吡咯烷衍生物的制作方法

1.本发明涉及用作m4正变构调节剂的吡咯烷衍生物、其生产、包含所述衍生物的药物组合物以及它们作为用于治疗性和/或预防性治疗m4介导的疾病或疾患，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病。


背景技术：

2.毒蕈碱乙酰胆碱受体为g蛋白偶联受体(gpcr)，由称为m1、m2、m3、m4和m5的五种亚型组成。m4受体与gi偶联，主要在大脑皮层、纹状体、下丘脑和海马体中表达(lebois，etal.，neuropharmacology2018，136，362-373)。
3.一项针对精神分裂症的全基因组关联研究(11,260例病例和24,542例对照)确定了与基因座rs7951870的疾病显著相关的单核苷酸多态性，其中包括m4基因(et al.，nature genetics 2018，50，381-389)。
4.众所周知，胆碱能神经传递在认知功能中具有重要作用，事实证明胆碱能受体拮抗剂会导致严重的记忆障碍，而多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂在阿尔茨海默病中表现出促进认知的作用。在精神分裂症中，纹状体和伏隔核中的高多巴胺能状态与精神病有关，并且是目前抗精神病药物阻断多巴胺d2受体的目标。
5.最近开发的m4特异性正变构调节剂(pam)增强了内源性激动剂乙酰胆碱的作用，揭示了这些受体在控制纹状体中的多巴胺释放，以及其在海马体中已知对认知很重要的关键突触中的作用。
6.在最近的一项研究中，证明了m4 pam可减少野生型小鼠安非他明治疗后纹状体多巴胺的释放，但不会减少m4敲除的野生型小鼠安非他明治疗后纹状体多巴胺的释放(byun et al.，neuropsychopharmacology 2014，39，1578)。另一项研究表明，m4 pam诱导了对海马体中schaeffer侧枝-ca1突触的谷氨酸兴奋性突触传递的抑制(thorn，etal.，hippocampus 2017，27，794-810)。
7.进一步地，啮齿动物体内研究表明，m4 pam vu0467154改善了由非竞争性nmda受体拮抗剂mk-801诱导的触摸屏成对视觉辨别任务(touch screen pair-wise visual discrimination task)中的联想学习障碍。这些影响在m4敲除的小鼠中是不存在的，证明了这种表型对m4受体的特异性(bubser，et al.，acs chemical neuroscience 2014，5，920-942)。
8.通过使用特定的pam活化纹状体和海马体m4受体，可以减少纹状体的高多巴胺能状态和对海马体的过度刺激，为精神分裂症的精神病和认知障碍提供治疗。
9.一项针对345名阿尔茨海默病患者的临床研究表明，m1/m4激动剂xanomeline活化毒蕈碱受体可改善认知和精神症状，如幻觉、妄想和发声(bodick，et al.，arch neurol 1997，54，465-73)。因此，m4 pam可以改善阿尔茨海默病患者的认知缺陷并减轻精神症状。
10.已知m4受体控制纹状体中的多巴胺释放(tzavara，et al.，the faseb journal 2004，18，1410-1412)，该区域对奖励和成瘾很重要。结果表明，m4敲除小鼠在操作性行为测
试中具有更高的可卡因自给(schmidt et al.，psychopharmacology 2011，216，367-378)，相反，m4 pam工具化合物降低小鼠的可卡因自身施用(dencker，et al.，psychopharmacology 2012，224，277-287)。这些结果表明m4受体的活化可以减少成瘾。
11.这种疾病是由亨廷顿基因中谷氨酰胺的三核苷酸重复扩增编码引起的，这会引起神经退行性变，导致运动异常、认知障碍并演变为痴呆和死亡。
12.结果表明，使用m4 pam进行长期治疗可以改善亨廷顿小鼠模型(yac128小鼠)的运动和突触缺陷(pancani et al.，proceedings of the national academy of sciences2015，112，14078-14083)。m4 pam可以使皮质纹状体传递的早期变性正常化，并减少亨廷顿病的进展。
13.帕金森病是由黑质中产生多巴胺的神经元变性引起的。多巴胺的缺乏会导致运动障碍，可以通过在一定时期内补充左旋多巴进行治疗。这种治疗会随着时间的推移失去疗效，需要更高剂量的左旋多巴来控制症状，但更高剂量也会导致运动障碍。
14.在损毁6-羟基多巴胺帕金森病小鼠模型中显示，m4 pam治疗可以减少l-dopa诱导的运动障碍，这些发现在mptp帕金森病猴子模型中重现(shen et al.，neuron 2015，88，762-773)。因此，m4 pam可用作左旋多巴诱导的帕金森病运动障碍的对症治疗。
15.在大鼠神经性疼痛模型中，m4拮抗剂被证明可以阻断脊髓电刺激的镇痛作用(schechtmann，et al.，pain 2008，139，136-145)，m4敲除的大鼠脊髓中也被证明可以增加大鼠的热伤害感受(cai，et al.，journal of neurochemistry 2009，111，1000-1010)。因此，m4的活化可以减少疼痛感。
16.故而，调节m4受体活性是治疗或预防m4介导的疾病或疾患的一种很有前景的治疗策略，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病。
17.治疗或预防m4介导的疾病或疾患的新的化合物、制剂、治疗和疗法十分必要。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或缓解此类疾病和疾患有用的化合物，这些化合物具有改善的治疗特性，特别是改进的药代动力学特性。


