一种氧化偶氮化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氧化偶氮化合物的制备方法。


背景技术：

2.米拉贝隆(mirabegron)，化学名为(r)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，分子式为c
21h24
n4o2s，结构如下：
[0003][0004]
米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3-肾上腺素受体激动剂类药物，使用这种药物可使逼尿肌平滑肌在膀胱充盈-排尿周期的存储期变得松弛，从而促进增加膀胱容量，主要用于治疗伴急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症(oab)。
[0005]
米拉贝隆的杂质研究目前主要集中在工艺杂质，如果危害较大的杂质尤其是基因毒性杂质等研究不足，则可能给人体带来危害，使药品的安全存在隐患；因此，需要对相关杂质进行充分研究。


技术实现要素：

[0006]
如下式c所示的化合物c是米拉贝隆生产过程中可能产生的杂质。为了充分研究杂质的检测方法，杂质的影响等，需要制备得到杂质对照品。
[0007]
本发明第一方面提供两种制备化合物c(米拉贝隆氧化偶氮杂质)的方法。
[0008]
一种制备化合物c的方法，包括：
[0009][0010]
在惰性气体保护下，化合物a与还原剂在反应溶剂中反应生成化合物b，反应完毕，降至室温，过滤，再将滤液与空气接触，搅拌反应，反应完毕，经后处理，制得化合物c。
[0011]
在一些实施方式中，一种制备化合物c的方法，包括：
[0012][0013]
在催化试剂、氢气存在条件下，化合物a在加热反应溶剂中反应生成化合物b，反应完毕，降至室温，过滤，再将滤液与空气接触，搅拌反应，反应完毕，经后处理，制得化合物c。
[0014]
所述惰性气体选自氮气、氩气中的至少一种。在一些实施例中，所述气体为氮气。
[0015]
所述还原剂为锌粉和氯化铵。
[0016]
所述氯化铵与化合物a的投料摩尔比可以为1:1-2:1。在一些实施例中，所述氯化铵与化合物a的投料摩尔比为1:1-1.5:1。在一些实施例中，所述氯化铵与化合物a的投料摩尔比为1.5:1-2:1。在一些实施例中，所述氯化铵与化合物a的投料摩尔比为1:1。在一些实施例中，所述氯化铵与化合物a的投料摩尔比为1.5:1。在一些实施例中，所述氯化铵与化合物a的投料摩尔比为2:1。
[0017]
所述锌粉与化合物a的投料摩尔比可以为2:1-4:1。在一些实施例中，所述锌粉与化合物a的投料摩尔比为2:1-3:1。在一些实施例中，所述锌粉与化合物a的投料摩尔比为3:1-4:1。在一些实施例中，所述锌粉与化合物a的投料摩尔比为2.5:1。在一些实施例中，所述锌粉与化合物a的投料摩尔比为3:1。在一些实施例中，所述锌粉与化合物a的投料摩尔比3.5:1。
[0018]
所述催化试剂选自钯碳、雷尼镍中的至少一种。在一些实施例中，所述催化剂为钯碳。在一些实施例中，所述催化剂为雷尼镍。
[0019]
所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施例中，所述反应溶剂为水。在一些实施例中，所述反应溶剂为甲醇。在一些实施例中，所述反应溶剂为乙醇。在一些实施例中，所述反应溶剂为乙酸乙酯。
[0020]
所述化合物a与反应溶剂的质量体积比可以为0.05g/ml-0.15g/ml。在一些实施例中，所述化合物a与反应溶剂的质量体积比为0.05g/ml-0.10g/ml。在一些实施例中，所述化合物a与反应溶剂的质量体积比为0.10g/ml-0.15g/ml。在一些实施例中，所述化合物a与反应溶剂的质量体积比为0.05g/ml。在一些实施例中，所述化合物a与反应溶剂的质量体积比为0.10g/ml。在一些实施例中，所述化合物a与反应溶剂的质量体积比为0.15g/ml。
[0021]
前述方法中，反应的反应温度可以分别独立地为20℃-80℃。在一些实施例中，所述反应温度为20℃-50℃。在一些实施例中，所述反应温度为20℃-65℃。在一些实施例中，所述反应温度为50℃-80℃。在一些实施例中，所述反应温度为50℃-65℃。在一些实施例中，所述反应温度为65℃-80℃。在一些实施例中，所述反应温度为20℃。在一些实施例中，所述反应温度为50℃。在一些实施例中，所述反应温度为65℃。在一些实施例中，所述反应温度为80℃。
[0022]
所述搅拌反应的时间为5h-15h。在一些实施例中，所述搅拌反应的时间为5h-10h。在一些实施例中，所述搅拌反应的时间为10h-15h。在一些实施例中，所述搅拌反应的时间为8h。在一些实施例中，所述搅拌反应的时间为12h。在一些实施例中，所述搅拌反应的时间为15h。
[0023]
所述后处理包括：将反应液降至室温，过滤，滤饼用醇类溶剂打浆，过滤，所得固体干燥，得到化合物c。
[0024]
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。在一些实施例中，所述有机溶剂为甲醇。在一些实施例中，所述有机溶剂为乙醇。在一些实施例中，所述有机溶剂为异丙醇。
[0025]
在一些实施方式中，一种制备化合物c的方法，包括：在惰性气体保护下，化合物a与还原剂在反应溶剂中加热反应生成化合物b，反应完毕，降至室温，过滤，再将滤液与空气接触，升温搅拌反应，反应完毕，经后处理，得到化合物c；其中，所述还原剂为锌粉和氯化铵的组合物；所述氯化铵与化合物a的投料摩尔比为1:1-2:1；所述锌粉与化合物a的投料摩尔
