治疗调配物及其用途的制作方法

治疗调配物及其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据35 u.s.c.
§
119(e)要求于2019年11月1日提交的美国序列号us 62/929,631的优先权权益，所述申请的全部内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本发明总体上涉及治疗调配物，并且更具体地涉及包含选择性环氧合酶2(cox-2)抑制剂(昔布类(coxib))以及任选地丁丙诺啡(buprenorphine)的调配物。


背景技术：

4.非甾体抗炎药(nsaid)抑制cox-1和cox-2酶两者，并且已在兽医学中普遍用于治疗炎症和疼痛(cox是环氧合酶的普遍可接受的缩写，所述环氧合酶是由花生四烯酸产生前列腺素的酶)。虽然给定nsaid抑制cox异构体的特异性根据所采用的特定测定的细节以及其化学结构而变化，但作为一类，所有nsaid均抑制cox-1和cox-2酶两者。在nsaid药物的众多化学类型中，丙酸衍生物是最常见的。
5.在21世纪前10年研发的cox-2选择性抑制剂(昔布类)在某些情况下取代了传统nsaid，因为所述选择性抑制剂具有相当的功效与经改善的胃肠道安全性。若干种cox-2抑制剂可用于治疗伴侣动物的疼痛和炎症。然而，特别需要能够安全地提供长期效果的昔布类调配物。


技术实现要素：

6.本发明基于对含有昔布类以及任选地丁丙诺啡的组合物的开创性发现，以提供对哺乳动物的疼痛和炎性病症的延长治疗。
7.如此，本文提供的是含有昔布类以及任选地丁丙诺啡的组合物。
8.一方面，所述组合物被调配成可注射组合物，所述可注射组合物包含：
9.(a)至少约0.5％w/w和至多50％w/w(以及介于两者之间的所有浓度)的昔布类；以及
10.(b)溶剂，其中所述组合物被调配用于皮下施用。
11.在实施例中，所述可注射组合物包含：
12.(c)溶剂，所述溶剂任选地包含至少0.1％和至多约85％的一种或多种赋形剂(例如，聚乙二醇，“peg”和/或丙二醇)；
13.(d)任选地至多25％w/w的至少一种任选的赋形剂(例如，乙醇)、防腐剂、增渗剂和/或降粘剂；以及
14.(e)任选地至多10％w/w的至少一种抗氧化剂。
15.另一方面，所述组合物被调配成局部剂型，所述局部剂型包含：
16.(a)至少约0.5％w/w和至多50％w/w(以及介于两者之间的所有浓度)的昔布类；以及
17.(b)溶剂，其中所述组合物被调配用于局部施用。
18.在实施例中，所述局部组合物包含：
19.(c)溶剂，所述溶剂任选地包含至少1.0％和至多约99.5％的一种或多种赋形剂(例如，丙二醇)；
20.(d)任选地至多75％w/w的至少一种增渗剂(例如，碳酸丙烯酯和/或n-甲基吡咯烷酮)；
21.(e)任选地至多25％w/w的至少一种任选的溶剂和/或增渗剂(例如，乙醇和/或n-甲基吡咯烷酮)；以及
22.(f)任选地至多10％w/w的至少一种抗氧化剂。
23.另一方面，所述组合物被调配成口服剂型，所述口服剂型包含：
24.(a)至少约0.5％w/w和至多90％w/w(以及介于两者之间的所有浓度)的昔布类；
25.(b)任选地至多约99.5％的合适的药物载体(例如，乳糖一水合物和/或微晶纤维素)；以及
26.(c)任选地调味剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂。
27.在实施例中，所述组合物被调配成液体形式以进行口服递送。例如，所述组合物被调配成液体悬浮液、胶体、乳液或均质溶液形式以进行口服递送。在各个实施例中，所述口服组合物是非水性且无菌的。
28.在各个实施例中，本发明的调配物(例如，口服调配物、可注射调配物和局部调配物)包含一种或多种昔布类(如马伐昔布(mavacoxib))或色烯昔布类(如本文进一步描述的)，如式(i)或式(ii)所示的pah-100：
[0029][0030]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0031]
在各个实施例中，本发明的调配物(例如，口服调配物、可注射调配物和局部调配物)包含一种或多种式(iii)的化合物：
[0032][0033]
或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0034]
x是o、s或n；
[0035]
y是键、-co-、-so
2-或-ch
2-；
[0036]
r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤基、芳基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9或-nr6so2nr7r8；
[0037]
r6是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；
[0038]
r7和r8各自独立地为h、芳基、c
1-c6烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
3-c8环烷基，或与氮原子一起形成含有1-4个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的3到8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个卤基原子取代，c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤基原子取代，或者c
3-c8环烷基任选地被一个或多个卤基原子取代；
[0039]
r9是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；并且
[0040]
芳基是苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、卤基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9和-nr6so2nr7r8。
[0041]
在一些实施例中，所述调配物包含昔布类以及任选地丁丙诺啡和/或一种或多种nsaids。
[0042]
本文进一步提供了一种用于治疗哺乳动物受试者的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含一种或多种式(iii)的化合物：
[0043][0044]