技术实现要素：

18.本发明的第一个目的是一种式(i)的化合物
[0019][0020]
或其药用盐，其中：
[0021]
a为苯基或6元杂芳基基团；
[0022]
x为cr8或n；
[0023]
r1为c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
2-c
8-烷氧基
烷基、卤素或氰基，并且如果n为2或3，则r1可以不同；
[0024]
r2为c
1-c
6-烷基或羟基，并且如果m为2，则r2可以不同；
[0025]
r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、c
3-c
12-环烷基、c
2-c
9-杂环烷基、-nr5r6和-s(o)
2-r7；
[0026]
r5、r6和r7各自独立地选自氢和c
1-c
6-烷基；
[0027]
r8为氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
2-c
8-烷氧基烷基、卤素或氰基，并且如果n为2或3，则r1可以不同；
[0028]
n为0、1、2或3；并且
[0029]
m为0、1或2。
[0030]
本发明的另一个目的是一种用于制备如本文所述的式(i)化合物或其药用盐的方法，其包括使胺1
[0031][0032]
与卤化物化合物2反应，
[0033][0034]
其中r1、r2、r3、r4、x和a如上定义，y为卤素，以形成所述的式(i)化合物，并且如果需要，并任选地将得到的化合物转化为其药用盐。
[0035]
本发明的另一个目的是按照如上所述的方法生产的如本文所述的式(i)化合物，或其药用盐。
[0036]
本发明的另一个目的是一种如本文所述的化合物，或其药用盐，作为治疗性活性物质的应用。
[0037]
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
[0038]
本发明的另一个目的是如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病。
[0039]
本发明的另一个目的是将如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的用途。
[0040]
本发明的另一个目的是将如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的药物。
[0041]
本发明的另一个目的是一种治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、
精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的方法，该方法包括施用有效量的本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0042]
令人惊讶地发现，本发明的化合物具有m4正变构调节活性，具有改善的药代动力学性质，特别是降低了清除率。
具体实施方式
[0043]
本说明书中使用的一般术语的以下定义在所讨论的术语单独出现或与其他基团组合出现时均适用。
[0044]
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“c
1-c
6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基(me)、乙基(et)、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。特定的烷基基团具有1至4个碳原子(“c
1-4-烷基”)。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。
[0045]
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“c
1-c
6-烷氧基”)。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
[0046]
术语“烷氧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团取代。优选地，“烷氧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子并且最优选地1个氢原子已被烷氧基基团取代。烷氧基烷基的一个优选但非限制性的实例为甲氧甲基和2-甲氧基乙基。
[0047]
术语“芳基”是指具有总共6至14个环成员(“c
6-c
14-芳基”)、优选6至12个环成员并且更优选6至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系，并且其中该环系中的至少一个环是芳族的。芳基的特别优选但非限制性实例为苯基。
[0048]
术语“不对称碳原子”和“不对称中心”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据cahn-ingold-prelog规范，不对称碳原子可具有“r”或“s”构型。
[0049]
术语“氰基”是指-cn(腈)基团。
[0050]
如本文所用的术语“环烷基”是指3至12个环碳原子(“c
3-c
12-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选的实施方案中，环烷基基团是3至10个环碳原子(特别是3至8个环碳原子)的饱和单环烃基团。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺[2.3]己烷-5-基。
[0051]
术语“卤素”或“卤代”单独使用或组合表示氟代、氯代、溴代或碘代，特别是氟代、氯代或溴代，更特别是氟代和氯代。术语“卤代”与另一种基团组合，指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代的所述基团。
[0052]
术语“卤代烷基”是指如前定义的烷基基团，其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例为三氟甲基和三氟乙基。
[0053]
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的优选但非限制性的实例是二氟甲氧基和三氟甲氧基。
[0054]
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立地选自o、s和n的杂原子的5-10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指含有1至2个独立地选自o和n的杂原子的5-10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1h-吲哚-2-基、1h-吲哚-3-基、1h-吲哚-4-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1h-吲哚-7-基、1，2-苯并恶唑-3-基、1，2-苯并恶唑-4-基、1，2-苯并恶唑-5-基、1，2-苯并恶唑-6-基、1，2-苯并恶唑-7-基、1h-吲唑-3-基、1h-吲唑-4-基、1h-吲唑-5-基、1h-吲唑-6-基、1h-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1h-咪唑-2-基、1h-咪唑-4-基、1h-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基和1，2，4-噁二唑-3-基。最优选地，“杂芳基”是指3-吡啶基、4-吡啶基、1h-吡唑-5-基、噻唑-4-基或1，2，4-恶二唑-3-基。
[0055]
术语“杂环基”是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自n、o和s的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自n和o，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基，或2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。
[0056]
术语“羟基”是指-oh基团。
[0057]
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰基半胱氨酸形成。
[0058]
式(i)的化合物的特别优选的药用盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
[0059]
如本文所用，术语“保护基”(pg)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。保护基
可在适当的点被去除。示例性保护基为氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特定保护基为叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、芴基甲氧基羰基(fmoc)和苄基(bn)。另一些特定保护基为叔丁氧基羰基(boc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)。更特定的保护基为叔丁氧基羰基(boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如：t.w.greene和p.g.m.wutts的protective groups in organic chemistry，第5版，2014年，john wiley&sons，n.y.。
[0060]
术语“ec
x”是半最大有效浓度并表示在体内获得最大特定效果的x％所需的特定化合物的血浆浓度。“ec
x”的实例是ec
20
、ec
50
和ec
100
，分别表示在体内获得最大特定效果的20％、50％和100％所需的特定化合物的血浆浓度。
[0061]
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制症状、疾病、疾患或病症的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情或疾病(即，使疾病的状态、疾患或病情或者至少一种临床或亚临床症状的消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
[0062]
以下缩写用于本文本：boc＝叔丁氧基羰基，bsa＝牛血清白蛋白，cas rn＝化学文摘登记号，camp＝环磷酸腺苷，dma＝二甲基乙酰胺，dmem＝dulbecco改良鹰培养基，dmf＝二甲基甲酰胺，dmso＝二甲亚砜，etoac＝乙酸乙酯，fbs＝胎牛血清，fmo＝含黄素的单氧酶，共振能量转移，h＝小时，hal＝卤素，hbss＝汉克平衡盐溶液，hepes＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸，hplc＝高效液相色谱，ibmx＝3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，ipr2net＝n，n-二异丙基乙胺，meoh＝甲醇，min＝分钟，ml＝毫升，μl＝微升，ms＝质谱，naoh＝氢氧化钠，na2so4＝硫酸钠，naotbu＝叔丁醇钠，pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，pam＝正变构调节剂，pbs＝磷酸盐缓冲盐水，r＝任何基团，rt＝室温，tbtu＝2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基胺四氟硼酸盐，tbuxphos＝2-二叔丁基膦基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基联苯，thf＝四氢呋喃，ugt＝udp-葡萄糖醛酸转移酶。
[0063]
本发明的化合物
[0064]
在第一方面，本发明提供了一种式(i)化合物
[0065][0066]
或其药用盐，其中：
[0067]
a为苯基或6元杂芳基基团；
[0068]
x为cr8或n；
[0069]
r1为c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
2-c
8-烷氧基烷基、卤素或氰基，并且如果n为2或3，则r1可以不同；
[0070]
r2为c
1-c
6-烷基或羟基，并且如果m为2，则r2可以不同；
[0071]
r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、c
3-c
12-环烷基、c
2-c
9-杂环烷基、-nr5r6和-s(o)
2-r7；
[0072]
r5、r6和r7各自独立地选自氢和c
1-c
6-烷基；
[0073]
r8为氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
2-c
8-烷氧基烷基、卤素或氰基，并且如果n为2或3，则r1可以不同；
[0074]
n为0、1、2或3；并且
[0075]
m为0、1或2。
[0076]
在一个实施方案中，本发明提供如本文所述的式(i)化合物，其中a为选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的6元杂芳基基团。
[0077]
在一个优选实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物物，或其药用盐，其中a为吡啶基或嘧啶基。
[0078]
在另一个实施方案中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或药用盐，其中r1为卤素、c
1-c
6-烷基或c
2-c
8-烷氧基。
[0079]
在一个优选实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或药用盐，其中r1为氯、甲基或甲氧基甲基。
[0080]
在进一步的实施方案中，提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、氰基、c
3-c
12-环烷基、c
2-c
9-杂环烷基、-nr5r6和-s(o)
2-r7，其中r5和r6各自独立地选自氢和
1-c
6-烷基，r7为c
1-c
6-烷基。
[0081]
在一个优选的实施方案中，提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-卤代烷氧基和氰基。
[0082]
在更优选的实施方案中，提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r3和r4各自独立地选自氢、-chf2、-cf3、-ochf2和氰基。
[0083]
在一个优选实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中x为n。
[0084]
在进一步的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中n为3。
[0085]
在进一步的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中m为0。
[0086]
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)的化合物或其药用盐，其中：
[0087]
a为选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的6元杂芳基基团；
[0088]
r1为卤素、c
1-c
6-烷基或c
2-c
8-烷氧基烷基；
[0089]
r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、氰基、c
3-c
12-环烷基、c
2-c
9-杂环烷基、-nr5r6和-s(o)
2-r7；
[0090]
r5和r6各自独立地选自氢和c
1-c
6-烷基，并且r7为c
1-c
6-烷基；
[0091]
x为n；
[0092]
n为3；并且
[0093]
m为0。
[0094]
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中
[0095]
a为吡啶基或嘧啶基；
[0096]
r1为卤素、c
1-c
6-烷基或c
2-c
8-烷氧基烷基；
[0097]
r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-卤代烷氧基和氰基；
[0098]
x为n；
[0099]
n为3；并且
[0100]
m为0。
[0101]
在更优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)的化合物或其药用盐，其中：
[0102]
a为吡啶基或嘧啶基；
[0103]
r1为氯、甲基或甲氧基甲基；
[0104]
r3和r4各自独立地选自氢、-chf2、-cf3、-ochf2和氰基；
[0105]
x为n；
[0106]
n为3；并且
[0107]
m为0。
[0108]
式(i)化合物或其药用盐可含有一个或多个不对称中心并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
[0109]
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其选自：
[0110]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0111]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0112]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0113]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0114]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0115]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-环丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0116]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0117]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0118]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲
基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0119]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0120]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0121]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0122]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0123]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0124]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0125]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-环丙基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0126]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0127]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0128]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲磺酰基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0129]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0130]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0131]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0132]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0133]
