用于制备马沙骨化醇的方法及用于其的中间体与流程

1.本发明涉及一种用于制备马沙骨化醇的方法及用于其的中间体。更具体地，本发明涉及一种用于制备马沙骨化醇的高效且成本有效的方法及用于其的中间体。


背景技术：

2.下式(1)((1r,3s,z)-5-(2-((1s,3as,7as,e)-1-((s)-1-(3-羟基-3-甲基丁氧基)乙基)-7a-甲基八氢-4h-茚-4-亚基)亚乙基)-4-亚甲基环己烷-1,3-二醇)的马沙骨化醇是的活性成分，是由日本中外制药株式会社开发的药物并且用作治疗皮肤疾病诸如银屑病的膏剂或治疗继发性甲亢的注射剂。
[0003][0004]
美国专利号5,436,401公开了一种用于制备马沙骨化醇的方法。该专利描述了一种用于使用dhea作为起始材料，通过光照射和热异构化制备马沙骨化醇的方法，如以下反应方案1所示。然而，该制备方法存在问题，即难以提供从微生物获得的起始材料，并且不适合大规模生产。
[0005]
[反应方案1]
[0006][0007]
此外，文献[tetrahedron letters,1997,38(27),4909-4912]描述了一种用于通过迈克尔加成(michael addition)、氢化和烷基化制备马沙骨化醇的关键中间体的方法，如以下反应方案2所示。
[0008]
[反应方案2]
[0009][0010]
但是，现有的制备方法存在问题，即由于步骤多和某些条件而不适合大规模生产。


技术实现要素：

[0011]
技术问题
[0012]
本发明人努力解决了制备马沙骨化醇中的以上问题，并且发现可以使用式(2)的化合物作为起始原料来简单地制备作为马沙骨化醇的关键中间体的式(5)的化合物，并且可以使用其来高效且成本有效地制备马沙骨化醇。
[0013]
因此，本发明的一个目的是提供一种制备用于制备马沙骨化醇的中间体的方法。
[0014]
本发明的另一个目的是提供一种通过以上方法制备的中间体。
[0015]
本发明的又一个目的是提供一种用于使用以上中间体制备马沙骨化醇的方法。
[0016]
技术方案
[0017]
本发明的一个实施方案涉及一种用于制备下式(5)的化合物的方法，其包括以下步骤：
[0018]
(i)使下式(2)的化合物经受臭氧分解和还原，以获得下式(3)的化合物；
[0019]
(ii)使下式(3)的化合物经受拜耳-维立格氧化(baeyer-villiger oxidation)，以获得下式(4)的化合物；以及
[0020]
(iii)使下式(4)的化合物与下式(6)的化合物一起经受霍纳
–
沃兹沃斯
–
埃蒙斯反应(horner
–
wadsworth
–
emmons reaction)：
[0021][0022][0023]
其中，
[0024]
tbs是叔丁基二甲基甲硅烷基，并且
[0025]
ph是苯基。
[0026]
本发明的一个实施方案涉及一种下式(5)的化合物，其是用于制备马沙骨化醇的中间体。
[0027][0028]
本发明的一个实施方案涉及一种用于制备下式(1)的马沙骨化醇的方法，其包括以下步骤：
[0029]
(vi)使下式(5)的化合物的甲酸基团经受水解，以获得下式(7)的化合物；
[0030]
(v)使下式(7)的化合物与下式(8)的化合物一起经受亲核取代，以获得下式(9)的化合物；
[0031]
(vi)使下式(9)的化合物的环氧基团经受开环还原，以获得下式(10)的化合物；以及
[0032]
(vii)将下式(10)的化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基去保护：
[0033]
[0034][0035]
其中，
[0036]
tbs是叔丁基二甲基甲硅烷基。
[0037]
在下文中，参考以下反应方案3更详细地描述本发明的制备方法。以下反应方案3中描绘的方法仅代表一个典型实例，并且可以对试剂和反应条件进行各种改变而没有限制。
[0038]
[反应方案3]
[0039][0040]
步骤1：式(3)的化合物的合成
[0041]
式(3)的化合物可以通过使式(2)的化合物经受臭氧分解和还原来制备。
[0042]
臭氧分解可以使用臭氧来进行。具体地，优选使用工业臭氧发生器。
[0043]
此外，臭氧分解优选在碱、诸如碳酸氢钠的存在下进行。
[0044]
作为反应溶剂，极性和非极性的混合溶剂是合适的。具体地，优选二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
[0045]
反应温度合适地是-60至-70℃，并且臭氧分解的终止优选根据可以通过肉眼确认的所得溶液中臭氧的饱和度来进行。
[0046]
所述还原可以在还原剂的存在下进行。作为还原剂，可以使用三苯基膦、硫脲、锌、二甲硫醚等。具体地，优选二甲硫醚。
[0047]
反应温度合适地是20℃至30℃，并且反应时间优选地是12至16小时。
[0048]