或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0045]
x是o、s或n；
[0046]
y是键、-co-、-so
2-或-ch
2-；
[0047]
r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤基、芳基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9或-nr6so2nr7r8；
[0048]
r6是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；
[0049]
r7和r8各自独立地为h、芳基、c
1-c6烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
3-c8环烷基，或与氮原子一起形成含有1-4个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的3到8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个卤基原子取代，c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤基原子取代，或者c
3-c8环烷基任选地被一个或多个卤基原子取代；
[0050]
r9是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；并且
[0051]
芳基是苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、卤基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9和-nr6so2nr7r8。
[0052]
本文还提供了一种通过以下治疗受试者的疾病或病症(例如，疼痛或炎性病症)的方法：向所述受试者施用本发明的调配物。令人惊讶的是，当提供本发明的调配物时，临床有效量的昔布类在施用后存在于受试者的血流中持续至少96、120、144或168小时。在各个实施例中，丁丙诺啡与昔布类一起以单一调配物或与昔布类一起共同施用的单独调配物的形式施用。在特别优选的实施例中，本发明的调配物被递送到伴侣动物，如猫或狗。
[0053]
本文还提供了一种通过以下治疗受试者的疾病或病症(例如，疼痛或炎性病症)的方法：向所述受试者施用本公开的化合物。例如，向所述受试者施用式(iii)的化合物：
[0054][0055]
或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0056]
x是o、s或n；
[0057]
y是键、-co-、-so
2-或-ch
2-；
[0058]
r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤基、芳基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9或-nr6so2nr7r8；
[0059]
r6是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；
[0060]
r7和r8各自独立地为h、芳基、c
1-c6烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
3-c8环烷基，或与氮原子一起形成含有1-4个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的3到8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个卤基原子取代，c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤基原子取代，或者c
3-c8环烷基任选地被一个或多个卤基原子取代；
[0061]
r9是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；并且
[0062]
芳基是苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、卤基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9和-nr6so2nr7r8。
附图说明
[0063]
图1是示出在本发明的实施例中通过相应的施用途径施用于哺乳动物的本公开的
口服、皮下可注射和局部调配物的药代动力学(pk)曲线的图表。
[0064]
图2是示出在本发明的实施例中施用于受试者的本公开的调配物的血浆浓度的图表。
[0065]
图3是示出在本发明的实施例中施用于受试者的本公开的调配物的血浆浓度的图表。
[0066]
图4是示出在本发明的实施例中施用于受试者的本公开的调配物的血浆浓度的图表。
[0067]
图5是示出在本发明的实施例中施用于受试者的本公开的调配物的血浆浓度的图表。
[0068]
图6是示出在本发明的实施例中施用于受试者的本公开的调配物的血浆浓度的图表。
具体实施方式
[0069]
以下术语、定义和缩写适用。本文所使用的缩写在化学和生物学领域具有其常规含义。
[0070]
如本文所使用的，“患者”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人动物包含任何非人哺乳动物。此类非人动物可以包含但不限于啮齿动物、非人灵长类动物(例如，猴和猿)、有蹄类动物、绵羊、牛科动物、反刍动物、兔类动物、猪、山羊、马、犬科动物、猫科动物、鼠类等。在本发明的某些实施例中，所述动物是哺乳动物。在本公开的上下文中，术语“受试者”通常是指将接受或已经接受下文所述的治疗(例如，施用本公开的组合物以及任选地一种或多种另外的治疗剂)的个体。
[0071]
术语“治疗有效量”意指将引发研究人员、兽医、医生或其它临床医生正在寻求的患者或组织的生物应答或医学应答的化合物或药物组合物的量。
[0072]“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与调配物的其它成分相容并且对其接受者无害。
[0073]
术语“施用(administration)”和或“施用(administering)”化合物应理解为意指向需要治疗的受试者提供本公开的化合物或药物组合物。
[0074]