4-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-甲腈；
[0134]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0135]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0136]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0137]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-环丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0138]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0139]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0140]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0141]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0142]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0143]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0144]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0145]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0146]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0147]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-哒嗪-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0148]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0149]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0150]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0151]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0152]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-环丙基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0153]
5-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲腈；
[0154]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0155]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0156]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0157]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲氧基嘧
啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0158]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0159]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0160]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0161]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0162]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0163]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(二氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0164]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0165]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0166]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0167]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮；和
[0168]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-哒嗪-4-基吡咯烷-3-基]甲酮。
[0169]
在一个优选实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物，或其药用盐，其选自：
[0170]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0171]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0172]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0173]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0174]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0175]
4-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-甲腈；
[0176]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0177]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(二氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0178]
3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；和
[0179]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-[0180]
(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮。
[0181]
生产方法
[0182]
用于生产如本文所述的式(i)化合物或其药用盐的过程也是本发明的目的。
[0183]
如本文所述的式(i)的化合物的制备可按照顺序的或集中的合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则以下过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。
[0184]
如果起始物质、中间体或式(i)的化合物之一包含一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(例如t.w.greene和p.g.m.wuts的“protectivegroups in organic chemistry”(第3版，1999年，wiley，new york)所述)。可使用文献中描述的标准方法，在合成的后期移除此类保护基。保护基的实例是叔丁氧基羰基(boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(teoc)、苄酯基(cbz)和对甲氧基苄氧羰基(moz)。
[0185]
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(i)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性hplc、手性sfc或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映异构体盐分离为其相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(i)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(i)化合物。
[0186]
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
[0187]
更详细地讲，式(i)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：comprehensive organic transformations：a guide to functional group preparations，第2版，richard c.larock，john wiley&sons，new york，ny，1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
[0188]
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
[0189]
在一个实施方案中，如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，可通过包括以下步骤的过程来制备：包括使胺盐1
[0190][0191]
与卤化物化合物2反应，
[0192][0193]
其中r1、r2、r3、r4、x和a如本文所述，y为卤素，以形成所述式(i)化合物，并且并任选地将所获得的化合物转化为其药用盐。
[0194]
在一个实施例中，式(i)化合物(其中r1、r2、r3和r4如本文所述)及其中间体可类似于文献程序制备并且/或者分别在例如方案1中描绘。
[0195][0196]
方案1
[0197]
式(i)化合物的制备可以从胺衍生物3和(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸4在脱水剂例如tbtu和碱如ipr2net存在下的酰胺偶联反应开始，以得到衍生物5。胺类衍生物3的制备在文献中已有报道或在下文中有所描述。用hcl去保护后，得到游离胺中间体1。然后在化合物1和卤化物2(市售或文献中已知，以便可通过本领域已知的方法制备)之间发生buchwald交叉偶联反应(在催化剂如pd2(dba)3和配体如tbuxphos的存在下)或热芳族亲核取代反应(在碱如ipr2net的存在下)得到式(i)的化合物。
[0198]
在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)的化合物，或其药用盐，该化合物根据本文所述的方法中的任一方法进行生产。
[0199]
药物组合物和施用
[0200]
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包括如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
[0201]
式(i)化合物及其药用盐可以以药物制剂的形式用作药物。药物制备物可内部施用，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如，以栓剂的形式)施用。但是，施用也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)实施。施用也可局部实施，例如经皮施用，或以滴眼剂或滴耳剂的形式施用。
[0202]
式(i)的化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以制备药物制备物诸如片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。
[0203]
适用于软明胶胶囊的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，软明胶胶囊中经常不需要载体。
[0204]
用于制备溶液和糖浆的合适的载体为例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、转化糖、植物油等。
[0205]
用于注射液的合适的载体为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0206]
用于栓剂的合适的载体为例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0207]
用于局部眼用制剂的合适的液体为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
[0208]
此外，药物制备物可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
[0209]
含有式(i)化合物或其药用盐以及药用赋形剂的药物及其生产过程也是本发明的目的，该过程包括使一种或多种式(i)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种药用赋形剂一起形成盖伦制剂施用形式。
[0210]
剂量在宽范围内可变，但当然将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。一般而言，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重0.5mg至4mg(例如每人约300mg)，优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)应当是合适的。在局部施用的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg和25mg之间，其每天或每周施用单剂量、或每天施用多剂量(2至4次)或每周施用多剂量。但是，显而易见的是，如果显示标明了本文中给出的上限或下限，则可超过该上限或下限。
[0211]
根据本发明的药物组合物可如下制备。
[0212]
包含本发明的化合物的药物组合物的制备
[0213]
片剂配制(湿法制粒)
[0214][0215]
生产过程：
[0216]
1.将成分1 、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
[0217]
2.在50℃干燥颗粒。
[0218]
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
[0219]
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
[0220]
胶囊配制
[0221][0222]
生产过程：
[0223]
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
[0224]
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
[0225]
3.填充到合适的胶囊中。
[0226]
注射液
[0227]
成分mg/注射液式i化合物3聚乙二醇400150乙酸适量，将ph调节至5.0注射用水加至1.0ml
[0228]
生产过程：
[0229]
将式(i)化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将ph调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。
[0230]
适应症
[0231]
本发明的另一个目的是一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作治疗
活性物质。
[0232]
如上所述，式(i)化合物及其药用盐可用作m4正别构调节剂。
[0233]
一方面，本发明提供如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病。
[0234]
在另一方面，本发明提供如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病。
[0235]
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，在制备治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的药物中的用途。
[0236]
在另一个方面，本发明提供了一种治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0237]
实例
[0238]
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
[0239]
1)制备例
[0240]
1.1)中间体的制备
[0241]
中间体1-1：
[0242]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮，二盐酸盐。
[0243][0244]
步骤1：向(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(2.53g，11.7mmol，eq：1.2)的dmf(100ml)无色溶液中添加tbtu(3.77g，11.7mmol，eq：1.2)和ipr2net(7.59g，10.3ml，58.7mmol，eq：6)。五分钟后，加入3-氯-2，4-二甲基-6，7-二氢-5h-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐(wo2018/002760号文献中描述的制备方法，2.5g，9.78mmol，eq：1)并继续搅拌6小时。在真空下浓缩混合物，将残留物溶于etoac(200ml)中，并用naoh水溶液(1n，80ml)洗涤。将有机相用na2so4干燥，并且在真空下浓缩。残余物用isco色谱法纯化(sio2，80g，0％至10％2n-nh
3-meoh在ch2cl2中；流速60ml/min；通过uv 254nm；280nm收集)墨盒类型：rf硅胶(40-60微米)，产生中间体5-1，化合物(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(3.05g，8.02mmol，80％产率)。
[0245]
步骤2：向(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.05g，8.03mmol，eq.1.0)在meoh(55ml)中的白色悬浮液中加入hcl的二噁烷溶液(4m，12ml，48mmol，6.0eq.)，得到无色溶液。在室温下继续搅拌过夜，并在真空下蒸发所有挥发物，得到标题中间体1-1，为白色固体。(2.7g，97％产率)。ms(es )m/z：280.1[(m h)

