)，4.17(ddd，j＝12.0，6.1，1.9hz，2h)，3.66(s，2h)，3.04(t，j＝5.1hz，2h)，2.83(s，2h)，2.35(t，j＝7.3hz，3h)，2.08-2.04(m，4h)，2.03(s，2h)，1.53(s，3h)，0.94-0.88(m，3h)ppm。
[1604]
19
f nmr(282mhz，甲醇-d4)：δ-68.00(t，j＝11.1hz)。
[1605]
lc/ms：m/z＝906.3[m h]

amu。
[1606]
合成化合物60
[1607]
化合物60合成如下：遵循用于中间体6-1的一般程序使用相应的亲电试剂，然后遵循用于化合物57的一般程序。获得化合物60，是无定形米白色固体。
[1608]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.32(d，j＝5.1hz，1h)，7.39(d，j＝8.6hz，1h)，7.21-7.08(m，3h)，6.94(d，j＝5.1hz，1h)，6.92-6.86(m，2h)，6.85-6.73(m，3h)，6.41-6.32(m，1h)，5.56(dd，j＝10.1，3.2hz，1h)，5.02(t，j＝3.9hz，2h)，4.84(d，j＝5.2hz，1h)，4.33(t，j＝4.8hz，2h)，3.99-3.89(m，3h)，3.64(s，3h)，3.39-3.32(m，2h)，3.25(d，j＝8.0hz，3h)，3.10(q，j＝8.4，6.8hz，3h)，2.83(s，3h)，2.44(dd，j＝13.8，10.2hz，1h)，2.25-2.14(m，1h)，2.06-1.84(m，4h)，1.74(s，3h)，1.51-1.44(m，1h)，1.29(s，2h)ppm。
[1609]
19
f nmr(282mhz，甲醇-d4)：δ-77.42。
[1610]
lc/ms：m/z＝900.2[m h]

amu。
[1611]
合成化合物61
[1612]
化合物61合成如下：遵循用于中间体6-1的一般程序使用相应的亲电试剂，然后遵循用于化合物57的一般程序。获得化合物61，是无定形米白色固体。
[1613]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.32(s，1h)，8.31(d，j＝5.1hz，1h)，7.39(d，j＝8.6hz，1h)，7.22-7.07(m，3h)，6.95(d，j＝5.1hz，1h)，6.89(d，j＝7.9hz，2h)，6.86-6.74(m，3h)，6.42-6.34(m，1h)，5.56(dd，j＝10.0，3.3hz，1h)，5.03(d，j＝3.4hz，2h)，4.35(t，j＝4.7hz，2h)，4.08(t，j＝11.9hz，2h)，3.97(s，1h)，3.85(t，j＝5.5hz，2h)，3.65(s，3h)，3.39-3.33(m，2h)，3.18(d，j＝5.2hz，5h)，2.84(s，3h)，2.52-2.45(m，1h)，2.18-1.97(m，3h)，1.75(s，5h)，1.29(d，j＝2.4hz，2h)ppm。
[1614]
19
f nmr(282mhz，甲醇-d4)：δ-77.53(s)。
[1615]
lc/ms：m/z＝900.3[m h]

amu。
[1616]
合成化合物62
[1617]
化合物62合成如下：遵循用于中间体6-1的一般程序使用相应的亲电试剂，然后遵循用于化合物57的一般程序。获得化合物62，是无定形米白色固体。
[1618]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.29(s，1h)，8.23(dd，j＝5.7，3.2hz，1h)，7.27-7.07(m，3h)，6.98(d，j＝5.7hz，1h)，6.93-6.83(m，3h)，6.80-6.69(m，3h)，6.34(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.46(dd，j＝9.6，3.5hz，1h)，5.13-5.01(m，2h)，4.46-4.36(m，1h)，4.33-4.16(m，2h)，3.76(t，j＝5.0hz，2h)，3.66(s，2h)，3.57-3.46(m，2h)，3.44-3.32(m，2h)，3.28(dd，j＝0.4hz，3h)，3.09(q，j＝4.3，3.8hz，3h)，2.84(d，j＝4.3hz，3h)，2.65(s，2h)，2.50(dd，j＝14.1，9.6hz，1h)，2.37(s，2h)，2.05-1.94(m，1h)，1.65(q，j＝5.9hz，2h)，1.53-1.44(m，2h)，1.29(s，3h)，0.90(d，j＝8.1hz，5h)ppm。
[1619]
lc/ms：m/z＝892.3[m h]

amu。
[1620]
合成化合物63
[1621]
化合物63合成如下：遵循用于中间体6-1的一般程序使用相应的亲电试剂，然后遵循用于化合物57的一般程序。获得化合物63，是无定形米白色固体。
[1622]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.33(s，1h)，8.30(d，j＝5.2hz，1h)，7.41(d，j＝8.4hz，1h)，7.22-7.09(m，3h)，6.97(d，j＝5.3hz，1h)，6.93-6.86(m，2h)，6.85-6.72(m，3h)，6.47(s，1h)，6.37(d，j＝7.5hz，1h)，6.22(s，1h)，5.58(dd，j＝10.2，3.3hz，1h)，5.07(d，j＝3.8hz，2h)，4.42(d，j＝3.9hz，1h)，4.35(t，j＝4.8hz，2h)，4.14(d，j＝10.8hz，3h)，3.66(s，3h)，3.59(t，j＝11.9hz，3h)，3.36(s，3h)，3.13(s，5h)，2.85(s，3h)，2.54-2.40(m，1h)，1.95(s，3h)，1.76(s，3h)，1.69(s，2h)ppm。
[1623]
19
f nmr(282mhz，甲醇-d4)：δ-77.56(s)。
[1624]
lc/ms：m/z＝930.3[m h]

amu。
[1625]
合成化合物104
[1626]
化合物104合成如下：使用用于化合物57的一般程序，例外是在合成中间体6-1的步骤4中使用溴化环丁基锌和用于化合物29的一般程序而不是氟化的醇和用于合成中间体6-1的程序，并且在合成化合物104的最终步骤中使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物104，是米白色固体。
[1627]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.26(s，1h)，8.69(d，j＝5.2hz，1h)，7.67(d，j＝5.3hz，1h)，7.27-7.10(m，3h)，7.01-6.95(m，1h)，6.90(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.54(dd，j
＝7.5，1.7hz，1h)，5.55(dd，j＝10.0，3.3hz，1h)，5.33-5.09(m，2h)，4.45-4.27(m，2h)，3.90-3.72(m，1h)，3.59-3.44(m，1h)，3.38-3.32(m，1h)，3.28-2.96(m，6h)，2.84(s，3h)，2.59-2.30(m，8h)，2.19-2.02(m，2h)，2.01-1.81(m，8h)(观察到47个质子中的44个)。
[1628]
lc/ms：m/z＝783.3[m h]

amu。
[1629]
实施例7：合成中间体7-1，化合物7-1，化合物7-2，化合物7-3，化合物7-4，化合物64至68，化合物71至74，化合物112至116，化合物119，和化合物121，122和124至126
[1630]
合成中间体7-1
[1631][1632]
向(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-[(2-氯嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(85mg，0.1900mmol；参见合成中间体6-1的程序步骤1-3)的1,4-二噁烷(6ml)溶液加入(2-甲氧基-3-吡啶基)取代硼酸(57.65mg，0.3800mmol)，pd(dppf)cl2(13.79mg，0.0200mmol)，cs2co3(122.8mg，0.3800mmol)和水(1.5ml)。所得混合物在80℃在惰性气氛下加热。在2小时之后，将混合物冷却至环境温度然后在etoac(40ml)与水(20ml)间分配。水层用etoac(20ml)萃取，合并的有机层在mgso4上干燥，过滤并浓缩，粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，提供中间体7-1，是浅褐色固体。
[1633]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ8.95(d，j＝5.1hz，1h)，8.33(dd，j＝5.0，2.0hz，1h)，8.15(dd，j＝7.4，2.0hz，1h)，7.73(d，j＝5.0hz，1h)，7.25(ddd，j＝7.6，6.1，1.7hz，2h)，7.07(dd，j＝7.4，5.0hz，1h)，7.01-6.94(m，1h)，6.91(d，j＝8.2hz，1h)，5.27(d，j＝1.4hz，2h)，4.57(dd，j＝9.6，3.8hz，1h)，4.25(qd，j＝7.1，2.1hz，2h)，4.07(s，3h)，3.42(dd，j＝13.2，3.8hz，1h)，2.93(dd，j＝13.1，9.6hz，1h)，1.32(t，j＝7.1hz，3h)，0.78(s，9h)，-0.13(s，3h)，-0.25(s，3h)ppm。
[1634]
lc/ms：m/z＝524.1[m h]

amu。
[1635]
合成化合物64
[1636]
[1637][1638]
中间体7-2合成如下：使用中间体7-1并且遵循用来合成中间体6-1的一般程序步骤5。化合物7-1合成如下：使用化合物a9，中间体7-2，并且遵循用来合成化合物3-2的一般程序。然后，化合物7-2合成如下：使用化合物b-6，化合物7-1，并且遵循用来合成化合物3-3的一般程序。化合物64合成如下：使用化合物7-2并且遵循用来合成化合物35的一般程序。
[1639]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.86(d，j＝5.3hz，1h)，8.28(dd，j＝5.0，2.0hz，1h)，8.11(dd，j＝7.4，2.0hz，1h)，7.81(d，j＝5.3hz，1h)，7.31-6.94(m，10h)，6.86(d，j＝8.5hz，1h)，6.77(dt，j＝7.5，3.3hz，3h)，6.40(d，j＝6.8hz，1h)，5.54-5.41(m，1h)，5.27(d，j＝2.3hz，3h)，4.25(d，j＝5.4hz，3h)，3.98(s，5h)，3.46-3.32(m，10h)，3.26-2.96(m，3h)，2.85(d，j＝5.6hz，5h)，2.37(s，4h)ppm。
[1640]
lc/ms：m/z＝876.2[m h]