同时，用作起始材料的式(2)的化合物可以商业获得或通过本领域已知的方法容易地制备。
[0049]
步骤2：式(4)的化合物的合成
[0050]
式(4)的化合物可以通过使式(3)的化合物经受拜耳-维立格氧化来制备。
[0051]
拜耳-维立格氧化可以使用间氯过氧苯甲酸、过甲酸、过氧化氢、过乙酸等进行。具体地，优选过甲酸。
[0052]
作为反应溶剂，非极性溶剂是合适的，并且可以使用二氯甲烷、氯仿等。具体地，优选二氯甲烷。
[0053]
反应温度合适地是20℃至30℃，并且反应时间优选地是16至24小时。
[0054]
步骤3：式(5)的化合物的合成
[0055]
式(5)的化合物可以通过将式(4)的化合物与式(6)的化合物一起经受霍纳
–
沃兹沃斯
–
埃蒙斯反应来制备。
[0056]
霍纳
–
沃兹沃斯
–
埃蒙斯反应可以在碱的存在下进行。
[0057]
作为碱，可以使用正丁基锂、氢化钠、甲基溴化镁、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、异丙基溴化镁、碳酸钠等。具体地，优选正丁基锂。
[0058]
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、己烷和二乙醚。具体地，优选四氢呋喃。
[0059]
反应温度合适地是-60℃至-50℃，并且反应时间优选地是1至2小时。
[0060]
步骤4：式(7)的化合物的合成
[0061]
式(7)的化合物可以通过使式(5)的化合物的甲酸基团经受水解来制备。
[0062]
水解可以在碱的存在下进行。
[0063]
作为碱，可以使用甲醇钠、甲醇钾、碳酸钠、碳酸钾、正丁基锂、二异丁基氢化铝等。具体地，优选甲醇钠或碳酸钾。
[0064]
作为反应溶剂，可以使用甲醇、乙醇、四氢呋喃、水等。具体地，优选甲醇和四氢呋喃的混合溶剂。
[0065]
反应温度合适地是15℃至25℃，并且反应时间优选地是2至4小时。
[0066]
步骤5：式(9)的化合物的合成
[0067]
式(9)的化合物可以通过使式(7)的化合物与式(8)的化合物一起经受亲核取代来制备。
[0068]
亲核取代可以在碱的存在下进行。
[0069]
作为碱，可以使用氢化钠、碳酸钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等。具体地，优选氢化钠。
[0070]
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二乙醚等。具体地，优选四氢呋喃。
[0071]
反应温度合适地是60℃至70℃，并且反应时间优选地是1至2小时。
[0072]
步骤6：式(10)的化合物的合成
[0073]
式(10)的化合物可以通过使式(9)的化合物的环氧基团经受开环还原来制备。
[0074]
开环还原可以在还原剂的存在下进行。
[0075]
作为还原剂，可以使用三仲丁基硼氢化锂(l-selectride)、三仲丁基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化钾、氢化铝、二异丁基氢化铝、硼氢化钠等。具体地，优选三仲丁基硼氢化锂。
[0076]
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二乙醚、甲醇、乙醇等。具体地，优选四氢呋喃。
[0077]
反应温度合适地是60℃至70℃，并且反应时间优选地是2至3小时。
[0078]
步骤7：式(1)的化合物的合成
[0079]
式(1)的化合物可以通过将式(10)的化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保护基去保护来制备。
[0080]
去保护可以在酸催化剂或氟化合物的存在下进行。
[0081]
作为酸催化剂，可以使用樟脑磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。作为氟化合物，可以使用四正丁基氟化铵、氟化钾等。具体地，优选四正丁基氟化铵。
[0082]
作为反应溶剂，可以使用四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。具体地，优选四氢呋喃。
[0083]
反应温度合适地是15℃至25℃，并且反应时间优选地是70至75小时。
[0084]
有利效果
[0085]
根据本发明的制备方法，可以高效且简单地制备作为用于制备马沙骨化醇的关键中间体的式(5)的化合物，并且可以由其高效且成本有效地制备马沙骨化醇。
具体实施方式
[0086]
将通过以下实施例更详细地描述本发明。对于本领域的技术人员而言将明显的是，这些实施例仅描述来说明本发明，并且本发明的范围不受限于这些实施例。
[0087]
实施例1：式(3)的化合物的制备
[0088]