]。
[0246]
中间体1-2：
[0247]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮二盐酸盐。
[0248][0249]
步骤1：向(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(208mg，0.97mmol，eq：1.2)在dmf(10ml)中的无色溶液中加入tbtu(310mg，0.97mmol，eq：1.2)和ipr2net(625mg，0.84ml，4.83mmol，eq：6)。五分钟后，加入3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6，7-二氢-5h-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐(wo2018/002760号文献中描述的制备方法，230mg，0.80mmol，eq：1)并继续搅拌3小时。在真空下浓缩混合物，将残留物溶于etoac(10ml)中，并用naoh水溶液(1n，5ml)洗涤。将有机相用na2so4干燥，并且在真空下浓缩。残余物用isco色谱法纯化(sio2，80g，0％至10％2n-nh
3-meoh在ch2cl2中；流速60ml/min；通过uv 254nm；280nm收集)墨盒类型：rf硅胶(40-60微米)，产生中间体5-2，化合物(3r)-3-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅米色固体(300mg，90％产率)。
[0250]
步骤2：向(3r)-3-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.73mmol，eq.1.0)在meoh(5ml)中的白色悬浮液中加入hcl的二噁烷溶液(4m，1.1ml，4.4mmol，6.0eq.)，得到无色的悬浮物在室温下继续搅拌过夜，并在真空下蒸发所有挥发物，得到标题中间体1-2，为白色固体。(255mg，96％产率)。ms(es )m/z：310.2[(m h)

