一种用于肺部给药的水性气溶胶、制备方法和用途与流程

1.本发明属于一种肺部给药的药物技术领域，具体是涉及到一种用于肺部给药的水性气溶胶、制备方法和用途。


背景技术：

2.肺部给药又称吸入给药，主要是通过空腔吸入，经过咽喉进入呼吸道，到达呼吸道深处或肺部，起到局部作用或吸收后产生全身治疗作用。与其他给药途径相比，肺部给药的吸收面积大、肺泡上皮细胞膜薄、渗透性高；吸收部位的血流丰富，酶的活性相对较低，能够避免肝脏首过效应，因此肺部给药的生物利用高。对于口服给药在胃肠道易被破坏或具有较强肝首过效应的药物，如蛋白或多肽类药物，肺部给药可显著提高生物利用率。用于肺部给药的剂型包括气雾剂、喷雾剂和粉剂。
3.气雾剂由药物与附加剂、抛射剂、耐压容器和阀门系统四部分组成。
4.抛射剂主要是指一些低沸点液化气体，是气雾剂喷射药物的动力，同时也是药物的溶剂和稀释剂。抛射剂的沸点应低于室温，常温下蒸汽压大于大气压。当阀门打开时，容器内压力骤然降低，抛射剂急剧汽化，克服液体分子间引力，将药物分散成微粒，通过阀门系统抛射出来。
5.目前常用的抛射剂主要有以下几类：
6.1)氢氟烷烃类，主要是四氟乙烷、七氟丙烷及二氟乙烷。
7.2)碳氢化合物，包括丙烷、正丁烷和异丁烷。
8.3)二甲醚。
9.以上抛射剂都不能溶解水溶性药物，产生的气溶胶颗粒的粒径分布宽，大量的药物颗粒沉积在口腔和呼吸道，没有进入肺部。
10.喷雾剂系指不含抛射剂，借助手动泵的压力或其他方法将内容物以雾状等形态喷出的制剂。
11.与气雾剂相比，喷雾剂具有以下特点：
12.1)不含抛射剂，可避免对大气污染，且减少了抛射剂对机体的副作用与刺激性。
13.2)处方简单，生产设备简单，成本低，生成安全性高。
14.传统的喷雾剂借助于手动泵压力喷射药物，有喷出雾滴粒径大、喷出剂量小等缺点，不适用于肺部吸入，适于皮肤、黏膜、舌下、鼻腔等局部给药。今年来出现的超临界co2辅助喷雾剂与超声波喷雾剂可有效地克服传统喷雾剂的不足。超临界co2辅助喷雾剂几乎所有雾化粒子的粒径均小于3微米，经过空气稀释后可直接用于肺部给药。超声波喷雾剂采用高振动强度和低通风水平能有效地将药物送入肺深部，采用耦合液传导超声振动至溶液，溶液温度不升高，尤其适合热敏性药物。
15.粉雾剂系指借特制的给药装置将微粉化的药物喷出，由患者主动吸入或喷至腔道黏膜的制剂。
16.以上三种肺部给药的方式都存在气溶胶颗粒分布大，大部分药物被口腔、咽喉和
呼吸道截留。呼吸道上皮细胞为类脂体，药物从肺部吸收以被动扩散过程为主。药物的脂溶性和油水分配系数影响药物的吸收。可的松，氢化可的松和地塞米松等酯溶性药物易通过酯质膜被吸收，吸收半衰期为1.0～1.7分钟。
17.水溶性化合物主要通过细胞旁路吸收，吸收较脂溶性药物慢。水溶性药物如果不能溶解于呼吸道的分泌液中，会成为异物，对呼吸道产生刺激，以喷嚏的形式被喷出人体，同时产生令人不愉快的副作用。
18.气雾型肺部给药系统所常用的抛射剂一般为氢氟烷、碳氢化合物、二甲醚这些亲油性溶剂。不能很好的兼容水溶性药物，同时对人体本身也有不良的作用。
19.传统的喷雾剂借助于手动泵压力喷射药物，喷出的雾滴粒径大，不适用于肺部吸入，适于皮肤、黏膜、舌下、鼻腔等局部用药。这些部位往往覆盖有类脂性的黏液层，对于水溶性药物起到吸收屏障的作用。限制了传统喷雾剂在水溶性药物超临界co2辅助喷雾剂利用超临界co2的高压力，将药物冲击成小粒径的微粒，在空气稀释作用下，以扩散的方式传递至肺部。但超临界co2作为一种非极性溶剂，其本身携带极性药物的能力不强，如果在容器中加入水作为辅助溶剂，其冲击产生的液滴会快速增大，主要被呼吸道截留，不会进入肺部。因此，目前超临界co2辅助喷雾剂主要用于难溶性粉末药物。超声波喷雾剂主要适用于特定粘度范围的溶剂。粘度过高，超声波无法将溶剂震荡成雾，有时需要辅助加热降低溶剂的粘度，但这种方法不适合热敏型药物，很多蛋白质、多肽类药物受热就会变性失活。
20.对于粘度较低的水溶液，其分子间存在较强的相互作用力，导致其在机械外力的作用下，一般形成较大颗粒的小液滴，其液滴直径通常大于10微米。例如，家用加湿器一般形成的水性气溶胶离开喷雾口就会向地面沉降，快速消失在空气中。直接用口腔吸入加湿器产生的水性气溶胶会发现其颗粒大，通常以液滴的形式被口腔捕集，无法通过呼吸系统、肺部循环，最终从鼻腔喷出。
21.粉雾剂和常用的气雾型肺部给药系统存在类似的问题。
22.肺部给药制剂的处方组成、给药装置产生的雾滴或微粒的粒径大小、药物微粒喷出的速度都会影响药物的肺部吸收。