amu。
[1641]
合成化合物65
[1642]
化合物65合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，其中在用于中间体7-1的一般程序进行时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在进行用于化合物35的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物65，是无定形米白色固体。
[1643]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，8.87(d，j＝5.1hz，1h)，7.85(d，j＝7.3hz，1h)，7.77(d，j＝5.2hz，1h)，7.58(d，j＝7.4hz，1h)，7.54-7.33(m，3h)，7.25-7.07(m，3h)，6.98(d，j＝8.2hz，1h)，6.93-6.74(m，4h)，6.41(d，j＝7.4hz，1h)，5.61-5.52(m，1h)，5.34-5.16(m，2h)，4.82(s，3h)，4.33(d，j＝5.2hz，2h)，3.64(s，3h)，3.41(d，j＝14.5hz，1h)，3.23(s，3h)，3.17(d，j＝5.8hz，5h)，2.83(s，3h)，1.75(s，3h)ppm。
[1644]
lc/ms：m/z＝901.2[m h]

amu。
[1645]
合成化合物66
[1646]
化合物66合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，其中在进行用于中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在进行用于化合物35的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物66，是无定形米白色固体。
[1647]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，8.88(d，j＝5.2hz，1h)，7.88(dd，j＝7.7，1.8hz，1h)，7.82(d，j＝5.2hz，1h)，7.56(td，j＝7.8，1.8hz，1h)，7.47-7.29(m，3h)，7.23-7.04(m，3h)，7.00-6.77(m，6h)，6.41(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.58(dd，j＝10.1，3.2hz，
1h)，5.33-5.19(m，2h)，4.33(t，j＝4.7hz，2h)，3.65(s，3h)，3.41(dd，j＝14.0，3.2hz，1h)，3.12(q，j＝6.3，5.6hz，3h)，2.83(s，3h)，1.75(s，3h)ppm。
[1648]
lc/ms：m/z＝923.3[m h]

amu。
[1649]
合成化合物67
[1650]
化合物67合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，其中在进行用于中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在进行用于化合物35的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物67，是无定形米白色固体。
[1651]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，8.87(d，j＝5.3hz，1h)，7.87(d，j＝5.3hz，1h)，7.69-7.51(m，2h)，7.49-7.36(m，2h)，7.31-7.08(m，6h)，6.98(d，j＝8.2hz，1h)，6.93-6.75(m，4h)，6.44-6.37(m，1h)，5.57(dd，j＝10.2，3.0hz，1h)，5.36-5.19(m，3h)，4.34(t，j＝4.8hz，2h)，3.85(s，3h)，3.65(s，3h)，3.42(dd，j＝14.1，3.2hz，1h)，3.21-2.99(m，3h)，2.84(s，4h)，2.65(s，4h)，1.76(s，3h)ppm。
[1652]
lc/ms：m/z＝905.3[m h]

amu。
[1653]
合成化合物68
[1654]
化合物68合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，其中在进行用于中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在进行用于化合物35的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物68，是无定形米白色固体。
[1655]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)δ9.34(s，1h)，8.90(d，j＝5.2hz，1h)，8.18(d，j＝7.6hz，1h)，7.90-7.73(m，4h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，7.23-7.07(m，3h)，6.97(d，j＝8.2hz，1h)，6.92-6.78(m，5h)，6.45(d，j＝6.2hz，1h)，5.58(dd，j＝9.9，3.3hz，1h)，5.34-5.20(m，2h)，4.34(t，j＝4.7hz，2h)，3.65(s，3h)，3.52(s，3h)，3.45-3.34(m，1h)，3.28-3.07(m，3h)，2.84(s，3h)，2.53(dd，j＝14.0，10.0hz，1h)，1.77(s，3h)。
[1656]
lc/ms：m/z＝935.3[m h]

amu。
[1657]
合成化合物71
[1658]
化合物71合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，其中在进行用于中间体7-1的一般程序时使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且在进行用于化合物35的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物71，是米白色固体。
[1659]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.30(s，1h)，8.91(d，j＝5.1hz，1h)，8.26(d，j＝5.5hz，1h)，7.94(dd，j＝5.4，1.4hz，1h)，7.85-7.78(m，2h)，7.41(d，j＝8.5hz，1h)，7.30-7.21(m，1h)，7.21-7.07(m，3h)，7.01(ddd，j＝8.4，4.7，2.6hz，3h)，6.82(t，j＝7.4hz，1h)，6.40(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.59(dd，j＝10.1，3.1hz，1h)，5.39-5.23(m，2h)，4.42-4.28(m，2h)，3.99(s，3h)，3.42(dd，j＝13.8，3.1hz，2h)，3.20-3.05(m，8h)，2.85(s，3h)，2.49(dd，j＝13.9，10.2hz，1h)，1.75(s，3h)，1.32-1.27(m，2h)ppm(观察到43个质子中的43个)。
[1660]
lc/ms：m/z＝876.3[m h]

amu。
[1661]
合成化合物72
[1662]
化合物72合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，其中在进行用于中间体7-1的一般程序时使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸，并且在进行用于化合物35的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物72，是米白色固体。
[1663]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.29(s，1h)，9.05(d，j＝5.1hz，1h)，8.95(s，4h)，7.98
(d，j＝5.0hz，1h)，7.43(d，j＝8.5hz，1h)，7.30-7.22(m，1h)，7.22-7.14(m，2h)，7.10(d，j＝7.8hz，1h)，7.05-6.98(m，3h)，6.83(t，j＝7.4hz，1h)，6.36(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.60(dd，j＝10.3，2.9hz，1h)，5.45-5.25(m，2h)，4.45-4.35(m，2h)，3.46(dd，j＝13.7，3.0hz，1h)，3.25-3.12(m，5h)，2.86(s，3h)，2.47(dd，j＝13.8，10.3hz，1h)，1.75(s，3h)ppm(观察到41个质子中的35个)。
[1664]
lc/ms：m/z＝846.3[m h]

amu。
[1665]
合成化合物112
[1666]
化合物112合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物112的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物112，是米白色固体。
[1667]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ9.35-9.21(m，1h)，8.82(d，j＝5.1hz，1h)，8.12-8.08(m，1h)，8.01-7.94(m，1h)，7.70(d，j＝5.1hz，1h)，7.45-7.35(m，1h)，7.35-7.09(m，5h)，7.06-7.00(m，1h)，6.91(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.57(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.58(dd，j＝9.9，3.4hz，1h)，5.47-5.05(m，2h)，4.41-4.24(m，2h)，4.08-3.76(m，5h)，3.62-3.44(m，1h)，3.36(dd，j＝14.0，3.4hz，2h)，3.29-3.18(m，10h)，3.18-2.96(m，6h)，2.83(s，3h)，2.55-2.43(m，j＝19.1，12.2，9.5hz，2h)，2.19-2.02(m，2h)(观察到52个质子中的50个)。
[1668]
lc/ms：m/z＝890.4[m h]

amu。
[1669]
合成化合物113
[1670]
化合物113合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物113的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物113，是米白色固体。
[1671]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.12-8.99(m，1h)，8.75-8.61(m，1h)，8.55-8.45(m，1h)，7.59-7.47(m，1h)，7.39-7.33(m，2h)，7.32-7.25(m，2h)，7.24-7.19(m，1h)，7.15-6.98(m，2h)，6.95-6.78(m，3h)，6.78-6.60(m，3h)，6.52-6.42(m，1h)，5.41-5.28(m，3h)，5.22-5.06(m，2h)，4.57-4.40(m，2h)，4.18-4.03(m，2h)，3.05-2.74(m，9h)，2.66-2.50(m，5h)，2.12-2.03(m，3h)，1.90-1.85(m，1h)，1.82-1.67(m，2h)(观察到50个质子中的47个)。
[1672]
lc/ms：m/z＝912.3[m h]

amu。
[1673]
合成化合物114
[1674]
化合物114合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物114的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物114，是米白色固体。
[1675]
1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.23(s，1h)，9.20-9.10(m，1h)，8.92-8.79(m，1h)，8.75(dd，j＝8.7，2.4hz，1h)，7.69(d，j＝5.1hz，1h)，7.50-7.26(m，2h)，7.26-7.05(m，4h)，7.05-6.96(m，2h)，6.96-6.79(m，3h)，6.79-6.65(m，2h)，6.55(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.57(dd，j＝10.0，3.2hz，1h)，5.32-5.23(m，3h)，4.34(q，j＝5.6，5.0hz，1h)，3.81(s，4h)，3.13-2.94(m，1h)，2.82(s，4h)，2.68-2.21(m，4h)，2.20-1.74(m，8h)(观察到50个质子中的44个)。
[1676]
lc/ms：m/z＝928.3[m h]

amu。
[1677]
合成化合物115
[1678]
化合物115合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物115的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物115，是米白色固体。
[1679]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.23(s，1h)，8.88(dd，j＝5.1，4.1hz，1h)，8.54-8.42(m，1h)，8.42-8.27(m，1h)，7.93(d，j＝8.3hz，1h)，7.75(d，j＝5.1hz，1h)，7.28-7.18(m，1h)，7.18-7.10(m，2h)，7.04-6.98(m，1h)，6.91(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.56(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.58(dd，j＝10.0，3.3hz，1h)，5.42-5.22(m，3h)，4.43-4.13(m，3h)，3.56-3.46(m，2h)，3.37(d，j＝3.3hz，2h)，3.13(q，j＝1.8hz，2h)，3.10-2.94(m，4h)，2.82(s，4h)，2.72(s，3h)，2.58-2.31(m，3h)，2.13-2.05(m，1h)，1.99-1.87(m，9h)(观察到54个质子中的49个)。
[1680]
lc/ms：m/z＝952.4[m h]