]。
[0251]
中间体1-3：
[0252]
[2-(甲氧基甲基)-3，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮二盐酸盐。
[0253][0254]
步骤1：向(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(68mg，0.32mmol，eq：1.2)在dmf(5ml)中的无色溶液中加入tbtu(102mg，0.32mmol，eq：1.2)和ipr2net(205mg，0.28ml，1.58mmol，eq：6)。五分钟后，加入2-(甲氧基甲基)-3，4-二甲基-6，7-二氢-5h-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐(wo 2018/002760文献中描述的制备方法，70mg，0.26mmol，eq：1)并继续搅拌16小时。在真空下浓缩混合物，将残留物溶于etoac(5ml)中，并用naoh水溶液(1n，3ml)洗涤。将有机相用na2so4干燥，并且在真空下浓缩。残余物用isco色谱法纯化(sio2，80g，0％至10％2n-nh
3-meoh在ch2cl2中；流速60ml/min；通过uv 254nm；280nm收集)墨盒类型：rf硅胶(40-60微米)，产生中间体5-3，化合物(3r)-3-[2-(甲氧基甲基)-3，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为浅米色固体(95mg，
92％产率)。
[0255]
步骤2：向(3r)-3-[2-(甲氧基甲基)-3，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.24mmol，eq.1.0)在meoh(2ml)中的白色悬浮液中加入hcl的二噁烷溶液(4m，0.37ml，1.4mmol，6.0eq.)，得到溶液。在室温下继续搅拌过夜，并在真空下蒸发所有挥发物，得到标题中间体1-3，为浅黄色固体。(79mg，100％产率)。ms(es )m/z：290.3[(m h)

]。
[0256]
中间体1-4：
[0257]
[2-(二氟甲基)-3，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮二盐酸盐。
[0258][0259]
步骤1：向(r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(312mg，1.45mmol，eq：1.2)在dmf(22ml)中的无色溶液中加入tbtu(466mg，1.45mmol，eq：1.2)和ipr2net(938mg，1.27ml，7.26mmol，eq：6)。五分钟后，加入2-(二氟甲基)-3，4-二甲基-6，7-二氢-5h-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐(wo 2018/002760的文献中描述的制备方法，328mg，1.21mmol，eq：1)并继续搅拌另外2小时。在真空下浓缩混合物，将残留物溶于etoac(10ml)中，并用naoh水溶液(1n，2ml)洗涤。将有机相用na2so4干燥，并且在真空下浓缩。残余物用isco色谱法纯化(sio2，80g，0％至10％2n-nh
3-meoh在ch2cl2中；流速60ml/min；通过uv254nm；280nm收集)墨盒类型：rf硅胶(40-60微米)，产生中间体5-4，化合物叔丁基(3r)-3-[2-(二氟甲基)-3，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为淡白色固体(490mg，98％产率)。
[0260]
步骤2：向(3r)-3-[2-(二氟甲基)-3，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(490mg，1.24mmol，eq.1.0)在meoh(10ml)中的白色悬浮液中加入hcl的二噁烷溶液(4m，1.86ml，7.4mmol，6.0eq.)，得到溶液。在室温下继续搅拌过夜，并在真空下蒸发所有挥发物，得到标题中间体1-4，为浅黄色固体。(450mg，100％产率)。ms(es )m/z：296.2[(m h)

]。
[0261]
1.2)一般过程：
[0262]
1.2.1)buchwald耦联反应
[0263]
在密封管中，在室温下向中间体1(1mmol)的2-me-thf(10ml)悬浮液中加入1.1当量的卤化物2和naotbu(3.0eq.)，脱气并在氩气下搅拌5分钟，然后加入tbu-xphos(0.1eq.)和pd2(dba)3(0.05eq.)。将反应混合物加热至60℃持续45分钟，冷却至室温，通过sio
2-nh2短塞过滤，用etoac/meoh 9∶1(6x10ml)洗涤，并在真空中浓缩。通过闪蒸柱色谱法或反相制备型hplc进行纯化，以得到所需的具有式(i)化合物。
[0264]
1.2.2)亲核芳族取代
[0265]
在密封管中，向中间体1(1mmol)的dma(10ml)悬浮液中加入ipr2net(5.0eq.)。在氩气下，向该溶液中加入卤化物2(2.0eq.)，并将反应混合物加热至95℃并保持30分钟。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩并通过闪蒸柱色谱法或反相制备型hplc进行纯化，得到
所需的式(i)化合物。
[0266]
实例1
[0267]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0268][0269]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(55％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：357.1[(m h)

]。
[0270]
实例2
[0271]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮
[0272][0273]
使用上述一般程序的芳族亲核取代反应，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-氯嘧啶之间进行芳香族亲核取代反应，得到标题产物(69％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：358.1[(m h)

]。
[0274]
实例3
[0275]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0276][0277]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮，二盐酸盐1-1和4-溴吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产品(48％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：357.2[(m h)

]。
[0278]
实例4
[0279]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0280][0281]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-2-甲基-吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(72％产率)，为白色固体，ms(es )m/z371.2[(m h)

]。
[0282]
实例5
[0283]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0284][0285]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-2-甲基-吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(49％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：371.2[(m h)

]。
[0286]
实例6
[0287]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-环丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0288][0289]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-2-环丙基-嘧啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(33％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：398.2[(m h)

]。
[0290]
实例7
[0291]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0292][0293]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶之间进行芳香族亲核取代反应，得到标题产物(71％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：426.2[(m h)

]。
[0294]
实例8
[0295]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0296][0297]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-氯-5-甲基-嘧啶进行芳香族亲核取代反应，得到标题产物(39％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.2[(m h)

]。
[0298]
实例9
[0299]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0300][0301]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(27％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：425.2[(m h)

]。
[0302]
实例10
[0303]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0304][0305]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-2-甲氧基-吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(42％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：387.1[(m h)

]。
[0306]
实例11
[0307]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0308][0309]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-n-甲基-吡啶-2-胺之间进行buchwald偶联，得到标题产物(20％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：386.2[(m h)

]。
[0310]
实例12
[0311]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0312][0313]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴-2-甲基-吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(34％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：371.1[(m h)

]。
[0314]
实例13
[0315]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0316][0317]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴-4-甲基-吡啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(34％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：371.1[(m h)

]。
[0318]
实例14
[0319]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0320][0321]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶之间进行buchwald偶
联，得到标题产物(30％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：425.2[(m h)

]。
[0322]
实例15
[0323]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0324][0325]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴-5-(二氟甲基)吡啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(42％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：407.2[(m h)

]。
[0326]
实例16
[0327]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-环丙基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0328][0329]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴-5-环丙基-吡啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(53％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：397.2[(m h)

]。
[0330]
实例17
[0331]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0332][0333]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(33％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：423.2[(m h)