23.肺部给药时药物粒子的沉降、惯性嵌入及布朗运动决定药物的有效沉积、微粒的大小及速度是决定肺部有效给药的关键因素。一般认为粒径范围小于1μm的粒子不易停留在呼吸道，而随呼气排出，在1～3μm易沉积于细支气管和肺泡；3～5μm的粒子主要沉积在下呼吸道；2～10μm的粒子可以到达支气管和细支气管；粒径大于10μm的粒子基本沉积在上呼吸道并很快通过咳嗽、吞咽和纤毛运动而被排出。此外，微粒的形态和密度对其在呼吸道的沉积部位也有较大影响。将药物制成脂质体或微球吸入给药，能够增加药物在肺部的滞留时间或延缓药物的释放。
24.基于以上的原因，目前市面上没有一种以水性常温气溶胶作为载体，输送药物分子进入肺部的给药方法。


技术实现要素：

25.本发明要解决的技术问题是提供一种用于肺部给药的水性气溶胶、制备方法和用途，其粘度低，粒径分布窄，数均直径和质均直径都分布在合适的范围区间内，能够将携带的药物输送进入肺部，或再进一步进入血液循环。
26.本发明的内容为一种用于肺部给药的水性气溶胶，包括以下质量的组分：
27.水80～99.9％，水性气溶胶成核组分0.1～20％，所述水性气溶胶成核组分为赤藓糖醇或木糖醇，所述水性气溶胶用于负载药物组分；所述水性气溶胶的粘度不大于200mpa
·
s，所述水性气溶胶的颗粒粒径为0.5-5μm，水性气溶胶颗粒的标准偏差为0-0.4，质量平均直径分布的范围区间为0.5-5μm。
28.本发明的药物组分的含量一般为水和水性气溶胶成核组分总量的0.01-20％。
29.优选的，包括以下质量的组分：水95％，水性气溶胶成核组分5％。
30.优选的，所述水性气溶胶成核组分为赤藓糖醇。
31.所述药物组分为水溶性，或者改造后可溶于水的药物，优选为胰岛素。
32.本发明提供一种用于肺部给药的水性气溶胶的制备方法，将水、水性气溶胶成核组分和药物组分混合，超声震荡，得到用于肺部给药的水性气溶胶。
33.优选的，所述用于肺部给药的水性气溶胶用于制备肺部给药的药物。
34.本发明的有益效果是，在传统的认识中，通常认为以气流冲击或超声震荡产生的水性气溶胶，具有颗粒大，粒径分布宽的特点。不能吸入肺部，通常被口腔、咽喉和呼吸道截留。本发明采用可溶于水的赤藓糖醇或木糖醇作为成核物质，在气流冲击或超声震荡等外界物理作用下，可以生成颗粒直径(主要是质量平均直径)合适的水性气溶胶。该种气溶胶可以将溶解在水性小液滴中的药物成分输送至肺部的细支气管和肺泡。药物成分可以在肺部的病患处直接发生作用，或被肺泡吸收，或穿过肺泡壁的细孔进入血液循环。本方法具有和静脉注射相当的药物输送效率。但和静脉注射相比，本方法具有更好的用户体验，其操作方法也更加简便。
35.与现有技术相比，本发明的优点在于：
36.1、以赤藓糖醇或木糖醇作为水性气溶胶的成核物质，得到和传统水性气溶胶相比，气溶胶逐口浓度更大，质量平均直径范围合适，分布更窄，存留时间更长的水性气溶胶。
37.2、以赤藓糖醇或木糖醇和水为主要成分的水性气溶胶药物输送方法，新方法可以将原有方法不能输送的水溶性多肽蛋白质药物输送至肺部。
38.3、通常而言多肽蛋白质等药物不适合于消化道途径吸收，常采用静脉注射的方式向人体输送药物。和静脉注射相比，本方法具有更好的用户体验，其操作也更加的简便。
附图说明
39.图1为本发明的活体小老鼠荧光成像图。
40.图2为本发明的小老鼠肺部和心脏部位的荧光成像。
41.图3为实施例2的0.5％木糖醇水溶液超声震荡气溶胶逐口浓度变化图。
42.图4为对比例1的纯水超声震荡气溶胶的逐口浓度变化图。
43.图5为对比例5的0.5％丙二醇水溶液超声震荡气溶胶的逐口浓度变化图。
具体实施方式
44.实施例1
45.一种用于肺部给药的水性气溶胶，由以下质量份的组分组成：
46.水94份，赤藓糖醇5份，胰岛素1份。
47.制备方法为，将水、赤藓糖醇和胰岛素混合，超声震荡，得到用于肺部给药的水性气溶胶。
48.测量得到，用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
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s，颗粒粒径为0.6702μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.2923，质量平均直径分布的范围区间为 1.84μm。
49.实施例2
50.一种用于肺部给药的水性气溶胶，由以下质量份的组分组成：
51.水94.5份，木糖醇0.5份，胰岛素5份。