本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包括至少一种有效治疗病症(如疼痛或炎症)的量的昔布类以及药学上可接受的媒剂或稀释剂。如本文所使用的，术语“昔布类”是指选择性环氧合酶2(cox-2)抑制剂或“cox-2抑制剂”。
[0075]
在实施例中，所述昔布类可以是本领域已知的任何昔布类，现在是限制性的，例如，马伐昔布、罗非昔布(rofecoxib)、塞来昔布(celecoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、非罗昔布(firocoxib)、罗贝昔布(robenacoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)或其任何组合。
[0076]
在一些实施例中，所述昔布类是马伐昔布，一种昔布类的非甾体抗炎药(nsaid)(atcvet代码qm01ah92)。马伐昔布——4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]苯磺酰胺用于治疗与犬科动物的骨关节炎相关的慢性疼痛和炎症。其是可诱导形式的环氧合酶的特异性抑制剂。
[0077]
在一些实施例中，所述昔布类是“色烯昔布类”并且在本文中称为pah-100。昔布类
pah-100是结构类cox-2选择性抑制剂的成员。如本文所使用的，pah-100是指式(i)的化合物：
[0078][0079]
或其异构体或药学上可接受的盐，或式(ii)的化合物：
[0080][0081]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0082]
可用于本发明的组合物的pah-100的特定异构体或药学上可接受的盐包含三(羟甲基)氨基甲烷(
±
)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸盐、(
±
)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸、三(羟甲基)氨基甲烷(r)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸盐、(r)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸、三(羟甲基)氨基甲烷(s)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸盐和(s)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸。
[0083]
在实施例中，pah-100可以是外消旋混合物，例如三(羟甲基)氨基甲烷(r)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸盐和三(羟甲基)氨基甲烷(s)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸盐的混合物，或(r)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸和(s)-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2h-色烯-3-羧酸的混合物。
[0084]
pah-100的关键结构特征是存在具有以下结构的苯并吡喃(也称为色烯)部分：
[0085][0086]
色烯昔布是基于这种非常独特的中心化学环系的选择性cox-2抑制剂。与nsaid和其它cox-2抑制剂不同，pah-100不具有丙酸部分、或砜或磺酰胺基团。羧酸的存在赋予pah-100出乎意料的和有利的水溶度，从而允许快速口服吸收。此外，pah-100在体内具有相对长的作用持续时间，从而提供更方便的给药方案。本发明的发明人还发现，虽然马伐昔布具有与pah-100不同的结构声明，但马伐昔布表现出与pah-100相当的药代动力学特性。如此，两种化合物都独特地适用于本发明的组合物。
[0087]
在实施例中，所述昔布类是式(iii)的化合物：
[0088][0089]
或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0090]
x是o、s或n；
[0091]
y是键、-co-、-so
2-或-ch
2-；
[0092]
r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下组成的组：h、c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、卤基、芳基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9或-nr6so2nr7r8；
[0093]
r6是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；
[0094]
r7和r8各自独立地为h、芳基、c
1-c6烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
3-c8环烷基，或与氮原子一起形成含有1-4个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的3到8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个卤基原子取代，c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤基原子取代，或者c
3-c8环烷基任选地被一个或多个卤基原子取代；
[0095]
r9是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c
1-c8烷基或c
3-c8环烷基；并且
[0096]
芳基是苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：c
1-c6烷基、c
3-c8环烷基、卤基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9和-nr6so2nr7r8。
[0097]
在实施例中，所述昔布类是式(iv)的化合物：
[0098][0099]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0100]