amu。
[1681]
合成化合物116
[1682]
化合物116合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物116的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物116，是米白色固体。
[1683]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.30-9.19(m，1h)，8.89-8.81(m，1h)，7.97-7.87(m，1h)，7.86-7.76(m，1h)，7.71-7.58(m，2h)，7.29-7.11(m，3h)，7.08-6.86(m，2h)，6.71-6.37(m，1h)，5.70-5.43(m，1h)，5.43-5.19(m，2h)，4.46-4.16(m，2h)，3.67-3.45(m，4h)，3.19-3.00(m，8h)，2.89-2.76(m，5h)，2.62-2.32(m，7h)，2.16-1.93(m，3h)(观察到46个质子中的44个)。
[1684]
lc/ms：m/z＝844.3[m h]

amu。
[1685]
合成化合物119
[1686]
化合物119合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物119的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物119，是黄色固体。
[1687]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.22(s，1h)，8.72(d，j＝5.1hz，1h)，8.29(d，j＝8.8hz，2h)，7.56(d，j＝5.1hz，1h)，7.26-7.17(m，1h)，7.17-7.08(m，2h)，7.08-6.91(m，4h)，6.89(dt，j＝8.0，1.0hz，1h)，6.58(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.58(dd，j＝9.9，3.4hz，2h)，5.36-5.05(m，4h)，4.32(ddt，j＝14.7，10.5，5.2hz，4h)，3.74(dt，j＝14.1，5.4hz，5h)，3.50-3.45(m，1h)，3.13(q，j＝1.6hz，2h)，3.02(t，j＝5.2hz，4h)，2.81(s，5h)，2.64-2.22(m，3h)，2.17(s，3h)，2.00(s，2h)，1.95-1.83(m，6h)(观察到55个质子中的50个)。
[1688]
lc/ms：m/z＝931.4[m h]

amu。
[1689]
合成化合物121
[1690]
化合物121合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物121的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物121，是白色固体。
[1691]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.23(s，1h)，8.89-8.87(m，1h)，8.86(d，j＝5.2hz，1h)，8.39(ddd，j＝7.8，1.8，1.2hz，1h)，7.92(ddd，j＝7.7，1.9，1.2hz，1h)，7.72(d，j＝5.1hz，1h)，7.66(d，j＝2.3hz，1h)，7.61-7.51(m，1h)，7.30-7.19(m，1h)，7.13(q，j＝
8.5hz，2h)，7.05(dd，j＝8.3，1.1hz，1h)，6.91(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.72(d，j＝2.3hz，1h)，6.59(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.58(dd，j＝10.0，3.4hz，1h)，5.44-5.20(m，3h)，4.45-4.11(m，3h)，3.97(s，3h)，3.55-3.46(m，1h)，3.39-3.33(m，2h)，3.13(q，j＝1.6hz，1h)，3.03-2.95(m，5h)，2.80(s，4h)，2.67-2.29(m，4h)，2.11-1.94(m，3h)，1.94-1.83(m，4h)(观察到49个质子中的49个)。
[1692]
lc/ms：m/z＝885.3[m h]

amu。
[1693]
合成化合物122
[1694]
化合物122合成如下：遵循用于化合物64的一般程序，例外是在进行用于合成中间体7-1的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且在合成化合物122的最终步骤中，使用溴化环丁基锌和用来合成化合物29的一般程序。获得化合物122，是白色固体。
[1695]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.22(s，1h)，8.87(d，j＝5.2hz，1h)，8.52(d，j＝8.8hz，2h)，7.76-7.67(m，3h)，7.26-7.18(m，1h)，7.18-7.08(m，2h)，7.02(d，j＝8.2hz，1h)，6.91(dt，j＝7.2，hz，1h)，6.57(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.59(dd，j＝10.0，3.3hz，1h)，5.50-5.19(m，1h)，4.42(t，j＝7.7hz，2h)，4.38-4.27(m，2h)，4.23(t，j＝8.0hz，2h)，3.54-3.45(m，4h)，3.13(q，j＝1.6hz，1h)，3.04-2.97(m，2h)，2.82(s，3h)，2.56-2.34(m，5h)，2.12-2.01(m，1h)，1.99(s，3h)，1.88(s，6h)(观察到50个质子中的46个)。
[1696]
lc/ms：m/z＝888.4[m h]

amu。
[1697]
合成化合物73
[1698][1699]
中间体7-3合成如下：首先遵循用来合成中间体7-1的一般程序并且使用相应的芳基取代硼酸酯或酸，然后遵循用来合成中间体6-1的一般程序的步骤5。化合物7-3合成如下：使用化合物a9，中间体7-3，并且遵循用来合成化合物3-2的一般程序。然后，化合物7-4合成如下：使用化合物b-6，化合物7-3，并且遵循用来合成化合物3-3的一般程序。化合物73合成如下：使用化合物7-4并且遵循用来合成化合物29的一般程序。
[1700]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.26(s，1h)，8.86(s，1h)，7.81(d，j＝5.2hz，1h)，7.43-7.36(m，1h)，7.33-7.11(m，5h)，7.11-7.02(m，2h)，7.01-6.95(m，1h)，6.95-6.90(m，1h)，6.84(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.50(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.47(dd，j＝9.5，3.8hz，1h)，5.34-5.19(m，2h)，4.43-4.28(m，2h)，3.84(s，3h)，3.67-3.53(m，1h)，3.37(dd，j＝14.1，3.8hz，1h)，3.24-3.14(m，4h)，2.85(s，4h)，2.72-2.64(m，1h)，2.59-2.43(m，2h)，2.43-2.24(m，2h)，2.18(s，3h)，2.16-1.97(m，2h)，1.97-1.78(m，3h)ppm(观察到46个质子
中的46个)。
[1701]
lc/ms：m/z＝853.3[m h]

amu。
[1702]
合成化合物74
[1703]
化合物74合成如下：遵循用来合成化合物73的一般程序并且在进行用来合成中间体7-1的一般程序时使用相应的杂芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物74，是米白色固体。
[1704]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.24(s，1h)，9.04(d，j＝5.1hz，1h)，8.94(s，4h)，7.98(d，j＝5.2，1h)，7.27-7.18(m，1h)，7.17(s，2h)，7.06-7.01(m，1h)，6.93(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.53(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.60(dd，j＝10.2，3.0hz，1h)，5.45-5.31(m，2h)，4.46-4.35(m，2h)，3.57-3.45(m，1h)，3.40(dd，j＝13.8，3.0hz，1h)，3.21-3.10(m，4h)，2.86(s，3h)，2.59-2.28(m，3h)，1.99-1.82(m，5h)ppm(观察到44个质子中的35个)。
[1705]
lc/ms：m/z＝806.3[m h]

amu。
[1706]
合成中间体7-4
[1707][1708]
将含有4-溴-n-环己基-3-甲氧基-苯甲酰胺(300mg，0.960mmol)，二(频哪醇基)二硼(293mg，1.15mmol)，[1,1
’‑
二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(39.3mg，0.050mmol)和乙酸钾(283mg，2.88mmol)的小瓶排空和用氮反填充3x。将小瓶脱气和加入二甲基甲酰胺(5.65ml)，加热至100℃持续12小时。冷却反应并在2-英寸c盐塞上过滤。将有机物转移至分液漏斗和用水(30ml，3次)反萃取，在硫酸钠上干燥，过滤，和减压浓缩。粗制反应混合物经由快速色谱法纯化(0至60％乙酸乙酯/己烷)。汇集含有中间体7-4的级分和减压浓缩，产生透明油状物。
[1709]
lc/ms：m/z＝360.2[m h]

amu。
[1710]
合成化合物124
[1711]
遵循用来合成化合物73的一般程序合成化合物124，例外是化合物124的相应中间体(也即不是中间体7-3)合成如下：首先使用中间体7-4并且遵循用来合成中间体7-1的一般程序，然后遵循用来合成中间体6-1的一般程序的步骤5。获得化合物124，是白色固体。
[1712]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.23(s，1h)，8.85(d，j＝5.2hz，1h)，7.82(d，j＝5.3hz，1h)，7.69(d，j＝7.9hz，1h)，7.59(d，j＝1.6hz，1h)，7.50(dd，j＝7.9，1.6hz，1h)，7.26-7.18(m，1h)，7.18-7.07(m，2h)，7.00(d，j＝8.1hz，1h)，6.91(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.57(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.56(dd，j＝9.9，3.2hz，1h)，5.46-5.18(m，2h)，4.47-4.20(m，j＝4.4hz，2h)，3.91(s，4h)，3.57-3.43(m，3h)，3.41-3.34(m，1h)，3.13(q，j＝1.6hz，1h)，3.04(t，j＝4.9hz，2h)，2.82(s，3h)，2.59-2.35(m，3h)，2.09-1.93(m，6h)，1.93-1.78(m，8h)(观察到58个质子中的47个)。
[1713]
lc/ms：m/z＝960.5[m h]