52.制备方法为，将水、木糖醇和胰岛素混合，超声震荡，得到用于肺部给药的水性气溶胶。
53.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa mpa
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s，颗粒粒径为 0.5004μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.3978，质量平均直径分布的范围区间为2.91μm。其气溶胶逐口浓度见图3。
54.实施例3
55.一种用于肺部给药的水性气溶胶，由以下质量份的组分组成：
56.水79份，赤藓糖醇20份，胰岛素1份。
57.制备方法为，将水、赤藓糖醇和胰岛素混合，超声震荡，得到用于肺部给药的水性气溶胶。
58.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
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s，颗粒粒径为0.5921μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.14，质量平均直径分布的范围区间为 1.84μm。
59.对比例1
60.和实施例2相比，对比例1去除其中的成核物质木糖醇，其他和实施例2相同。
61.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
·
s，颗粒平均粒径为 0.096μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.077，质量平均直径为 0.03μm。其气溶胶浓度见图4所示。
62.对比图3和图4的数据可以发现在纯水中加入0.5％的木糖醇后，每口的气溶胶浓度从 5.00e 4上升至1.4e 5，上升幅度大约300％。加入赤藓糖醇也有类似的效果。
63.对比例2
64.和实施例2相比，对比例2以甘露糖醇取代木糖醇，其他和实施例2相同。
65.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
·
s，颗粒粒径为0.1498μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.1441，质量平均直径为0.42μm。
66.对比例3
67.和实施例2相比，对比例3以葡萄糖替换实施例2的木糖醇，其他和实施例2相同。
68.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
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s，颗粒粒径为0.086μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.1000，质量平均直径为5.93μm。
69.对比例4
70.和实施例2相比，对比例4以葡萄糖替换实施例2的木糖醇，其他和实施例1相同。
71.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
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s，颗粒粒径为0.2651μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.7801，质量平均直径为0.42μm。
72.对比例5
73.和实施例2相比，对比例5以丙二醇替换实施例2的木糖醇，其他和实施例1相同。
74.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
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s，颗粒粒径为0.0775μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.0686，质量平均直径为0.42μm。其气溶胶浓度见图5。
75.将图5的数据和图3，图4的数据比对，可以发现在水溶液中加入丙二醇，不能明显提升每口的气溶胶浓度。
76.对比例6
77.和实施例2相比，对比例6以丙三醇替换实施例2的木糖醇，其他和实施例1相同。