]。
[0334]
实例18
[0335]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-2-(三氟甲基)吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(36％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：425.2[(m h)

]。
[0350]
实例22
[0351]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0352][0353]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-2-甲氧基-吡啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(51％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：387.1[(m h)

]。
[0354]
实例23
[0355]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0356][0357]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-2-三氟甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(26％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：426.1[(m h)

]。
[0358]
实例24
[0359]
4-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-甲腈
[0360][0361]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴嘧啶-2-甲腈之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(14％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：383.2[(m h)

]。
[0362]
实例25
[0363]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0364][0365]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-2-甲氧基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(10％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.2[(m h)

]。
[0366]
实例26
[0367]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0368][0369]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-6-甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(27％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.2[(m h)

]。
[0370]
实例27
[0371]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0372][0373]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-6-三氟甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(24％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：426.3[(m h)

]。
[0374]
实例28
[0375]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-环丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0376]
[0377]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-6-环丙基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(38％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：398.2[(m h)

]。
[0378]
实例29
[0379]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0380][0381]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-6-环丙基-嘧啶之间进行buchwald偶联，得到标题产物(37％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.1[(m h)

]。
[0382]
实例30
[0383]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮
[0384][0385]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(33％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：358.1[(m h)

]。
[0386]
实例31
[0387]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0388][0389]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-2-甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(29％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.1[(m h)

]。
[0390]
实例32
[0391]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0392][0393]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-2-三氟甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(21％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：426.2[(m h)

]。
[0394]
实例33
[0395]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0396][0397]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-2-甲氧基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(46％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.1[(m h)

]。
[0398]
实例34
[0399]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0400][0401]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(47％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：414.1[(m h)

]。
[0402]
实例35
[0403]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0404][0405]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-n-甲基嘧啶-2-胺之间进行buchwald型偶
联，得到标题产物(18％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：387.2[(m h)

]。
[0406]
实例36
[0407]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0408][0409]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-n，n-二甲基嘧啶-2-胺之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(43％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：401.2[(m h)

]。
[0410]
实例37
[0411]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0412][0413]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-4-甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(24％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.2[(m h)

]。
[0414]
实例38
[0415]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-哒嗪-4-基吡咯烷-3-基]甲酮
[0416][0417]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴哒嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(34％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：358.2[(m h)

]。
[0418]
实例39
[0419]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]甲酮
[0420][0421]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴哒嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(16％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：358.2[(m h)

]。
[0422]
实例40
[0423]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0424][0425]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3v溴-6-甲基哒嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(30％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.1[(m h)

]。
[0426]
实例41
[0427]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0428][0429]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和3-溴-6-(三氟甲基)哒嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(21％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：426.2[(m h)

]。
[0430]
实例42
[0431]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0432][0433]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-6-甲氧基吡嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(31％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.1[(m h)

]。
[0434]
实例43
[0435]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-环丙基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0436][0437]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-6-环丙基吡嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(10％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：398.3[(m h)

]。
[0438]
实例44
[0439]
5-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲腈
[0440][0441]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴吡嗪-2-甲腈之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(6％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：383.2[(m h)

]。
[0442]
实例45
[0443]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0444][0445]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-5-甲氧基吡嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(18％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.2[(m h)

]。
[0446]
实例46
[0447]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲基吡嗪-2)吡咯烷-3-基]甲酮
[0448]
[0449]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-5-甲基吡嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(10％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.2[(m h)

]。
[0450]
实例47
[0451]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0452][0453]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(22％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：426.1[(m h)

]。
[0454]
实例48
[0455]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0456][0457]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-4-甲氧基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(22％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.1[(m h)

]。
[0458]
实例49
[0459]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0460][0461]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-4-甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(34％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.1[(m h)

]。
[0462]
实例50
[0463]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0464][0465]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-4-三氟甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(9％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：426.2[(m h)

]。
[0466]
实例51
[0467]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基吡嗪.2)吡咯烷-3-基]甲酮
[0468][0469]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和2-溴-6-甲基吡嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(21％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.1[(m h)

]。
[0470]
实例52
[0471]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0472][0473]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和5-溴-3-甲基哒嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(48％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：372.1[(m h)

]。
[0474]
实例53
[0475]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0476][0477]
采用上述一般过程，在[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-2和4-溴-6-甲基嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(34％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：402.2[(m h)

]。
[0478]
实例54
[0479]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(二氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0480][0481]
采用上述一般过程，在(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-1和4-溴-6-甲基吡嗪之间进行芳香族亲核取代反应，得到标题产物(82％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：408.1[(m h)

]。
[0482]
实例55
[0483]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮
[0484][0485]
采用上述一般过程，在[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-2和4-溴嘧啶之间进行芳香族亲核取代反应，得到标题产物(42％产率)，为白色固体，ms(es )m/z388.1[(m h)

]。
[0486]
实例56
[0487]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮
[0488][0489]
采用上述一般过程，在[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-2和3-溴吡啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(14％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：387.3[(m h)

]。
[0490]
实例57
[0491]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮
[0492][0493]
采用上述一般过程，在[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-2和4-溴-2-(二氟甲基)吡啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(15％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：437.3[(m h)

]。
[0494]
实例58
[0495]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮
[0496][0497]
采用上述一般过程，在[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-2和5-溴嘧啶之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(14％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.3[(m h)

]。
[0498]
实例59
[0499]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-哒嗪-4-基吡咯烷-3-基]甲酮
[0500][0501]
采用上述一般过程，在[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-吡咯烷-3-基]甲酮、二盐酸盐1-2和4-溴哒嗪之间进行buchwald型偶联，得到标题产物(20％产率)，为白色固体，ms(es )m/z：388.1[(m h)

]。
[0502]
实施例p55
[0503]
1-[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-2-(1-嘧啶-4-氮杂环丁-3-基)乙酮
[0504][0505]
参考化合物p55是通过20mg3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6，7-二氢-5h-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐(制备方法见wo2018/002760)和16mg(1.2eq.)的2-(1-嘧啶-4-基氮杂环丁-3-基)乙酸(wo2018/002760中描述的制备方法)使用tbtu和dipea在dmf(1.5ml)中在rt进行3小时。通过柱色谱法纯化得到p55(24mg，88％)，为白色固体。ms(es )m/z：388.3
[(m h)