amu。
[1714]
合成化合物125
[1715]
化合物125合成如下：遵循用来合成化合物124的一般程序并且在进行用来合成中间体7-4的一般程序时使用1-(4-(6-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。获得化合物125，是米白色固体。
[1716]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.22(s，1h)，9.05-8.97(m，1h)，8.79(d，j＝5.3hz，1h)，8.72-8.49(m，1h)，7.72-7.61(m，1h)，7.21(ddd，j＝8.2，7.5，1.7hz，1h)，7.18-7.06(m，3h)，7.06-6.97(m，1h)，6.91(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.55(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.58(dd，j＝10.0，3.2hz，1h)，5.37-5.14(m，2h)，4.40-4.25(m，2h)，3.88-3.64(m，9h)，3.54-3.45(m，1h)，3.39-3.34(m，2h)，3.13(q，j＝1.6hz，1h)，3.10-3.04(m，2h)，2.83(s，3h)，2.61-2.22(m，3h)，2.18(s，3h)，2.15-2.00(m，1h)，1.90(s，6h)(观察到54个质子中的48个)。
[1717]
lc/ms：m/z＝932.4[m h]

amu。
[1718]
合成化合物126
[1719]
化合物126合成如下：遵循用来合成化合物124的一般程序并且在进行用来合成中间体7-4的一般程序时使用14-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吗啉。获得化合物126，是米白色固体。
[1720]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.23(s，1h)，8.77(d，j＝5.1hz，1h)，8.56-8.34(m，2h)，7.67(d，j＝5.1hz，1h)，7.24-7.18(m，2h)，7.18-7.08(m，8h)，7.00(dd，j＝8.3，1.0hz，1h)，6.91(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.54(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.59(dd，j＝10.0，3.2hz，1h)，5.44-5.12(m，2h)，4.53-4.43(m，2h)，4.36(q，j＝4.9，4.4hz，2h)，4.09-3.76(m，2h)，3.75-3.66(m，2h)，3.66-3.38(m，3h)，3.15-3.04(m，4h)，2.84(s，3h)，2.65-2.31(m，3h)，2.15-2.00(m，1h)，2.00-1.81(m，7h)(观察到56个质子中的50个)。
[1721]
lc/ms：m/z＝934.4[m h]

amu。
[1722]
实施例8：合成中间体8-1，以及化合物69和70
[1723]
合成中间体8-1
[1724]
[1725]
步骤1
[1726]
向2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(500mg，2.9mmol)的mecn(20ml)溶液加入2,2,2-三氟乙醇(5ml，69.54mmol)和k2co3(800.83mg，5.79mmol)。所得混合物在60℃在n2下加热2小时。冷却混合物，用水(5ml)猝灭，和在etoac(50ml)与水(20ml)间分配。水层用etoac(30ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤并浓缩。
[1727]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ8.81(d，j＝4.9hz，1h)，7.76(d，j＝4.9hz，1h)，4.90(dd，j＝8.2，6.4hz，2h)，4.04(s，3h)ppm。
[1728]
19
f nmr(282mhz，cdcl3)：δ-73.70(td，j＝8.4，4.2hz)。
[1729]
lc/ms：m/z＝237.2[m h]

amu。
[1730]
步骤2
[1731]
向用炉干燥的100ml烧瓶加入2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-羧酸甲酯(300mg，1.27mmol)和甲醇(8ml)。将所得混合物冷却至0℃随后缓慢加入libh4(0.7ml，1.4mmol)。在加入之后，除去冰浴和将反应温热至环境温度。在完成后，用水(2ml)猝灭反应和减压除去溶剂。所得残余物在etoac(20ml)与水(10ml)间分配，用20％iproh/chcl3(2x10ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤，并浓缩。粗制产品通过硅胶色谱法纯化，提供所希望的产品，是黄色固体。
[1732]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ8.53(d，j＝5.0hz，1h)，7.13(d，j＝5.0hz，1h)，4.85(q，j＝8.3hz，2h)，4.77(s，2h)ppm。
[1733]
19
f nmr(282mhz，cdcl3)：δ-73.76(t，j＝8.3hz)。
[1734]
lc/ms：m/z＝209.3[m h]

amu。
[1735]
步骤3
[1736]
向(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(205mg，0.6300mmol)的thf(5ml)溶液加入[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇(170.94mg，0.8200mmol)和pph3(331.41mg，1.26mmol)。将所得混合物冷却至0℃，和一批加入dbad(290.61mg，1.26mmol)。反应混合物用水(2ml)猝灭和在etoac(40ml)与水(20ml)间分配。水层用额外的etoac(30ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤，并浓缩。粗制产品通过硅胶色谱法纯化，提供所希望的产品，是白色固体。
[1737]1h nmr(500mhz，cdcl3)：δ8.61(d，j＝5.0hz，1h)，7.51(d，j＝5.0hz，1h)，7.24(t，j＝7.3hz，2h)，6.97(td，j＝7.3，1.0hz，1h)，6.87-6.83(m，1h)，5.14(d，j＝2.8hz，2h)，4.86(q，j＝8.4hz，2h)，4.56-4.53(m，1h)，4.24(qd，j＝7.2，5.3hz，2h)，3.38(dd，j＝13.2，3.9hz，1h)，2.93(dd，j＝13.1，9.6hz，1h)，1.31(t，j＝7.1hz，3h)，0.78(s，9h)，-0.13(s，3h)，-0.24(s，3h)ppm。
[1738]
19
f nmr(282mhz，cdcl3)：δ-73.76(d，j＝16.4hz)。
[1739]
lc/ms：m/z＝515.3[m h]

amu。
[1740]
步骤4
[1741]
向(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(183mg，0.3600mmol)的thf(5ml)溶液加入tbaf(0.6ml，0.6000mmol)。搅拌所得混合物一小时，将混合物浓缩至硅胶上。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，提供中间体8-1，是褐色油状物。
[1742]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ8.59(d，j＝5.0hz，1h)，7.40(dd，j＝5.1，0.8hz，1h)，7.27-7.21(m，2h)，7.03-6.96(m，1h)，6.84(d，j＝8.2hz，1h)，5.16(s，2h)，4.86(q，j＝8.3hz，2h)，4.56(dd，j＝8.2，4.7hz，1h)，4.31-4.17(m，2h)，3.33(dd，j＝13.7，4.7hz，1h)，3.04(dd，j＝13.7，8.2hz，1h)，1.28(t，j＝7.2hz，3h)ppm。
[1743]
19
f nmr(282mhz，cdcl3)：δ-73.76(d，j＝16.4hz)。
[1744]
lc/ms：m/z＝401.2[m h]

amu。
[1745]
合成化合物69
[1746]
化合物69合成如下：使用中间体8-1和遵循用于化合物64的一般程序。
[1747]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.35(s，1h)，8.68(d，j＝5.1hz，1h)，7.63(d，j＝5.1hz，1h)，7.48(d，j＝3.5hz，1h)，7.31(q，j＝7.5hz，1h)，7.19(tt，j＝15.5，7.3hz，3h)，7.06(d，j＝9.1hz，2h)，6.99(d，j＝8.2hz，1h)，6.86(t，j＝7.3hz，1h)，6.46-6.35(m，1h)，5.61(dd，j＝10.3，3.0hz，1h)，5.23(q，j＝15.1hz，2h)，5.08-5.00(m，4h)，4.90(s，0h)，4.38(dq，j＝10.6，5.3hz，1h)，3.52-3.40(m，1h)，3.11(d，j＝14.8hz，2h)，2.89(s，3h)，2.52(dd，j＝13.8，10.4hz，1h)，1.79(s，3h)ppm。
[1748]
lc/ms：m/z＝867.2[m h]

amu。
[1749]
合成化合物70
[1750]
化合物70合成如下：遵循用于化合物69的一般程序，其中在进行用于中间体8-1的一般程序时使用相应的亲电试剂，并且在进行用于化合物35的一般程序时使用相应的芳基取代硼酸酯或酸。获得化合物70，是无定形米白色固体。
[1751]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)δ9.32(s，1h)，8.27(d，j＝5.6hz，1h)，7.40(d，j＝8.5hz，1h)，7.15(q，j＝8.2hz，3h)，7.02(d，j＝5.6hz，1h)，6.92-6.73(m，4h)，6.36(dd，j＝7.5，1.6hz，1h)，5.56(dd，j＝10.1，3.2hz，1h)，5.16-5.01(m，2h)，4.36(s，2h)，4.25-4.06(m，2h)，3.65(s，3h)，3.58-3.44(m，3h)，3.37(s，3h)，3.33(s，0h)，3.26-3.10(m，0h)，2.85(d，j＝1.0hz，3h)，2.45(dd，j＝13.9，10.2hz，1h)，1.95(d，j＝20.4hz，2h)，1.75(s，3h)，1.56(dd，j＝9.5，4.6hz，1h)。
[1752]
lc/ms：m/z＝894.3[m h]

amu。
[1753]
实施例9：合成中间体9-1，中间体9-2，化合物9-1以及化合物92和93
[1754]
合成中间体9-1
[1755][1756]
向圆底烧瓶加入(2s)-2-羟基-3-苯基-丙酸(1.0g，6.02mmol)并且溶于n,n-二甲基甲酰胺。然后，缓慢加入碳酸铯(2.0g，6.14mmol)和在23℃搅拌直至气体停止产生。加入碘乙烷(0.97ml，12.04mmol)，将混合物在23℃搅拌18小时。
[1757]
停止反应，用加去离子水(20ml)猝灭和倾至分液漏斗中。分离有机相，水相用乙酸乙酯(20ml，2次)洗涤。经合并的有机物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/己烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体9-1，是白色固体。
[1758]
lc/ms：m/z＝195.1[m h]

amu。
[1759]
合成中间体9-2
[1760][1761]
向化合物a9(100mg，0.32mmol)，中间体9-1(65mg，0.34mmol)和三苯基膦(126mg，0.48mmol)的四氢呋喃(3.2ml)悬浮液一批加入固体偶氮二羧酸二叔丁酯(110mg，0.48mmol)。反应在环境温度搅拌10小时，在此时间lc/ms分析显示向希望产品的完全转化。
[1762]
反应浓缩至硅胶上。用折光率检测进行硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)。汇集产品级分并浓缩，产生中间体9-2，是黄色固体。
[1763]
lc/ms：m/z＝489.0[m h]