在实施例中，所述昔布类是式(v)的化合物：
[0101]
[0102]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0103]
在实施例中，所述昔布类是式(vi)的化合物：
[0104][0105]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0106]
在实施例中，所述昔布类是式(vii)的化合物：
[0107][0108]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0109]
在实施例中，所述昔布类是式(viii)的化合物：
[0110][0111]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0112]
在实施例中，所述昔布类是式(ix)的化合物：
[0113][0114]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0115]
在实施例中，所述昔布类是式(x)的化合物：
[0116][0117]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0118]
在实施例中，所述昔布类是式(xi)的化合物：
[0119][0120]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0121]
在实施例中，所述昔布类是式(xii)的化合物：
[0122][0123]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0124]
在实施例中，所述昔布类是式(xiii)的化合物：
[0125][0126]
或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
[0127]
x是o、s或n；
[0128]
y是键、-co-、-so2-或-ch2-；
[0129]
r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自由以下组成的组：h、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、
c2-6烯基、c2-6炔基、卤基、芳基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9或-nr6so2nr7r8；
[0130]
r6是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c1-c8烷基或c3-c8环烷基；
[0131]
r7和r8各自独立地为h、芳基、c1-c6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基或c3-c8环烷基，或与氮原子一起形成含有1-4个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的3到8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个卤基原子取代，c1-c6烷基任选地被一个或多个卤基原子取代，或者c3-c8环烷基任选地被一个或多个卤基原子取代；
[0132]
r9是任选地被一个或多个卤基原子取代的h、c1-c8烷基或c3-c8环烷基；并且
[0133]
芳基是苯基或萘基，所述苯基和萘基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：c1-c6烷基、c3-c8环烷基、卤基、-cn、-or6、-nr7r8、-sr6、-sor9、-so2r9、-cor6、-ocor6、-coor6、-nr6cor6、-conr7r8、-nr6so2r9、-so2nr7r8、-nr6conr7r8、-nr6coor9和-nr6so2nr7r8。
[0134]
在实施例中，所述昔布类是式(xiv)的化合物：
[0135][0136]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0137]
在实施例中，所述昔布类是式(xv)的化合物：
[0138][0139]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0140]
在实施例中，所述昔布类是式(xvi)的化合物：
[0141][0142]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0143]
在实施例中，所述昔布类是式(xvii)的化合物：
[0144][0145]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0146]
在实施例中，所述昔布类是式(xviii)的化合物：
[0147][0148]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0149]
在实施例中，所述昔布类是式(xix)的化合物：
[0150][0151]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0152]
在实施例中，所述昔布类是式(xx)的化合物：
[0153][0154]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0155]
在实施例中，所述昔布类是式(xxi)的化合物：
[0156][0157]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0158]
在实施例中，所述昔布类是式(xxii)的化合物：
[0159][0160]
或其异构体或药学上可接受的盐。
[0161]
在实施例中，所述昔布类选自以下化合物：
[0162]
[0163][0164]
在实施例中，所述昔布类是：
[0165][0166]
在实施例中，所述昔布类是：
[0167][0168]
本公开的组合物可以包含除昔布类之外的治疗剂，并且可以例如通过使用固体或液体媒剂或稀释剂以及适合于所需施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据药物调配物领域众所周知的技术进行调配。