将式(2)的化合物(50.000g，126.05mmol)和碳酸氢钠(0.741g，8.82mmol)溶解在二氯甲烷(1.500l，30v/w)和甲醇(0.500l，10v/w)中，接着在丙酮-干冰浴中搅拌。当所得溶液的温度达到-70℃时，运行臭氧发生器。搅拌6小时之后所得溶液完全变蓝时，停止臭氧发生器。在搅拌的同时注入氩气3小时，直到所得溶液变得透明以去除所得溶液中的过饱和臭氧。在去除丙酮-干冰浴之后所得溶液的温度达到-30℃时，向其中添加二甲硫醚(0.046l，630.26mmol)。在20℃下搅拌16小时之后，浓缩所得溶液以去除二氯甲烷和甲醇。将二氯甲烷(0.500l，10v/w)和水(0.750l，15v/w)添加到浓缩的残余物中。通过将亚硫酸钠(79.44g，630.26mmol)添加到具有分层的溶液中，接着搅拌2小时来进行后处理过程。将分离的有机层经硫酸钠干燥，接着过滤和浓缩。浓缩的残余物称重为33.60g，并且含有杂质的式(3)的化合物不经进一步纯化直接用于制备式(4)的化合物。
[0089]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ9.61(d,1h,j＝2.9hz),2.49(dd,1h,j＝7.6hz,11.6hz),2.43-2.35(m,1h),2.34-2.25(m,2h),2.11-1.74(m,7h),1.51-1.35(m,1h),1.17(d,3h,j＝6.9hz),0.95(dd,1h,j＝6.8hz,10.7hz),0.69(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ211.2,204.2,61.0,51.4,50.0,49.1,40.9,38.6,26.4,23.9,19.5,13.4,12.8。
[0090]
实施例2：式(4)的化合物的制备
[0091]
将从实施例1获得的含有式(3)的化合物的浓缩残余物(33.6g)溶解在二氯甲烷
4.15(m,1h),3.73-3.69(m,1h),2.83(dd,2h,j＝3.8hz,11.3hz),2.44(dd,1h,j＝3.8hz,13.1hz),2.21(dd,1h,j＝7.3hz,13.1hz),2.04-1.1.75(m,5h),1.75-1.43(m,7h),1.33-1.22(m,5h),0.87(m,18h),0.53(s,3h),0.06(m,12h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ148.3,140.2,135.4,123.0,118.3,111.2,72.0,70.3,67.5,58.7,56.1,46.0,44.8,39.6,28.7,25.9,25.8,24.9,23.6,23.1,22.1,18.25,18.16,12.6,-4.65,-4.68,-4.8,-5.1。
[0099]
实施例5：式(9)的化合物的制备
[0100]
将其中溶剂完全干燥的式(7)的化合物(31.87g，56.87mmol)溶解在四氢呋喃(49.1ml，1.54v/w)中，并且向其中添加60％w/w的氢化钠(5.69g，142.17mmol)，接着在20至25℃下搅拌30分钟。将式(8)的化合物(18.20g，113.74mmol)添加到所得溶液中，接着加热至65至70℃并搅拌1小时。在0至5℃下向其中缓慢滴加10％的氯化铵水溶液(100ml，3.14v/w)，持续30分钟，接着用乙酸乙酯(100ml，3.14v/w)萃取两次。将获得的有机层经硫酸钠干燥，接着过滤和浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝49:1)纯化，以得到式(9)的化合物(31.76g，87％)。
[0101]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ6.23(d,1h,j＝11.2hz),6.03(d,1h,j＝11.2hz),5.19(d,1h,j＝1.5hz),4.86(d,1h,j＝2.4hz),4.38(dd,1h,j＝3.9hz,6.6hz),4.21-4.18(m,1h),3.66(ddd,1h,j＝2.3hz,5.5hz,10.8hz),3.45-3.23(m,2h),2.92(dt,1h,j＝1.9hz,5.4hz),2.83(dd,1h,j＝3.3hz,11.9hz),2.44(dd,1h,j＝3.7hz,13.1hz),2.21(dd,1h,j＝7.2hz,13.1hz),2.08-1.94(m,2h),1.94-1.77(m,3h),1.77-1.60(m,3h),1.58-1.41(m,4h),1.38-1.25(m,8h),1.23-1.11(m,3h),0.88-0.87(m,18h),0.53-0.52(m,3h),0.07-0.06(m,12h)。