amu。
[1764]
合成化合物9-1
[1765][1766]
向含有中间体9-2(0.050mg，0.102mmol)的烧瓶加入化合物b6(0.048g，0.123mmol)，二(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii)(3.6mg，0.005mmol)和三碱式磷酸钾(0.065g，0.307mmol)。将固体溶于脱气的1,4-二噁烷(0.33ml)和去离子水(0.17ml)。反应在80℃搅拌2小时，让其冷却和倾至含水(3ml)的分液漏斗中。分离有机相，水相用二氯甲烷(5ml，2次)洗涤。经合并的有机萃取物浓缩至硅胶上。进行硅胶色谱法(0-20％甲醇/二氯甲烷)。汇集产品级分并浓缩，产生化合物9-1，是黄色固体和非对映体的混合物。
[1767]
lc/ms：m/z＝629.2[m h]

amu。
[1768]
合成化合物92
[1769]
化合物92合成如下：使用化合物9-1，相应的芳基取代硼酸酯或酸，并且遵循用于化合物7的一般程序，例外是使用na2co3而不是k3po4。获得化合物92，是米白色固体。
[1770]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.31(s，1h)，7.40(d，j＝8.5hz，1h)，7.29-7.21(m，1h)，7.20-7.07(m，5h)，7.04-6.97(m，2h)，6.75(d，j＝6.9hz，2h)，5.36(dd，j＝10.2，2.7hz，1h)，4.37(qt，j＝10.6，4.5hz，2h)，3.27-3.11(t，j＝5.0hz，3h)，3.07(dd，j＝14.3，2.8hz，1h)，2.86(s，3h)，2.59(dd，j＝14.3，10.2hz，1h)，1.78(s，3h)ppm(观察到34个质子
中的26个)。
[1771]
lc/ms：m/z＝661.2[m h]

amu。
[1772]
合成化合物93
[1773]
在进行用于合成中间体9-2的程序时将(s)-2-羟基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯和化合物a9用作原料；在进行用于合成化合物9-1的程序时使用所得产品和化合物b6；并且最后，在进行用于化合物92的一般程序时使用所得产品以产生化合物93。获得化合物93，是米白色固体。
[1774]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ9.29(s，1h)，7.37(d，j＝8.5hz，1h)，7.24(ddd，j＝9.0，7.7，5.8hz，1h)，7.17-7.07(m，3h)，7.04-6.97(m，2h)，6.87(d，j＝8.2hz，1h)，6.72(t，j＝7.4hz，1h)，6.30(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.40(dd，j＝9.9，3.6hz，1h)，4.40-4.29(m，2h)，3.83(s，3h)，3.24(s，1h)，3.19(dd，j＝13.8，3.6hz，2h)，3.10(t，j＝5.0hz，3h)，2.82(s，3h)，2.38(dd，j＝13.8，10.0hz，1h)，1.75(s，3h)ppm(观察到36个质子中的30个)。
[1775]
lc/ms：m/z＝691.2[m h]

amu。
[1776]
实施例10：合成化合物94至101
[1777]
合成化合物94
[1778]
[1779][1780]
化合物94：1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ8.45(s，1h)，8.14-7.99(m，1h)，7.82-7.65(m，2h)，7.63-7.45(m，1h)，7.42-6.93(m，6h)，6.91-6.64(m，1.3h)，6.66-6.39(m，1.6h)，6.34-6.18(m，0.6h)，5.39(dd，j＝9.6，3.8hz，0.6h)，5.32-5.15(m，3.2h)，5.15-4.96(m，3h)，4.46-4.24(m，2h)，4.12(s，3h)，3.16-2.94(m，6.4h)，2.84(s，3.7h)，2.55-2.38(m，1h)，2.34(s，2h)，2.11(s，1.2h)，1.63-0.98(m，7h)ppm(非对映体的混合物)。
[1781]
lc/ms：m/z＝908.2[m h]

amu。
[1782]
合成化合物95
[1783]
[1784][1785]
化合物95：1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ8.54-8.44(m，1h)，8.19-7.96(m，3h)，7.88(d，j＝5.8hz，1h)，7.62(ddd，j＝9.1，3.2，2.1hz，1h)，7.51-7.45(m，1.3h)，7.39-7.26(m，1.7h)，7.16-7.05(m，2h)，7.05-6.89(m，3h)，6.81-6.63(m，1.5h)，6.47(dd，j＝7.2，1.9hz，1.2h)，6.40-6.32(m，0.6h)，6.19(dd，j＝7.5，1.7hz，0.6h)，6.10(dd，j＝4.4，2.9hz，0.5h)，5.33(dd，j＝9.6，3.7hz，2h)，5.25-5.09(m，3.2h)，5.06-4.48(m，3h)，4.34-4.13(m，2.4h)，3.61-3.51(m，1h)，3.16-2.84(m，12h)，2.74-2.68(m，4h)，2.56(s，1h)，2.47-2.34(m，1h)，2.27(s，2h)，2.03(s，1h)，1.43-1.37(m，5h)ppm(非对映体的混合物)。
[1786]
lc/ms：m/z＝905.2[m h]

amu。
[1787]
合成化合物96
[1788][1789]
化合物96合成如下：遵循用于合成化合物94的一般程序，例外是最终的偶联反应用溴化环丁基甲基锌进行并且遵循用于化合物29的最终偶联反应所用的一般程序。
[1790]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ8.14(d，j＝1.4hz，1h)，8.00(d，j＝8.6hz，1h)，7.68-7.63(m，2h)，7.55(d，j＝1.9hz，1h)，7.32(d，j＝7.4hz，1h)，7.31-7.26(m，1h)，7.23(dd，j＝6.8，1.2，1h)，7.12(d，j＝8.2hz，1h)，7.03-6.94(m，1h)，6.60-6.51(m，1h)，5.75(dd，j＝9.2，4.3hz，1h)，5.26(s，2h)，5.05(qd，j＝8.6，2.9hz，2h)，4.10(s，3h)，3.53(dd，j＝14.1，4.3hz，1h)，3.22(dd，j＝14.1，9.3hz，1h)，3.11(dd，j＝13.5，8.0hz，1h)，2.90-2.70(m，1h)，2.10-1.67(m，7h)，1.32-1.22(m，1h)ppm(观察到32个质子中的32个)。
[1791]
lc/ms：m/z＝710.2[m h]

amu。
[1792]
合成化合物97
[1793]
[1794][1795]
化合物97：1h nmr(500mhz，甲醇-d4)：δ8.89-8.78(m，1h)，8.49-8.32(m，1h)，8.04(dd，j＝8.8，6.4hz，1h)，8.12-7.98(m，1h)，7.94-7.83(m，1h)，7.83-7.61(m，3h)，7.60-7.44(m，1h)，7.43-7.34(m，0.4h)，7.28-7.03(m，5.5h)，6.97(t，j＝7.3hz，1h)，6.87(t，j＝7.2，0.5h)，6.80(t，j＝7.4hz，0.5h)，6.44-6.26(m，1h)，5.55(dd，j＝8.0，2.8，0.3h)，5.44(dd，j＝9.7，3.4hz，0.5h)，5.38-5.18(m，2h)，4.47-4.29(m，1.8h)，4.13-4.10(m，3h)，3.94-3.82(m，3h)，3.51-3.38(m，1h)，3.24-2.98(m，3h)，2.85(s，3h)，2.75-2.51(m，1h)，2.35(s，2h)，2.14(s，1h)ppm(非对映体的混合物)。
[1796]
lc/ms：m/z＝710.2[m h]

amu。
[1797]
合成化合物98
[1798]
化合物98合成如下：借助用于化合物94的一般程序，并且使用5-氯-2-甲基-1h-苯并[d]咪唑作为原料。获得化合物98，是无定形米白色固体。
[1799]1h nmr(400mhz，乙腈-d3)：δ7.96(dd，j＝1.8，1.2hz，1h)，7.69(d，j＝1.5hz，1h)，7.45(dd，j＝8.5，1.8hz，1h)，7.25-7.05(m，5h)，7.05-6.85(m，3h)，6.80-6.66(m，1h)，6.44-6.23(m，2h)，5.28(ddd，j＝22.7，9.3，3.9hz，1h)，5.06(d，j＝11.5hz，2h)，4.95-4.78(m，2h)，4.22(ddd，j＝18.8，10.5，4.7hz，2h)，3.20-2.96(m，4h)，2.62(d，j＝3.9hz，3h)，2.21(s，1h)，1.87(d，j＝2.5hz，2h)ppm。
[1800]
lc/ms：m/z＝875.3[m h]

amu。
[1801]
合成化合物99
[1802]
化合物99合成如下：借助用于化合物94的一般程序，并且使用6-氯-1-甲基-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮作为原料。获得化合物99，是无定形米白色固体。
[1803]
lc/ms：m/z＝924.8[m h]

amu。
[1804]
合成化合物100
[1805]
化合物100合成如下：借助用于化合物94的一般程序，并且使用3,5-二氯-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶作为原料。获得化合物100，是无定形米白色固体。
[1806]
lc/ms：m/z＝943.3[m h]