]。
[0506]
2)生物实例
[0507]
2.1)检测程序：
[0508]
·
细胞培养和稳定的克隆生产
[0509]
用编码人m4受体和gqi5构建体的表达质粒转染cho细胞，以将gi信号转导至钙。通过有限稀释克隆稳定细胞以产生表达人m4 gqi5的单克隆细胞系(克隆2)。稳定的细胞在含有10％fbs、200ug/ml遗传霉素(geneticin)和800ug/ml潮霉素(hygromycin)的dmem中于37℃、10％co2培养箱中在95％湿度下生长。
[0510]
·
使用荧光成像的钙通量测定(“m4 pam flipr”测定)
[0511]
在检测的前一天下午，将细胞以50,000个细胞/孔的密度铺板到具有透明底部的黑色96孔板中，以在第二天产生融合的单层。为每个实验新鲜制备含有20mm hepes(ph 7.3)和2.5mm丙磺舒(probenecid)(测定缓冲液)的hanks平衡盐溶液，不含酚红。使用beckman biomek 2000实验室自动化工作站，并在测定缓冲液中进行化合物稀释。染色缓冲液包括最终浓度为2μm fluo-4-am(溶解在dmso和普朗酸(pluronic acid)中)和65μg/ml氨基黑(amidoblack)的分析缓冲液。将现有的培养基从孔中移出，在每个孔中加入100微升的染色缓冲液，并在37℃、5％的co2培养箱中、95％的湿度下培养约90分钟。
[0512]
使用荧光读数仪hamamatsu fdss7000测量染色细胞中的钙通量。为了测试化合物作为激动剂，在荧光测量的10秒后加入化合物(25微升)，并记录3分钟的荧光反应。荧光数据表示为内源性完全激动剂乙酰胆碱的ec100浓度(3μm)所获得的荧光的百分比。使用microsoft excel xlfit中的四参数逻辑方程构建每个测试化合物浓度-响应曲线，如下所示：
[0513]
y＝最小值 ((最大值-最小值)/(1 10
(logec50-x)nh)
)。
[0514]
产生半最大反应的激动剂浓度由ec
50
值表示。最大值和最小值分别是百分比的最大和最小荧光信号，单位为％。nh是希尔斜率。
[0515]
为了测量正变构调节剂活性，将25μl ec
20
浓度的内源性激动剂乙酰胆碱添加到已经与测试化合物预孵育15分钟的细胞中。
[0516]
使用上述激动剂剂量反应方程构建m4 pam剂量反应。产生半最大响应的pam浓度由ec
50
值表示，测量的最大信号是pam功效，以ec
100
(3μm)乙酰胆碱反应的％表示。
[0517]
·
m4正变构调节剂的camp测定(“m4 pam camp”测定)
[0518]
使用基于细胞的环磷酸腺苷测定法测定m4 pam的效力。使用稳定表达未标记的人m4受体的cho-k1细胞进行测定，并使用如试剂盒说明中所述的nano-trf检测测定试剂盒(roche，cat.no.05214386)对camp进行定量。细胞在添加了10％fbs和200μg/ml遗传素的ham’s f-12营养混合物中生长，直到它们达到80％融合。用pbs洗涤细胞，用accutase分离并重新悬浮在由hbss和0.1％bsa组成的测定缓冲液中。然后将它们以每孔20,000个细胞/20μl的密度接种在黑色384孔板(corning，cat.no.3764)中，直到添加化合物。
[0519]
测试化合物在100％dmso中按1∶2连续稀释，并以0.5μl/孔的浓度点样在384孔板中。然后将化合物稀释在含有ibmx(sigma，cat.no.i7018)的水中，并在37℃/5％co2下将样品(5μl)添加到细胞中15分钟。在此孵育之后，在37℃/5％co2下，用毛喉素(forskolin)(7.5μm)和乙酰胆碱ec
20
(0.2nm)的组合在测定缓冲液中刺激细胞30分钟。通过在室温下添
加camp检测混合物(15μl/孔，含有用于细胞裂解的去污剂)一小时来停止测定。
[0520]
使用spectramax i3x阅读器(molecular devices)读取测试板。根据camp试剂盒的说明，导出的原始数据被用来计算基于p因子的fret信号。将数据标准化为乙酰胆碱加毛喉素的活性，2nm乙酰胆碱加7.5μm毛喉素定义为100％活性。使用s型剂量反应模型(xlfit，idbs)将剂量反应曲线拟合到化合物的活性百分比数据，并将数据报告为ec
50
和疗效百分比。
[0521]
·
体外清除率的测定
[0522]
在含有肝细胞的96孔板中孵育不同浓度的测试化合物(5％co2气氛和37℃)。在规定的时间点，提取细胞培养基或用含有内标的乙腈淬灭整个孔。然后将样品冷却并离心，随后通过lc-ms/ms进行分析。用于不同酶标记物(cyp3a4底物咪达唑仑、奎尼丁、cyp2b6丁丙酮、cyp2d6右美沙芬、cyp2c9甲苯磺丁脲、fmo底物苯达尼、ugt底物雷洛昔芬)来评估肝细胞培养物的代谢活性，作为质量控制。
[0523]
将对数峰面积比(测试化合物峰面积/内标峰面积)或浓度与孵化时间作图，并对数据进行线性拟合，重点是化合物的初始消失率。然后用拟合的斜率来计算体内的清除率：
[0524]
cl
int
(μl/min/1x106细胞)＝-斜率(min-1
)*1000/[1x106细胞]。
[0525]
此外，内在清除率也可以通过测量的代谢物形成率来推断。
[0526]
2.2)结果
[0527]
下面的表1显示了所有化合物在camp和flipr测定中测量的数据。
[0528]
表1
[0529]
[0530]
[0531][0532]
wo 2018/002760公开了作为实施例13的参考化合物p1和作为实施例39的参考化合物p2。如本文所述制备参考化合物p55。
[0533][0534]
还测定了参考化合物对m4受体的亲和力，以及参考化合物和实施例1、2和55的体外清除率。结果如表2所示。
[0535]
表2
[0536][0537]
与实施例p1、p2和p55的间隙值相比，实施例1、2和55的间隙值减少了50％。
[0538]
本发明的方面
[0539]
1.一种式(i)化合物
[0540][0541]
或其药用盐，其中：
[0542]
a为苯基或6元杂芳基基团；
[0543]
x为cr8或n；
[0544]
r1为c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
2-c
8-烷氧基烷基、卤素或氰基，并且如果n为2或3，则r1可以不同；
[0545]
r2为c
1-c
6-烷基或羟基，并且如果m为2，则r2可以不同；
[0546]
r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、卤素、氰基、羟基、c
3-c
12-环烷基、c
2-c
9-杂环烷基、-nr5r6和-s(o)
2-r7；
[0547]
r5、r6和r7各自独立地选自氢和c
1-c
6-烷基；
[0548]
r8为氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、c
2-c
8-烷氧基烷基、卤素或氰基，并且如果n为2或3，则r1可以不同；
[0549]
n为0、1、2或3；并且
[0550]
m为0、1或2。
[0551]
2.根据方面1所述的式(i)化合物，或其药用盐，其中a为选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的6元杂芳基基团。
[0552]
3.根据方面1或2中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中a为吡啶基或嘧啶基。
[0553]
4.根据方面1至3中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中r1为卤素、c
1-c
6-烷基或c
2-c
8-烷氧基烷基。
[0554]
5.根据方面1至4中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中r1为氯、甲基或甲氧基甲基。
[0555]
6.根据方面1至5中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、氰基、c
3-c
12-环烷基、c
2-c
9-杂环烷基、-nr5r6和-s(o)
2-r7，其中r5和r6各自独立选自氢和c
1-c
6-烷基，并且r7为c
1-c
6-烷基。
[0556]
7.根据方面1至6中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-卤代烷氧基和氰基。
[0557]
8.根据方面1至7中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中r3和r4各自独立地选自氢、-chf2、-cf3、-ochf2和氰基。
[0558]
9.根据方面1至8中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中x为n。
[0559]
10.根据方面1至9中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中n为3。
[0560]
11.根据方面1至10中任一项的式(i)化合物，或其药用盐，其中m为0。
[0561]
12.根据方面1的式(i)化合物，或其药用盐，其中，
[0562]
a为选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基的6元杂芳基基团；
[0563]
r1为卤素、c
1-c
6-烷基或c
2-c
8-烷氧基烷基；
[0564]
r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-卤代烷氧基、氰基、c
3-c
12-环烷基、c
2-c
9-杂环烷基、-nr5r6和-s(o)
2-r7；
[0565]
r5和r6各自独立地选自氢和c
1-c
6-烷基，并且r7为c
1-c
6-烷基；
[0566]
x为n；
[0567]
n为3；并且
[0568]
m为0。
[0569]
13.根据方面1的式(i)化合物，或其药用盐，其中，
[0570]
a为吡啶基或嘧啶基；
[0571]
r1为卤素、c
1-c
6-烷基或c
2-c
8-烷氧基烷基；
[0572]
r3和r4各自独立地选自氢、c
1-c
6-卤代烷基、c
1-c
6-卤代烷氧基和氰基；
[0573]
x为n；
[0574]
n为3；并且
[0575]
m为0。
[0576]
14.根据方面1的式(i)化合物，或其药用盐，其中，
[0577]
a为吡啶基或嘧啶基；
[0578]
r1为氯、甲基或甲氧基甲基；
[0579]
r3和r4各自独立地选自氢、-chf2、-cf3、-ochf2和氰基；
[0580]
x为n；
[0581]
n为3；并且
[0582]
m为0。
[0583]
15.根据方面1所述的式(i)化合物，或其药用盐，其选自：