[0169]
预期用于实施本公开的另外的赋形剂是本领域普通技术人员可获得的那些赋形剂，例如在《美国药典(united states pharmacopeia)》第xxii卷和《国家处方集(national formulary)》第xvii卷,马里兰州罗克维尔市美国药典委员会(u.s.pharmacopeia convention,inc.,rockville,md.)(1989)以及其更新，如《美国药典》第xl卷和《国家处方集》第xxxv卷,马里兰州罗克维尔市美国药典委员会中找到的那些赋形剂，所述文献的相关内容通过引用并入本文中。此外，所述化合物的多晶型物、水合物和溶剂化物包含在本公开中，其中水合物是特别优选的。应当注意，虽然水合物分子将为所述药物组合物提供水，但最优选的是不包含其它水源。
[0170]
此外，虽然所述昔布类可以是其水合形式，但在混合期间或之后不向所述组合物中添加水。如此，本文所述的组合物基本上是非水性的，例如，所述组合物具有小于约6.0、5.5、5.0、4.5、4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.5或0.1％w/w的水性物质，如水。
[0171]
所公开的药物组合物可以通过任何合适的方式施用，例如口服、舌下；经颊；肠胃外，如通过皮下、静脉内、肌内、鞘内或脑池内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射的非水溶液或悬浮液)；鼻腔，如通过吸入喷雾；局部，如以乳膏或软膏的形式；或者直肠，如以栓剂形式；以含有无毒、药学上可接受的媒剂或稀释剂的剂量单位调配物的形式。然而，优选地，将通过注射、局部或口服施用。
[0172]
本发明的药物组合物用于单独或与其它药剂(例如，抗炎剂、镇痛剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和其它药物活性组分)组合施用昔布类，即使当昔布类是存在的唯一活性剂时，所述组合物是治疗上有效的。
[0173]
在实施例中，所述组合物可以包含昔布类和镇痛剂，如丁丙诺啡。丁丙诺啡是一种合成阿片类药物，其效力是吗啡的约30倍。
[0174]
在实施例中，所述组合物可以包含昔布类和一种或多种另外的nsaid。如本文所使用的，术语“nsaid”是指一类具有镇痛、抗炎和解热特性的治疗性化合物。nsaid通过阻断环氧合酶来减轻炎症。nsaid可以基于其化学结构或作用机制进行分类。nsaid的非限制性实例包含水杨酸盐衍生物nsaid、对氨基苯酚衍生物nsaid、丙酸衍生物nsaid、乙酸衍生物nsaid、烯醇酸衍生物nsaid、芬那酸衍生物nsaid、非选择性环氧合酶(cox)抑制剂、选择性环氧合酶1(cox-1)抑制剂和选择性环氧合酶2(cox-2)抑制剂。nsaid可能是洛芬类(profen)。合适的水杨酸盐衍生物nsaid的实例包含但不限于乙酰水杨酸(阿司匹林)、二氟尼柳、水杨酸羟乙酯和双水杨酸酯(salsalate)。合适的对氨基苯酚衍生物nsaid的实例包含但不限于扑热息痛(paracetamol)和非那西丁(phenacetin)。合适的丙酸衍生物nsaid的
实例包含但不限于阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)和舒洛芬(suprofen)。合适的乙酸衍生物nsaid的实例包含但不限于醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿克他利(actarit)、阿尔科芬酸(alcofenac)、阿洛西匹林(aloxipirin)、安芬酸(amfenac)、氨基比林(aminophenazone)、蒽芬(antraphenine)、阿扎丙宗(azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苄达明(benzydamine)、布替布芬(butibufen)、氯噻嗪(chlorthenoxacine)、水杨酸胆碱、氯美辛(clometacin)、双氯芬酸(diclofenac)、埃莫法松(emorfazone)、艾匹唑(epirizole)、依托度酸(etodolac)、苯氯布宗(feclobuzone)、联苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯芬酸(fenclofenac)、格拉芬宁(glafenine)、吲哚美辛(indometacin)、酮咯酸(ketorolac)、乳酸苯乙定(lactyl phenetidin)、安乃近(metamizole)、甲吩噻嗪乙酸(metiazinic acid)、莫非布他松(mofebutazone)、莫非唑酸(mofezolac)、萘丁美酮(nabumetone)、尼芬那宗(nifenazone)、尼氟灭酸(niflumic acid)、奥沙美辛(oxametacin)、哌布宗(pipebuzone)、异丙安替比林(propyphenazone)、普罗喹宗(proquazone)、原锌酸(protozininc acid)、水杨酰胺、舒林酸(sulindac)、钛酰胺(tiaramide)、替诺立定(tinoridine)和佐美酸(zomepirac)。合适的烯醇酸(oxicam)衍生物nsaid的实例包含但不限于屈昔康(droxicam)、伊索昔康(isoxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)和替诺昔康(tenoxicam)。合适的芬那酸衍生物nsaid的实例包含但不限于氟灭酸、甲灭酸、甲氯灭酸和托芬那酸。合适的选择性cox-2抑制剂的实例包含但不限于塞来昔布、依托考昔、非罗昔布、卢米拉昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、帕瑞昔布、罗非昔布和伐地昔布。
[0175]
此外，所述组合物可以包含除抗炎剂之外的镇痛剂(如鸦片剂)、局部麻醉剂(如利多卡因(lidocain)、甲哌卡因(mepivacain)、丙胺卡因(prilocain)、普鲁卡因(procain)、辛妥卡因(syntocain)、丁卡因(tetracain)、姜黄素(gingicain)、阿替卡因(articain)、布比卡因(bupivacain)、布坦卡因(butanilicain)、氯普鲁卡因(chloroprocain))或例如聚多卡醇(polidocanol)。
[0176]