amu。
[1807]
合成化合物101
[1808]
化合物101合成如下：借助用于化合物96的一般程序，并且使用3,5-二氯-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶作为原料。获得化合物101，是无定形米白色固体。
[1809]1h nmr(400mhz，氯仿-d)：δ8.13(d，j＝2.3hz，1h)，7.86(d，j＝2.3hz，1h)，7.57(dd，j＝15.6，1.8hz，2h)，7.36-7.28(m，2h)，6.98(ddd，j＝7.4，4.6，1.2hz，3h)，6.41(d，j＝1.9hz，1h)，5.71(dd，j＝9.4，4.0hz，1h)，5.16(d，j＝1.5hz，2h)，4.99(p，j＝8.4hz，2h)，3.52(dd，j＝14.3，4.0hz，1h)，3.30(dd，j＝14.2，7.1hz，1h)，3.21(dd，j＝14.4，9.4hz，1h)，3.13(dd，j＝14.2，7.8hz，1h)，2.74(q，j＝7.7hz，1h)，2.31(s，3h)，2.02(ddt，j＝23.3，13.6，5.7hz，2h)，1.92-1.66(m，4h)ppm。
[1810]
lc/ms：m/z＝744.6[m h]

amu。
[1811]
实施例11：合成中间体11-1，化合物109，化合物117，化合物118和化合物123
[1812]
合成中间体11-1
[1813][1814]
步骤1
[1815]
在室温下经由加料漏斗向3-甲磺酰基苯甲脒；盐酸盐(100.0mg，0.430mmol)和(e)-4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(66.4mg，0.380mmol)的甲醇(6ml)溶液
滴加naome(1.3ml，0.650mmol)。在加入之后，所得混合物在50℃在n2下加热3小时。将反应混合物冷却至室温和减压浓缩。残余物在etoac(40ml)与水(20ml)间分配。水层用额外的etoac(20ml)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤，和减压浓缩。粗制产品通过硅胶色谱法纯化，产生4-(二甲氧基甲基)-2-(3-(甲磺酰基)苯基)嘧啶，是褐色固体(40mg，30％收率)。
[1816]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ9.10(t，j＝1.8hz，1h)，8.90(dd，j＝5.1，1.2hz，1h)，8.83-8.77(m，1h)，8.09(dt，j＝7.8，1.6hz，1h)，7.72(dd，j＝8.2，7.5hz，1h)，7.53(d，j＝5.1hz，1h)，5.38(d，j＝1.1hz，1h)，3.51(d，j＝0.5hz，6h)，3.15(t，j＝0.7hz，3h)。lc/ms：m/z＝308.2[m h]

amu。
[1817]
步骤2
[1818]
向4-(二甲氧基甲基)-2-(3-甲磺酰基苯基)嘧啶(130.0mg，0.420mmol)的水(3ml)悬浮液加入氯化氢(4m，在二噁烷中)(0.85ml，3.38mmol；在二噁烷中)。封盖所得混合物和在50℃加热18小时。
[1819]
将反应混合物冷却至0℃随后加入氢氧化钠(145.6mg，3.64mmol)直至ph～8-9；然后加入nabh4(32.5mg，0.860mmol)并在室温下温热反应混合物和继续搅拌45分钟。加水(3ml)猝灭反应然后在etoac(40ml)与水(20ml)间分配。水层用20％iproh/chcl3(30ml，2次)萃取。经合并的有机层在mgso4上干燥，过滤，和减压浓缩。粗制产品通过硅胶色谱法纯化，产生(2-(3-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲醇，是浅褐色糊状物(87.0mg，78％收率)。
[1820]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ9.08(td，j＝1.8，0.5hz，1h)，8.84(s，1h)，8.81-8.77(m，1h)，8.10(ddd，j＝7.8，2.0，1.2hz，1h)，7.74(td，j＝7.8，0.5hz，1h)，7.33(dt，j＝5.1，0.7hz，1h)，4.88(d，j＝0.7hz，2h)，3.16(s，4h)(观察到12个质子中的11个)。
[1821]
lc/ms：m/z＝264.3[m h]

amu。
[1822]
步骤3
[1823]
向(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(78.0mg，0.240mmol)的thf(3ml)溶液加入[2-(3-甲磺酰基苯基)嘧啶-4-基]甲醇(84.0mg，0.320mmol)和三苯基膦(127.0mg，0.480mmol)。在所得混合物变为均质溶液之后，加入偶氮二羧酸二叔丁酯(111.0mg，0.480mmol)并继续将反应混合物在室温下在n2下搅拌2.5小时。停止反应混合物和通过硅胶色谱法纯化，产生(s)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-((2-(3-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯，是白色固体(101.0mg，74％收率)。
[1824]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ9.12(s，1h)，8.91(d，j＝5.1hz，1h)，8.82(d，j＝7.9hz，1h)，8.11(d，j＝7.7hz，1h)，7.75(q，j＝6.8，5.7hz，2h)，7.01-6.87(m，2h)，6.21(s，3h)，4.56(dd，j＝9.6，3.7hz，1h)，4.25(td，j＝8.2，7.7，5.6hz，2h)，3.45-3.34(m，1h)，3.17(d，j＝1.5hz，3h)，2.99-2.89(m，1h)，1.32(t，j＝7.2hz，3h)，0.78(d，j＝1.6hz，10h)，-0.13(s，3h)，-0.24(s，3h)。
[1825]
lc/ms：m/z＝571.1[m h]

amu。
[1826]
步骤4
[1827]
向(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-[[2-(3-甲磺酰基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(101.0mg，0.180mmol)的thf(3ml)溶液加入tbaf(1.0m，在thf
中，0.270ml，0.270mmol)。在加入之后，继续将所得混合物在室温下在n2下搅拌1小时。停止反应和经由硅胶色谱法纯化，产生(s)-2-羟基-3-(2-((2-(3-(甲磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸乙酯，是白色固体(72.0mg，89％收率)。
[1828]1h nmr(300mhz，cdcl3)：δ9.12(s，1h)，8.89(d，j＝5.1hz，1h)，8.82(d，j＝8.0hz，1h)，8.11(d，j＝7.7hz，1h)，7.75(t，j＝7.9hz，1h)，7.63(d，j＝5.0hz，1h)，7.27(s，2h)，7.01(t，j＝7.6hz，1h)，6.91(d，j＝8.5hz，1h)，5.31(s，2h)，4.60(dd，j＝8.2，4.6hz，1h)，4.24(t，j＝7.1hz，2h)，3.37(dd，j＝13.7，4.5hz，1h)，3.17(s，3h)，3.08(dd，j＝13.6，8.1hz，1h)，1.28(d，j＝2.3hz，3h)(观察到24个质子中的23个)。
[1829]
lc/ms：m/z＝457.2[m h]

amu。
[1830]
合成化合物118
[1831][1832]
化合物11-1合成如下：使用化合物a9，中间体11-1，并且遵循用来合成化合物3-2的一般程序。化合物11-2合成如下：使用化合物b-6，化合物11-1，并且遵循用来合成化合物3-3的一般程序。化合物118合成如下：使用化合物11-2，溴化环丁基锌，并且遵循用于合成化合物29的一般程序。获得化合物118，是米白色固体。
[1833]1h nmr(300mhz，甲醇-d4)：δ9.24(s，1h)，9.03(s，1h)，8.91(d，j＝5.2hz，1h)，8.81(d，j＝7.7hz，1h)，8.11(d，j＝7.8hz，1h)，7.78(t，j＝7.1hz，2h)，7.23(t，j＝8.1hz，1h)，7.15(d，j＝2.6hz，2h)，7.04(d，j＝8.3hz，1h)，6.92(t，j＝7.5hz，1h)，6.57(d，j＝7.3hz，1h)，5.58(d，j＝7.8hz，1h)，5.35(d，j＝4.7hz，2h)，3.58-3.46(m，1h)，3.40(s，2h)，3.24(d，j＝7.1hz，3h)，3.20(s，7h)，3.05(d，j＝1.4hz，4h)，2.83(s，3h)，2.56-2.46(m，2h)，1.89(s，3h)，1.33(d，j＝7.3hz，3h)(观察到47个质子中的46个)。
[1834]
lc/ms：m/z＝883.2[m h]

amu。
[1835]
合成化合物117
[1836]
化合物117合成如下：遵循用于化合物118的一般程序，其中在进行用于合成中间体11-1的一般程序时使用相应的脒。获得化合物117，是米白色固体。
[1837]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.22(s，1h)，8.87(d，j＝5.1hz，1h)，8.47(dt，j＝7.9，1.2hz，1h)，8.36-8.33(m，1h)，7.76(d，j＝5.1hz，1h)，7.60(t，j＝8.0hz，1h)，7.46-7.39(m，1h)，7.27-7.17(m，1h)，7.17-7.09(m，2h)，7.03(dd，j＝8.4，1.1hz，1h)，6.91(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.56(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.57(dd，j＝10.0，3.2hz，1h)，5.47-5.17(m，3h)，4.33(dq，j＝10.0，5.9hz，3h)，3.58-3.43(m，2h)，3.38(dd，j＝13.2，3.3hz，2h)，3.13(q，j＝1.6hz，2h)，3.06-2.94(m，4h)，2.81(s，4h)，2.63-2.23(m，4h)，2.13-2.01(m，1h)，1.95-1.88(m，6h)(观察到44个质子中的41个)。
[1838]
lc/ms：m/z＝889.3[m h]

amu。
[1839]
合成化合物123
[1840]
化合物123合成如下：遵循用于化合物118的一般程序，其中进行用于合成中间体11-1的一般程序时使用相应的脒。获得化合物123，是黄色固体。
[1841]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.14(s，1h)，8.62(d，j＝5.1hz，1h)，8.19(d，j＝9.2hz，2h)，7.46(d，j＝5.1hz，1h)，7.17-6.98(m，3h)，6.91(d，j＝8.8hz，3h)，6.80(td，j＝7.5，1.0hz，1h)，6.48(dd，j＝7.5，1.7hz，1h)，5.57-5.45(m，1h)，5.28-5.03(m，2h)，4.22(dq，j＝9.4，5.4hz，2h)，3.75(t，j＝4.9hz，5h)，3.55(d，j＝6.8hz，1h)，3.49-3.33(m，2h)，3.17-2.90(m，9h)，2.71(s，3h)，2.49-2.20(m，3h)，2.12-1.91(m，2h)，1.85-1.67(m，7h)(观察到52个质子中的50个)。
[1842]
lc/ms：m/z＝890.4[m h]