[0584]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0585]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0586]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0587]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0588]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0589]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-环丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0590]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0591]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0592]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0593]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0594]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0595]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0596]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0597]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0598]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0599]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-环丙基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0600]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0601]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0602]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲磺酰基-3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0603]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0604]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0605]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0606]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0607]
4-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-甲腈；
[0608]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0609]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0610]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0611]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-环丙基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0612]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0613]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0614]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0615]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲
基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0616]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0617]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0618]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0619]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0620]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0621]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-哒嗪-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0622]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0623]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0624]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0625]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0626]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-环丙基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0627]
5-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲腈；
[0628]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲氧基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0629]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0630]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0631]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0632]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(4-甲基嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0633]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0634]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0635]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(6-甲基哒嗪-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0636]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-(6-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0637]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(二氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0638]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0639]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0640]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0641]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮；和
[0642]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-哒嗪-4-基吡咯烷-3-基]甲酮。
[0643]
16.根据方面1的式(i)化合物，或其药用盐，其选自：
[0644]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮；
[0645]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0646]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0647]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0648]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0649]
4-[(3r)-3-(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-甲腈；
[0650]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-嘧啶-5-基吡咯烷-3-基]甲酮；
[0651]
(3-氯-2，4-二甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[(3r)-1-[6-(二氟甲基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]甲酮；
[0652]
3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-嘧啶-4-基吡咯烷-3-基]甲酮；和
[0653]
[3-氯-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[(3r)-1-(3-吡啶基)吡咯烷-3-基]甲酮。
[0654]
17.一种制备根据方面1至16中任一项的式(i)化合物或其药用盐的工艺，包括使胺盐1
[0655][0656]
与卤化物化合物2反应，
[0657][0658]
其中r1、r2、r3、r4、x和a如方面1至16中的任何一个所定义，并且y为卤素，以形成所述的式(i)化合物，并且任选地将所得到的化合物转化为其药用盐。
[0659]
18.根据方面1至16中任一项所述的式(i)化合物，或其药用盐，其根据方面17所述的方法生产。
[0660]
19.根据方面1至16和方面18中任一项所述的式(i)化合物，或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0661]
20.一种药物组合物，其包含根据方面1至16和方面18中任一项所述的式(i)化合物，或其药用盐，以及药用赋形剂。
[0662]
21.根据方面1至16和18中任一项的式(i)化合物或其药用盐，在治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的用途。
[0663]
22.根据方面1至16和18中任一项的式(i)化合物或其药用盐的用途，用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病。
[0664]
23.根据方面1至16和18中任一项的式(i)化合物或其药用盐，用于制备治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的药物。
[0665]
24.一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、精神病、帕金森病、疼痛、成瘾和亨廷顿病的方法，该方法包括施用有效量的方面1至16和18中任何一个定义的式(i)化合物或其药用盐。
[0666]
25.如前所述的本发明。