此外，所述组合物还可以包含除上述镇痛剂之外可能具有作为镇痛剂的次要作用的抗炎剂，所述抗炎剂可能部分地具有抗炎作用，如激素，特别是可的松(cortison)和皮质激素，如糖皮质激素(例如，可的松、氯泼尼醇(cloprednol)、泼尼松(prednison)、泼尼松龙(prednisolon)、甲基泼尼松龙(methylprednisolon)、地夫可特(deflazacort)、氟可可隆(fluocortolon)、曲安西隆(triamcinolon)、地塞米松(dexamethason)、倍他米松(betamethason))和盐皮质激素(例如，醛固酮(aldosteron)、去氧皮质酮(desoxycorticosteron)、氟氢可的松(fludrocortison))。
[0177]
所述组合物可以方便地以剂量单位形式呈现，并且可以通过制药领域众所周知的任何方法来制备，例如实例中描述的那些方法。所有方法包含使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，所述药物组合物通过使活性成分与适合于通过预期途径(例如，注射、口服或局部施用途径)施用的载体均匀且紧密地缔合来制备。在所述药物组合物中，所述活性目标化合物的量足以对疾病的过程或病状产生所需效果。
[0178]
本发明的示例性局部调配物包含：
[0179]
(a)昔布类，如式(iii)-(xxii)的化合物、pah-100或马伐昔布；以及
[0180]
(b)溶剂，其中所述组合物被调配成局部剂型。
[0181]
在实施例中，所述溶剂包含以占所述组合物超过约1％w/w存在的丙二醇。
[0182]
在实施例中，所述组合物任选地包含以占所述组合物不超过10％w/w存在的抗氧化剂。
[0183]
适用于局部使用的调配物的特定实施例如下。
[0184][0185][0186]
适用于局部使用的调配物的特定实施例如下。
[0187][0188]
在一个实施例中，示例性局部调配物如下：
[0189][0190][0191]
在一个实施例中，示例性局部调配物如下：
[0192][0193]
在一个实施例中，示例性局部调配物如下：
[0194][0195]
在一个实施例中，示例性局部调配物如下：
[0196][0197]
在一个实施例中，局部组合物包含：i)昔布类；ii)丙二醇；iii)碳酸丙烯酯；iv)乙醇；以及v)任选地抗氧化剂。
[0198]
在一个实施例中，局部组合物包含：i)浓度为约0.5到50％w/w的昔布类；浓度为约1到99％w/w的丙二醇；iii)浓度为约0.001到75％w/w的碳酸丙烯酯；以及iv)浓度为约0.001到25％w/w的乙醇。
[0199]
在一个实施例中，局部组合物包含：i)浓度为约5到15％w/w的昔布类；ii)浓度为约35到45％w/w的丙二醇；iii)浓度为约35到45％w/w的碳酸丙烯酯；iv)浓度为约5到20％w/w的乙醇。
[0200]
本发明的示例性可注射调配物包含：
[0201]
(a)昔布类，如式(iii)-(xxii)的化合物、pah-100或马伐昔布；以及
[0202]
(b)溶剂，其中所述组合物被调配用于皮下施用。
[0203]
在实施例中，所述可注射组合物包含：
[0204]
(c)溶剂，所述溶剂任选地包含至少0.1％和至多约85％的一种或多种赋形剂(例如，聚乙二醇，“peg”和/或丙二醇)；
[0205]
(d)任选地至多25％w/w的至少一种任选的赋形剂(例如，乙醇)、防腐剂、增渗剂和/或降粘剂；以及
[0206]
(e)任选地至多10％w/w的至少一种抗氧化剂。
[0207]
适用于皮下施用的调配物的特定实施例如下。
[0208][0209]
适用于皮下施用的调配物的特定实施例如下。
[0210][0211][0212]
在一个实施例中，局部组合物包含：i)昔布类；ii)丙二醇；iii)聚乙二醇；iv)乙
醇；以及任选地v)抗氧化剂。
[0213]
在一个实施例中，局部组合物包含：i)浓度为约0.5到50％w/w的昔布类；ii)浓度为约1到60％w/w的丙二醇；iii)浓度为约0.5到85％w/w的聚乙二醇；以及iv)浓度为约0.001到25％w/w的乙醇。
[0214]
在一个实施例中，局部组合物包含：i)浓度为约5到15％w/w的昔布类；ii)浓度为约45到55％w/w的丙二醇；iii)浓度为约30到35％w/w的聚乙二醇；以及iv)浓度为约1到10％w/w的乙醇。
[0215]
本发明的示例性口服调配物包含：
[0216]
(a)昔布类；以及
[0217]
(b)药学上可接受的载体，其中所述组合物被调配成固体或半固体剂型。
[0218]
在实施例中，所述口服调配物任选地进一步包含调味剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂。
[0219]
适用于口服施用的调配物的特定实施例如下。
[0220][0221][0222]
适用于口服施用的调配物的特定实施例如下。
[0223][0224][0225]
在一个实施例中，口服组合物包含：i)昔布类；ii)乳糖一水合物；iii)微晶纤维素；iv)调味剂；以及任选地v)交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸、胶体二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种。
[0226]
在一个实施例中，口服组合物包含：i)浓度为约0.5到90％w/w的昔布类；ii)浓度为约1到99％w/w的乳糖一水合物；iii)浓度为约1到99％w/w的微晶纤维素；iv)浓度为约0.001到40％w/w的调味剂。
[0227]
在一个实施例中，口服组合物包含：i)浓度为约5到15％w/w的昔布类；ii)浓度为约50到60％w/w的乳糖一水合物；iii)浓度为约10到20％w/w的微晶纤维素；iv)浓度为约5到20％w/w的调味剂。
[0228]
在本文所述的方法中，合适的剂量水平通常将为每天约0.01到约50mg/kg，例如每天0.25到约25mg/kg，如每天0.25到约20mg/kg。在此范围内，所述剂量可以为0.25到10、0.5到6、0.25到20mg/kg、1到15mg/kg(包含所有中间剂量，如5.1、5.2、5.3等mg/kg)，以及优选地约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg/kg，全部呈单一剂型形式。
[0229]