[0102]
实施例6：式(10)的化合物的制备
[0103]
将其中溶剂完全干燥的式(9)的化合物(31.66g，49.07mmol)在氩气下溶解在四氢呋喃(126.6ml，4v/w)中，并且在20至25℃下向其中滴加1m的三仲丁基硼氢化锂四氢呋喃溶液(88.3ml，88.33mmol)，持续30分钟。将所得溶液加热至65至70℃，同时搅拌2小时，并且向其中滴加10％的氢氧化钠水溶液(70ml，2.21v/w)，持续30分钟，同时维持0至5℃。并且然后，向其中滴加30％的过氧化氢溶液(31.7ml，1v/w)，持续30分钟。将所得溶液在20至25℃下搅拌1小时之后，在相同温度下向其中添加30％的硫代硫酸钠水溶液(100ml，3.16v/w)，接着在20至25℃下搅拌1小时。将乙酸乙酯(100ml，3.16v/w)添加到所得溶液中进行萃取，并且然后将乙酸乙酯(200ml，6.32v/w)添加到水层中，萃取一次。之后，将合并的有机层经硫酸钠干燥，接着过滤和浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝19:1)纯化，以得到式(10)的化合物(29.85g，94％)。
[0104]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ6.22(d,1h,j＝11.2hz),6.02(d,1h,j＝11.2hz),5.19(d,1h,j＝1.4hz),4.86(d,1h,j＝2.3hz),4.38(dd,1h,j＝4.2hz,6.5hz),4.22-4.13(m,1h),3.87-3.81(m,1h),3.77(s,1h),3.52-3.45(m,1h),3.29-3.20(m,1h),2.52(dd,1h,j＝3.0hz,11.5hz),2.44(dd,1h,j＝3.7hz,13.2hz),2.21(dd,1h,j＝7.1hz,13.2hz),2.02-1.78(m,5h),1.78-1.61(m,5h),1.60-1.41(m,5h),1.31(dd,1h,j＝4.2hz,12.6hz),1.24(d,6h,j＝2.5hz),1.19(d,1h,j＝6.0hz),0.88-0.87(m,18h),0.52(s,1h),0.07-0.06(m,12h)。
[0105]
实施例7：式(1)的化合物的制备
[0106]
将其中溶剂完全干燥的式(10)的化合物(23.94g，36.99mmol)在氩气下溶解在四氢呋喃(23.9ml，1v/w)中，并且在20至25℃下向其中滴加1m的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(185.0ml，185.00mmol)，接着在相同温度下搅拌72小时。将10％的氯化铵水溶液(300ml，12.53v/w)和乙酸乙酯(100ml，4.18v/w)添加到所得溶液中以分层，并且获得有机层。将乙酸乙酯(300ml，12.53v/w)添加到水层中以萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，接着过滤和浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氯甲烷:乙腈＝2:1)纯化，以得到式(1)的化合物(15.42g，94％)。将获得的式(1)的化合物重结晶(己烷:乙酸乙酯＝40:9)，以得到式(1)的化合物(11.34g，74％)，其是纯化的结晶固体。
[0107]1h nmr(300mhz,cdcl3)δ6.35(d,1h,j＝11.2hz),6.03(d,1h,j＝11.3hz),5.32(m,1h),4.98(m,1h),4.42(m,1h),4.21(m,1h),3.87-3.81(m,2h),3.51-3.44(m,1h),3.30-3.22(m,1h),2.83(dd,1h,j＝3.3hz,11.8hz),2.58(dd,1h,j＝3.4hz,13.4hz),2.30(dd,1h,j＝6.6hz,13.4hz),2.18-2.16(m,1h),2.04(m,1h),2.04-1.85(m,5h),1.73(d,1h,j＝5.6hz),1.69-1.44(m,7h),1.31(dd,1h,j＝3.9hz,12.7hz),1.23(s,6h),1.19(d,3h,j＝6.0hz),0.53(s,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ147.7,142.1,133.5,124.6,117.5,111.9,78.7,70.7,70.6,66.7,65.5,57.1,56.1,45.2,44.8,42.8,41.5,39.5,29.2,29.1,28.9,25.6,23.2,22.2,18.9,12.6。