78.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
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s，颗粒粒径为0.0748μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.1997，质量平均直径为大于5.91μm。
79.对比例7
80.含有50份的水，25份的乙醇，25份的丙二醇，1份的胰岛素。
81.测量得到，所述用于肺部给药的水性气溶胶的粘度为200mpa
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s,颗粒粒径为0.07μm，所述用于肺部给药的水性气溶胶的颗粒的标准偏差为0.1240，质量平均直径为5.93μm。
82.气溶胶吸入检测实验
83.在肺部给药研究中，通常采用小动物活体荧光成像的方法研究药物在动物体内的传输和累计情况。衡量药物输送的有效性。测量气溶胶中醛酮物质含量的方法，衡量烟液的安全性。
84.1)按照实例1的配比配置水溶液，以超声波震荡装置震荡水溶液，产生水性气溶胶。
85.2)测试方法
86.2.1)小动物活体荧光成像测试方法：将sd大鼠和超声波震荡装置同时安置于封闭的生物安全实验柜中。超声波震荡装置震荡实例一中的水溶液，产生水性气溶胶。该气溶胶很快充满整个生物安全柜。sd大鼠在该密闭环境下吸入水性气溶胶两个小时。
87.2.2)吸入实验结束后，将sd老鼠转出，麻醉后用小动物活体荧光成像装置观察。图1 为从外部观察到的荧光示踪剂在活体老鼠身体的分布情况。
88.图1可以证明，水性气溶胶携带荧光示踪剂通过老鼠的呼吸系统，进入了老鼠的肺部。且主要在肺部累计。
89.为了进一步验证试验结果的可靠性。我们活体解剖了sd大鼠。从身体内取出了肺部和心脏。采用小动物活体荧光成像系统检测。结果如图2所示。
90.图2进一步证明由水性气溶胶携带的荧光示踪剂只累计于小白鼠的肺部。在心脏部位没有检出荧光示踪剂。
91.这表明本发明的水性气溶胶系统能够将药物分子输送至肺部。
92.气溶胶颗粒范围检测实验
93.在本发明中采用芬兰dekati公司的电子低压冲击器(elpi)测量水性气溶胶中的颗粒数量和质量分布。
94.该仪器可以实时的测量范围在17nm到10μm的颗粒分布和粒数浓度。elpi可以应用在任何颗粒物分布范围很大并且要求快速反应的场合。包括燃烧时产生的颗粒研究、过滤器测试和一般的气溶胶研究。
95.其具体的工作原理为：含有颗粒的气体样品首先通过一个单极电晕充电室进行充电，带上电的颗粒物接着被运送到装备有绝缘收集层的低压冲击仪上，进入每一个层面上的带电颗粒物的电流，都可以实时的通过一个多通道精密电子测量计进行电量测量。
96.冲击仪该仪器配备有12个不同过滤粒径的收集板，其范围为17nm到1010μm。
97.每一层收集板上收集到的颗粒物，是根据颗粒物的空气动力学特性，利用充电室特性和冲击仪各层上的颗粒物尺寸依赖，将电流转化为(空气动力学上的)颗粒物的粒径分布
98.数均直径的计算公式为：d
average
＝∑ni*di/∑ni99.ni为第i块收集板捕集的颗粒数量；
100.di为第i块收集板对应的颗粒直径。
101.标准偏差的计算公式为：标准偏差＝(∑(d
average-di)2*ni/∑ni)
1/2
102.质量平均直径的计算公式为：
103.d
average
＝∑ni*mi*di/∑ni*mi104.mi为第i块收集板截留的气溶胶的颗粒质量，在这里假设气溶胶颗粒为圆球型，通过密度乘以体积的方法得到质量。
105.所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本公开的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本公开的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本技术中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
106.本技术中一个或多个实施例旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本技术中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。