剂量将因活性药物、物种和条件而异。例如，据信pah-100的合适剂量水平为约0.1到20.0mg/kg、0.2到15mg/kg、1到15mg/kg、3到10mg/kg、1到5mg/kg以及其间的所有增量，优选地至少1mg/kg或更高，如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg。
[0230]
例如，据信丁丙诺啡在狗中的合适剂量水平为约0.1到5.0mg/kg、0.2到4.5mg/kg、0.3到4.4mg/kg、0.4到4.3mg/kg、0.5到4.2mg/kg以及其间的所有增量，优选地至少0.2mg/
kg或更高，如0.3mg/kg。
[0231]
具体地对于所述昔布类组合物，所述化合物仅需要以单剂量施用，在整个治疗过程中施用一次，以在临床上缓解疼痛持续至少约48、72、96、120、144或168小时的持续时间。在这方面，“临床上缓解疼痛”是通过参考动物血流中活性物质在必要时间段内的临床显著和可测量存在来衡量的；例如，至少约48、72、96、120、144或168小时。然而，应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包含所采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病状的严重程度。如此，随后的剂量可以作为治疗方案的一部分施用，每1、2、3、4、5、6、7或8周施用一次。此外，可以组合使用不同类型的剂型，例如每周注射剂量连同每周口服剂量。
[0232]
本发明的调配物可用于哺乳动物，尤其是伴侣动物，并且最尤其是猫和狗。
[0233]
提供以下实例以进一步展示本发明的实施例，但并不旨在限制本发明的范围。尽管以下实例是可能使用的典型实例，但也可以可替代地使用本领域技术人员已知的其它程序、方法或技术。
[0234]
实例i
[0235]
示例性口服调配物
[0236]
制备以下含有昔布类的调配物以进行口服施用。
[0237][0238]
实例ii
[0239]
本发明的组合物的药代动力学
[0240]
用实例i的组合物以1mg/kg、2mg/kg和3mg/kg的给药浓度通过口服向3只狗给药。如图1所示，在施用组合物后超过168小时，昔布类的血液浓度以临床上显著的水平存在。
[0241]
实例iii
[0242]
示例性皮下可注射调配物
[0243]
制备以下含有昔布类的调配物以进行皮下注射。
[0244][0245][0246]
实例iv
[0247]
本发明的组合物的药代动力学
[0248]
用实例iii的组合物以3mg/kg的给药浓度通过皮下注射向1只狗给药。如图1所示，在施用组合物后超过168小时，昔布类的血液浓度以临床上显著的水平存在。
[0249]
实例v
[0250]
示例性局部调配物
[0251]
制备以下含有昔布类的调配物以进行局部施用。
[0252][0253]
实例vi
[0254]
本发明的组合物的药代动力学
[0255]
用实例v的组合物以3mg/kg的给药浓度向1只猫局部给药。如图1所示，在施用组合物后超过168小时，昔布类的血液浓度以临床上显著的水平存在。
[0256]
实例vii
[0257]
示例性局部调配物
[0258]
制备以下含有昔布类的调配物以进行局部施用。
[0259][0260]
实例viii
[0261]
示例性口服调配物
[0262]
制备以下含有昔布类的调配物以进行口服施用。
[0263][0264]
复合程序
[0265]
1.对所有成分进行称重。
[0266]
2.按以下顺序筛选(20目)所有成分：1/2乳糖一水合物、1/2微晶纤维素、剩余赋形剂、pah-100api，以1/2微晶纤维素和1/2乳糖一水合物结尾。
[0267]
注意：为了扩大规模，考虑保留硬脂酸和硬脂酸镁并划分共混时间，其中1/2的预共混物被去除，硬脂酸和硬脂酸镁被筛分到共混机中，并且1/2的预共混物被添加回共混机中。
[0268]
运行v-共混机持续300秒(大约300转)。
[0269]
压片程序
[0270]
1.为250、375、1000或1500mg片剂设置压片机。所有工具都将产生刻痕片剂。
[0271]
2.在启动过程中检查片剂重量和硬度。
[0272]
3.在整个批次中定期检查片剂重量，并且如果需要，调整片剂重量和硬度。
[0273]
4.包装散装片剂并在容器上贴上标记。
[0274]
实例ix
[0275]
示例性皮下可注射调配物
[0276]
制备以下含有昔布类的调配物以进行皮下注射。
[0277]
[0278][0279]
复合程序
[0280]
1.获取调配物容器的皮重。
[0281]
2.称重并将丙二醇、peg 300和乙醇添加到调配物容器中。
[0282]
3.开始混合并等待视觉上均匀。
[0283]
4.将pah-100加入到调配物容器中。
[0284]
5.在室温下混合直至视觉上溶解。
[0285]
注意：对于300g产品批次，使用微粉化pah-100(d90＝14.55m)，在大约1-1.5小时后实现了溶解(批次20180515m-5)。使用非微粉化材料(d90＝88.17m)，在大约2-2'a小时后实现溶解(批次20180412m-82)。
[0286]
6.检查批次重量以计算所蒸发的乙醇。如果需要，添加乙醇以达到目标乙醇量。
[0287]
7.关闭混合器。
[0288]
8.无菌过滤产品并无菌填充到小瓶中。
[0289]
实例x
[0290]
示例性局部调配物
[0291]
制备以下含有昔布类的调配物以进行局部施用。
[0292][0293]
复合程序
[0294]
1.称重并将丙二醇、碳酸丙烯酯和乙醇添加到调配物容器中。
[0295]
2.开始混合并等待视觉上均匀。
[0296]
3.将pah-100加入到调配物容器中。
[0297]
4.在室温下混合直至视觉上溶解。
[0298]
5.关闭混合器。
[0299]
6.通过whatman 1纸过滤器(或类似的，对于实验室规模)过滤。
[0300]
实例xi
[0301]
本发明的组合物的安全性和药代动力学
[0302]
用于狗的6％(s)pah-100注射液
[0303]
安全性和药代动力学研究pah18-21评估了以5mg/kg的给药浓度在八只狗中单次皮下注射6％pah-100调配物(实例ix的调配物)。注射部位反应由几乎无法察觉到明确定义的红斑和水肿以及结痂组成。临床观察包含给药后5-11天的软便。一只狗在采血部位出现唾液粘液囊肿。此反应与采血或使用6％pah-100可注射调配物处理无关。
[0304]