amu。
[1843]
合成中间体11-2
[1844][1845]
步骤1
[1846]
向环丙烷羧亚胺酰胺盐酸盐(3.07g，25.45mmol，0.8当量，hcl)和(e)-4-(二甲基氨基)-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(5g，31.81mmol，1当量)的mecn(100ml)溶液加入k2co3(8.79g，63.63mmol，2.00当量)。混合物在80℃搅拌2小时。加入h2o(120ml)猝灭反应和用乙酸乙酯(100ml，2次)萃取。经合并的有机相用盐水洗涤(150ml)，在无水na2so4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，产生2-环丙基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.14g，6.40mmol，20.11％收率)，是淡黄色油状物。
[1847]
步骤2
[1848]
在0℃向2-环丙基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.8g，10.10mmol，1.00当量)的thf(30ml)溶液加入dibal-h(1m，20.20ml，2.00当量)。混合物在0℃搅拌1小时。用h2o(100ml)缓慢猝灭
反应，然后经由c盐垫过滤，滤液用etoac(100ml，3次)萃取。浓缩经合并的有机相，提供中间体11-2(1.00g，6.39mmol，63.3％收率，96％纯度)，是浅黄色油状物。
[1849]
lc/ms：m/z＝151.0[m h]

amu。
[1850]
合成中间体109
[1851]
化合物109合成如下：遵循用于化合物118的一般程序，其中使用中间体11-2而不是中间体11-1。获得化合物109，是米白色固体。
[1852]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.28(s，1h)，8.58(d，j＝5.3hz，1h)，7.59(d，j＝5.2hz，1h)，7.31-7.05(m，3h)，7.05-6.80(m，2h)，6.53(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.54(dd，j＝10.0，3.3hz，1h)，5.22-5.03(m，2h)，4.53-4.26(m，2h)，3.63-3.45(m，1h)，3.42-3.35(m，2h)，3.25-3.00(m，6h)，2.86(s，3h)，2.60-2.29(m，3h)，2.23(tt，j＝7.7，5.2hz，1h)，2.18-2.02(m，1h)，2.02-1.74(m，7h)，1.16-1.08(m，5h)(观察到45个质子中的43个)。
[1853]
lc/ms：m/z＝769.3[m h]

amu。
[1854]
实施例12：合成中间体12-1，化合物110和化合物111
[1855]
合成中间体12-1
[1856][1857]
步骤1
[1858]
在0℃向化合物2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(5.00g，28.9mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液加入dibal-h(1m，57.9ml，2.00当量)。混合物在20℃搅拌16小时。反应用10％柠檬酸(水溶液)猝灭和在20℃搅拌30分钟。残余物在etoac(80ml)与水(40ml)间分配。水层用etoac(40ml，2次)萃取。经合并的有机层在na2so4上干燥，过滤，和减压浓缩，获得黄色固体
(2.10g，14.5mmol，50.4％收率)。黄色固体用于后续步骤而不加进一步纯化。
[1859]
lc/ms：m/z＝145.0[m h]

amu。
[1860]
步骤2
[1861]
向(2-氯嘧啶-4-基)甲醇(500mg，3.46mmol)，2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(799.2mg，3.80mmol，1.10当量)，k3po4(2.20g，10.38mmol，3.00当量)和pd(dppf)cl2(253.1mg，345.9umol，0.10当量)的二噁烷(5ml)溶液加入脱气和用n2吹扫3次的h2o(2ml)，然后在80℃在n2气氛下搅拌混合物3小时。反应混合物用h2o(30ml)稀释和用etoac(30ml，3次)萃取。经合并的有机层用盐水洗涤(30ml)，在na2so4上干燥，过滤和减压浓缩，提供残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化，产生(2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(360mg，1.87mmol，54.15％收率)，是黄色固体。
[1862]
lc/ms：m/z＝193.1[m h]

amu。
[1863]
步骤3
[1864]
向(2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇(200mg，1.04mmol，1.00当量)的meoh(10ml)溶液加入pd/c(0.1g，10％纯度)，将反应混合物脱气和用h2(2.10mg，1.04mmol，1.00当量)吹扫3次。反应在20℃在h2(15psi)气氛下搅拌1小时。过滤反应混合物和减压浓缩，产生(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)甲醇，是黄色固体(200mg，1.03mmol，98.96％收率)。
[1865]
步骤4
[1866]
向(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-4-基)甲醇(143.66mg，0.7400mmol)，rac-(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯(200.mg，0.6200mmol)和三苯基膦(0.24g，0.9200mmol)在thf(6.1635ml)中的混合物加入dbad(0.21g，0.9200mmol)。所得混合物在环境温度在惰性气氛下搅拌2小时，在此节点将混合物在etoac(50ml)与水(20ml)间分配。水层用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。经合并的有机物在硫酸钠上干燥和减压浓缩。粗制产品通过硅胶色谱法纯化，提供所希望的产品，是白色固体。
[1867]
lc/ms：m/z＝501.3[m h]

amu。
[1868]
步骤5
[1869]
向rac-(2s)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-[2-[(2-四氢吡喃-4-基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.24g，0.4800mmol)的thf(4.7933ml)溶液加入氟化叔丁基铵溶液(1m，在thf中，0.72ml，0.72mmol)。所得混合物在环境温度搅拌。反应混合物然后通过硅胶色谱法纯化，提供中间体12-1，是米白色固体。
[1870]
lc/ms：m/z＝387.2[m h]

amu。
[1871]
合成化合物111
[1872][1873][1874]
合成化合物111
[1875]
化合物12-1合成如下：使用化合物a9，中间体12-1，并且遵循用来合成化合物3-2的一般程序。化合物12-2合成如下：使用化合物b-6，化合物12-1，并且遵循用来合成化合物3-3的一般程序。化合物111合成如下：使用化合物12-2并且遵循用来合成化合物29的一般程序。获得化合物111，是米白色固体。
[1876]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.29(s，1h)，8.70(d，j＝5.2hz，1h)，7.67(d，j＝5.2hz，1h)，7.24-7.12(m，3h)，6.96(d，j＝8.3hz，1h)，6.90(td，j＝7.4，1.0hz，1h)，6.53(dd，j＝7.4，1.7hz，1h)，5.57(dd，j＝10.0，3.2hz，1h)，5.29-5.05(m，2h)，4.40(td，j＝5.2，1.8hz，2h)，4.19-3.97(m，2h)，3.69-3.44(m，3h)，3.36(d，j＝3.3hz，3h)，3.23-3.00(m，6h)，2.86(s，3h)，2.61-2.25(m，3h)，2.20-2.04(m，1h)，2.03-1.84(m，11h)(观察到49个质子中的46个)。
[1877]
lc/ms：m/z＝813.3[m h]

amu。
[1878]
合成化合物110
[1879]
化合物110合成如下：遵循用于化合物111的一般程序，其中在进行用来合成中间体12-1的一般程序时使用相应的乙烯基取代硼酸酯。获得化合物110，是米白色固体。
[1880]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)：δ9.25(s，1h)，8.74-8.61(m，1h)，7.71-7.55(m，1h)，7.33-7.06(m，4h)，7.03-6.76(m，2h)，6.61-6.46(m，1h)，5.60-5.47(m，1h)，5.28-5.10(m，2h)，4.47-4.26(m，2h)，3.62-3.43(m，1h)，3.27-2.97(m，11h)，2.85(s，3h)，2.61-2.27(m，3h)，2.22-1.82(m，16h)(观察到49个质子中的49个)。
[1881]
lc/ms：m/z＝847.3[m h]

amu。
[1882]
通过振动圆二色谱分配绝对化学构型
[1883]
振动圆二色谱的实验方案
[1884]
经由振动圆二色谱(vcd)对手性试验化合物的50mg/ml cdcl3溶液进行绝对构型确定，使用设置为4cm-1
分辨率且在1400cm-1
优化的chiralir-2x光谱仪(biotools，inc)。将试验化合物在cdcl3中的样品载入具有baf2窗和100μm光程长的sl-4池(国际晶体实验室)中，并且以24个一小时区段采集红外(ir)和vcd谱图，将其在运行完成时进行平均。还对纯( )-α-蒎烯对照进行15分钟采集，产生符合文献谱图的vcd光谱。ir和vcd谱图用5分钟区段的空设备室采集进行背景校正。ir谱图用cdcl3的1小时区段采集进行溶剂校正。对于化合物的对映体对，用于分配的最终vcd谱图是经由对映体减法(半差法)处理的。
[1885]
计算方案
[1886]
对人为选择但已知的有关化合物对映体进行穷举的初始的基于分子力学的构象搜寻(mmff94力场，几何rmsd截止，和30kcal/mol能量窗口)，如在moe中施行(chemical computing group，montreal，ca)。检查作为结果的构象异构体以确保输入手性被保留。然后用密度函数理论对全部mmff94构象异构体进行几何优化，调和频率计算，和vcd旋转强度评价。全部最终量子力学计算运用b3pw91函数，cc-pvtz底(对于含碘化合物为def2-tzvp底)和隐式iefpcm氯仿溶剂化模型，如在高斯16程序系统中施行(rev.b.01；frisch等人，高斯，inc.，wallingford，ct)。作为结果的调和频率按0.98比例调整。全部结构独特的构象异构体通过于298.15k的相对自由能进行boltzmann加权。预测的ir和vcd频率和强度用lorentzian线型进行卷积(γ＝4cm-1
)并且用各自的boltzmann权重求和，产生输入对映体的最终预测ir和vcd谱图。相反的相应对映体的预测vcd通过符号翻转容易地产生。从预测的与测量的试验物ir和vcd谱图之间通常优异的一致性来看，通常能够以无疑义的方式建立试验物的绝对构型。
[1887]
生物学实验
[1888]
mcl1，bcl2和bclxl亲和力测试
[1889]
在衍生自bl21菌株的大肠杆菌宿主中或在hek-293细胞中制备重组mcl1、bcl2和bcxl蛋白。重组蛋白随后用dna标签化用于qpcr检测。在室温下用各重组蛋白各自的生物素化肽配体将链霉抗生物素包覆的磁珠处理30分钟以产生用于测试的亲和力树脂。将配体化的珠用过量生物素阻断和用阻断缓冲剂(seablock(pierce)，1％bsa，0.05％吐温20，1mm dtt)洗涤以除去未结合的配体并且减少非特异性的结合。通过在1x结合缓冲剂(20％seablock，0.17x pbs，0.05％吐温20，6mm dtt)中组合重组蛋白，配体化的亲和力珠以及试验化合物来组装结合反应。将试验化合物制备为100％dmso中的111x储备液。然后将化合物直接稀释为测试物，使得dmso的最终浓度是0.9％。在室温下振摇温育测试板1小时，将亲和力珠用洗涤缓冲剂(1x pbs，0.05％吐温20)洗涤。然后将珠再悬浮于洗脱缓冲剂(1x pbs，0.05％吐温20，0.5μm非生物素化的亲和力配体)和在室温下振摇温育30分钟。洗脱物中的重组蛋白浓度通过qpcr测量。kds用11点3倍化合物稀释系列来确定，使用三个dmso对照点。参见表2。"a*"代表kd为100nm或更低，"a"代表kd为101nm至500nm，"b"代表kd为501nm至1,500nm，和"c"代表kd大于1,500nm。
[1890]
细胞系生长阻滞测试
[1891]
以1,000-5,000个细胞每孔的密度在48-孔组织培养板中接种细胞。在24小时静息时间段之后，用10μm、1μm、0.4μm、0.08μm、0.016μm和0.0032μm的化合物处理细胞。一组细胞用制备化合物的媒介物处理并且充当对照。在处理之前，计数细胞并将该计数用作基线来计算生长抑制。细胞在化合物存在下生长6天并且在第6天计数。全部细胞计数都用synentec cellavista板成像仪进行。生长抑制计算为在化合物存在下与在化合物不存在下细胞群体倍增的比率。如果处理引起相对基线的细胞净损失，则百分比致命性定义为在接种后与未处理孔的第1天计数相比在处理孔中的细胞数的减少。在windows的sas版本9.2(sas institute，inc.)中通过用proc nlin函数对各剂量-应答测试的数据点拟合曲线计算各化合物的ic
50
值。
[1892]
敏感和抗性同期组群的指定和平均ic
50
值的计算
[1893]
基于生长是否被amg-176(即(1's,11r,12s,14e,16s,16ar,18ar)-6'-氯-3',4',12,13,16,16a,17,18,18a,19-十氢-16-甲氧基-11,12-二甲基-,螺[5,7-亚乙烯基-1h,11h-环丁烯并[i][1,4]氧杂氮杂并[3,4-f][1,2,7]硫杂二氮杂环十六碳八烯-2(3h),1'(2'h)-萘]-8(9h)-酮10,10-二氧化物)或mik665(即(r)-2-((5-(3-氯-2-甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-(2-((2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙酸)阻滞，将人类癌细胞系分为对mcl1抑制"敏感"或"抗性"(数据未显示；参见表3)。调查这些敏感性和抗性同期组群对各化合物的应答，和用上文描述的相同技术计算各细胞系的ic
50
。敏感("avgsen ic
50
")和抗性("avgres ic
50
")同期组群的平均ic
50
计算为组算术平均值，并且通过用敏感同期组群平均ic
50
除抗性同期组群平均ic
50
来计算在抗性同期组群与敏感同期组群之间的倍数差异("fold diff")。参见表2。"a"代表ic
50
为1μm或更低，"b"代表ic
50
大于1μm至5μm，"c"代表ic
50
大于5μm，" "代表倍数差异为10或更多，而"-"代表倍数差异小于10。
[1894]
caco-2测试(p
app a到b)
[1895]
用caco-2细胞渗透性测试来估计化合物的双向人类肠道渗透性程度。将caco-2细胞接种在96-孔板中的聚乙烯膜上。每4至5天更新生长培养基直至细胞形成汇合的细胞单层。将ph 7.4的hbss 10mm hepes用作运输缓冲剂。化合物于2μm双向重复测试。包括地高辛、纳多洛尔和美托洛尔作为标准物。地高辛于10μm双向重复测试，而纳多洛尔和美托洛尔于2μm以a到b方向重复测试。对于全部实验将最终dmso浓度调节为小于1％。在co2温育器中在37℃将板温育2小时(5％co2，饱和湿度)。在温育之后，将全部孔与含内标的乙腈混合，并于4,000rpm将板离心10分钟。从各孔收集100μl上清液，用100μl蒸馏水稀释用于lc/ms/ms分析。试验和对照化合物在初始溶液、供体溶液和收集器溶液中的浓度通过lc/ms/ms用分析物与内标的峰面积比定量。
[1896]
表观渗透性系数p
app
(cm/s)用下式计算：
[1897]
p
app
＝(dcr/dt)x vr/(a x c0)，
[1898]
其中dcr/dt是作为时间函数的在收集器室中的化合物累积浓度(μm/s)；vr是收集器室中的溶液体积(顶侧0.075ml，底侧0.25ml)；a是运输的表面积，其对单层面积是0.0804cm2；而c0是供体室中的初始浓度(μm)。
[1899]
流出比用下式计算：
[1900]
流出比＝p
app
(ba)/p
app
(ab)
[1901]
百分比回收用下式计算：
[1902]
％回收＝100x[(v
r x cr) (v
d x cd)]/(v
d x c0)，
[1903]
其中vd是供体室的体积，其在顶侧是0.075ml而在底侧是0.25ml；并且cd和cr是运输化合物分别在供体和收集器室中的最终浓度。
[1904]
化合物代谢稳定性的测量
[1905]
在来自人、小鼠和大鼠的肝细胞中确定化合物代谢稳定性。从10mm储备溶液将化合物在williams培养基e中稀释至5μm。将10μl等分试样的各化合物加入96-孔板的孔中，并且通过将40μl等分试样的625,000细胞/ml悬浮液加入各孔开始反应。在37℃和5％co2将板温育。在各相应时间点，通过以1:3用含内标(is)的acn猝灭来停止反应。于500rpm将板振摇10分钟，然后于3,220x g离心20分钟。将上清液转移至含稀释溶液的又一96-孔板。上清液通过lc/ms/ms分析。
[1906]
在温育之后的化合物剩余百分比用下述公式计算：
[1907]
％剩余化合物＝
[1908]
在终点处测试化合物vs.内标的峰面积比
[1909]
在起点处测试化合物vs.内标的峰面积比
[1910]
化合物半衰期和cl
int
用下述公式计算：
[1911]ct
＝c0*e-k*t
(一级动力学)；在c
t
＝1/2c0时，t
1/2
＝ln2/k＝0.693/k；和cl
int
＝k/(1,000,000细胞/ml)
[1912]
啮齿动物异种移植物模型
[1913]
在六周龄cd-1无胸腺裸鼠中建立人癌细胞系的异种移植物模型：皮下注射1.0-3.0x107个细胞，用或不用50％基质胶。在肿瘤达到150-400mm3平均尺寸时，使小鼠(n＝8)随机化进入治疗组。肿瘤异种移植物用测径器每周测量三次，通过高度x宽度x长度相乘确定肿瘤体积(按mm3计)。在特定时间点的治疗组的统计学差异用双尾成对student t检验计算。p《0.05的组件差异视为统计学显著。化合物在15％ps80/dh2o中配制，在研究的前5天每日通过静脉内注射(iv)给药。数据用studydirector的studylog软件(san francisco，ca)分析。
[1914]
活性引导的抑制剂选择
[1915]
用体外数据的组合来鉴定具有希望特性的mcl1抑制剂子类。尤其是，用来自上述测试(例如，细胞系生长阻滞测试，mcl1、bcl2和bclxl亲和力测试，caco-2测试(p
app a到b)，化合物代谢稳定性的测量，以及敏感性和抗性同期组群的指定和平均ic
50
值的计算)的结果来选择化合物，其具有式(viii)子类中定义的结构和功能特征。
[1916]
尤其是，如上文描述在敏感和抗性细胞系中检查的化合物的希望特性是对表3药物敏感细胞系具有约1μm或更低的平均ic
50
并且对表3药物抗性细胞系具有大于1μm的平均ic
50
。
[1917]
技术人员会容易地认识到能用其它体外测试(例如，cyp酶抑制，herg抑制，化合物溶解度，靶标特异性分析)的结果以及体内测试(例如，啮齿动物异种移植物研究，啮齿动物药代动力学和单剂量饱和研究，啮齿动物最大耐受剂量研究，以及口服生物利用度)的结果来鉴定其它子类的mcl1抑制剂，或者收窄用其它结果确定的子类，例如式(viii)子类。
[1918]
表2.
[1919]
[1920]
[1921]
[1922][1923]
表3.
[1924][1925]
表4.
[1926]
[1927]
[1928]
[1929]
[1930]
[1931]
[1932]
[1933]
[1934]
[1935]
[1936]
[1937]
[1938]