图2：在狗中单次皮下注射5mg/kg后(r)和(s)异构体的平均6％pah-100血浆浓度-时间曲线。图2展示了狗血浆中(r)和(s)异构体的手性分析，以5mg/kg向所述狗给药如实例ix所述制备的6％pah-100可注射调配物。
[0305]
实例xii
[0306]
本发明的组合物的安全性和药代动力学
[0307]
用于狗的5％pah-100可注射组合物
[0308]
两项安全性/药代动力学研究(pah17-015和pah18-011)以3mg/kg在狗中单次注射5％pah-100调配物(实例ix的调配物)进行。在这两项研究中，在肩胛骨之间向狗皮下给药并评估注射部位反应。注射部位处的皮肤刺激由变色和结痂、触感温暖和轻微的红斑组成。临床观察包含发声、流涎、注射部位过度抓挠和软便。
[0309]
研究pah17-024以3mg/kg和15mg/kg的给药浓度评估每周一次5％pah-100调配物(实例ix的调配物)的皮下剂量，持续3周。注射部位处的临床观察和皮肤刺激与施用单次3mg/kg剂量的狗的反应相同。此研究中包含的另外的安全性评估基于心电图检查、临床和解剖病理学。结果证实，皮下注射pah-100对定性或定量ecg参数、临床病理学值和组织学发现没有影响。以3mg/kg剂量给药的1只狗的注射部位处的皮下组织出现红色变色。所有其它宏观变化都被认为是偶然的，并且与测试品无关。
[0310]
图3：在狗中单次皮下注射3mg/kg后的平均5％pah-100血浆浓度-时间曲线。图3展示了所有三项研究的第一次3mg/kg注射的pk曲线。
[0311]
图4：每周皮下注射3周后的平均血浆浓度-时间曲线。图4详细说明了每周以3mg/kg和15mg/kg给药3周的狗的血浆浓度，研究pah17-024。
[0312]
实例xiii
[0313]
本发明的组合物的安全性和药代动力学
[0314]
狗中5％pah-100可注射组合物和片剂治疗
[0315]
研究pah17-016评估了给药方案的安全性和药代动力学，其中狗以2mg/kg或10mg/kg的给药浓度接受单次皮下注射5％pah-100调配物(实例ix的调配物)，随后在注射后7天开始每周口服施用pah-100片剂(实例viii的调配物)。以1mg/kg或5mg/kg的给药浓度每周向狗口服给药一次，持续6周。评估了注射部位反应、临床病理学值和组织学发现。皮肤刺激和临床观察包含过度抓挠、轻度脱发和注射部位结痂、注射时发声、流涎和软便。一只狗的注射部位处出现结节。测试品对临床病理学端点没有影响。在尸检时收集的组织中没有宏观或微观上与测试品相关的变化。
[0316]
图5：单次皮下注射后以1
×
和5
×
剂量口服片剂施用的平均血浆浓度-时间曲线。
图5展示了以3mg/kg和15mg/kg每周皮下处理持续3周的狗的血浆浓度。
[0317]
实例xiv
[0318]
本发明的组合物的安全性和药代动力学
[0319]
pah-100口服片剂功效(pah16-013)
[0320]
九只患有自然发生的髋股骨关节病的目的饲养的猎犬接受以下三种处理中的每一种：单次口服给药pah-100(3mg/kg；实例viii的调配物)；2)不处理；或3)卡洛芬(4.4mg/kg，po，q24小时，共7个剂量)。使用定量的动力学步态分析通过后肢确定功效。收集血液样品以确定pah-100血浆浓度水平。所述狗中的任何狗均未发生异常临床观察或不良事件。确认3mg/kg的单剂量pah-100具有良好的耐受性。功效结果表明，与未处理和每天施用卡洛芬相比，基于大多数动力学结果，在口服施用pah 100后7天的时间段内，患有髋股关节骨关节炎的狗的肢体使用情况得以改善。
[0321]
图6：口服施用3mg/kg pah-100片剂后的平均血浆浓度-时间曲线。图6详细说明了以3mg/kg口服处理的狗的平均pah-100血浆浓度。
[0322]
实例xv
[0323]
术后疼痛的现场安全性和功效
[0324]
此研究评估了单次皮下注射pah-100(实例ix的调配物)用于控制与狗的卵巢子宫切除术(ovh)或颅交叉韧带(ccl)修复相关的术后疼痛的现场安全性和有效性。研究性兽医产品(ivp；实例ix的调配物)的剂量率为3mg/kg，但方案修正案1在24只狗入组后将剂量提高到5mg/kg。在2个研究地点招募了四十九(49)只狗。以5mg/kg的一次剂量率用ivp处理十三(13)只狗，以3mg/kg的一次剂量率用ivp处理12只狗，并且用cvp(生理盐水)处理24只狗。用ivp处理的所有25只包含在安全性评估中，而以5mg/kg剂量率处理的12只狗和用cvp处理的24只狗包含在主要功效评估中。接受3mg/kg ivp剂量的狗被认为是补充病例。
[0325]
参加所述研究的狗正在经受ccl囊外修复或ovh手术。在第0天，进行体格检查，分配基线疼痛评估评分，并收集血液和血清样品以进行临床病理学测试。在插管前1小时给予ivp或cvp，并且然后进行外科手术。狗在拔管后8小时内的特定时间进行疼痛评分，除非疼痛评分为6或更高，需要救援镇痛。
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在第1天，对所有狗的注射部位进行评估，包含已经接受救援镇痛的狗。除非需要救援镇痛，否则在拔管后30小时内持续进行疼痛评估。
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在第2天，对所有狗的注射部位进行评估，包含已经接受救援镇痛的狗。除非需要救援镇痛，否则在拔管后54小时内持续进行疼痛评估。
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在第3天，进行体格检查和注射部位评估，并采集血液和血清以进行临床病理学测试。对于尚未接受救援镇痛的狗，在拔管后72小时进行最终疼痛评估。
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基于通过48小时评估将成功定义为疼痛评分《6，6例ovh病例和6例ccl病例的主要ivp功效分别为33.3％和83.3％。13例ovh病例和11例ccl病例的cvp功效分别为38.5％和45.5％。
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未发生严重不良事件，并且仅一例注射不适被判断为与ivp施用有关，而一例腹泻被判断为可能与ivp施用有关。因此，可归因于ivp施用的低频率不良事件证明了此调配物的使用安全性。
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