比为2:1-4:1；所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种；所述化合物a与反应溶剂的质量体积比为0.05g/ml-0.15g/ml；其中反应温度分别独立地为20℃-80℃；所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种；所述后处理为将反应液降至室温，过滤，滤饼用醇类溶剂打浆，过滤，所得固体干燥，得到化合物c；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
[0026]
在一些实施方式中，一种制备化合物c的方法，包括：在催化试剂、氢气存在条件下，化合物a在反应溶剂中加热反应生成化合物b，反应完毕，降至室温，过滤，再将滤液与空气接触，升温搅拌反应，反应完毕，经后处理，得到化合物c；其中，所述催化氢化试剂选自钯碳、雷尼镍中的一种；所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种；所述化合物a与反应溶剂的质量体积比为0.05g/ml-0.15g/ml；其中反应温度分别独立地为20℃-80℃；所述后处理为将反应液降至室温，过滤，滤饼用醇类溶剂打浆，过滤，所得固体干燥，得到化合物c；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
[0027]
本发明的方法，制备得到的化合物c的纯度不低于95％。
[0028]
在一些实施方式中，本发明提供的方法，得到的化合物c(即1,2-双(4-(2-(((r)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)氧化偶氮)纯度大于95.0％或97.0％或98.0％或99.0％。
[0029]
本发明涉及到的反应，可以采用液相色谱法(hplc)监控反应终点；当检测表明式a所示化合物(即(r)-2-(2-(4-硝基苯基)乙基)氨基)1-苯基乙醇盐酸盐)的峰面积≤5.0％时，可视为反应结束；氧化反应中，当检测表明化合物b的峰面积≤5.0％时，可视为反应结束。
[0030]
术语说明：
[0031]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0032]
本发明中，如“化合物c”和“式c所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
[0033]
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
[0034]
本发明的方法，可以采用高效液相色谱法(hplc)检测反应物纯度。
[0035]
在上文或下文的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。
附图说明
[0036]
图1示实施例1中化合物c的质谱图。
具体实施方式
[0037]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0038]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0039]
本发明中，ms表示质谱检测器；ml表示毫升，h表示小时，g表示克，mg表示毫克，mg/ml表示毫克每毫升，℃表示摄氏度，hplc表示高效液相色谱法。
[0040]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0041]
实施例1
[0042][0043]
室温下往250ml双口瓶中加入化合物a(12.47g，1.0eq)，和甲醇(125ml，10v)，搅拌再加入由nh4cl(3.1g，1.5eq)和水(60ml，5v)配成的溶液和锌粉(7.58g，3.0eq)，氮气真空置换三次后升温升至65℃，反应5h，hplc监测化合物a小于5.0％，反应完毕，降至室温，过滤，滤液转移至250ml单口瓶中；升温至50℃搅拌10h后取样，hplc监测化合物b小于5.0％，反应完毕，降至室温，过滤，滤饼再用甲醇(50ml)打浆1h，抽滤，湿品置于60℃下真空(-0.09mpa)干燥16h，得产品6.27g，纯度96.65％，收率54.3％；检测，质谱图如图1所示：
[0044]
esi-ms(m/z):525.3(m h )；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.18(brs,4h),8.22(d,j＝8.0hz,2h),8.10(d,j＝8.0hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.42(m,8h),7.33(m,2h),6.28(d,2h),5.15(d,2h),2.96-3.26(m,12h)。
[0045]
实施例2
[0046][0047]
室温下往250ml高压氢化釜中加入化合物a(10.0g，1.0eq)、5％钯碳(0.3g)和水(100ml，10v)，氮气真空置换三次后再用氢气置换，氢气加压至2.5mpa，升温至50℃反应1.5h，hplc监测化合物a小于5.0％，降至室温，过滤，滤液转移至250ml单口瓶中；升温至50℃搅拌10h后取样，hplc监测化合物b小于5.0％，转化完毕，降至室温，过滤，滤饼再用甲醇(50ml)打浆1h，抽滤，湿品置于60℃下真空(-0.09mpa)干燥16h，得产品4.76g，纯度95.92％，收率51.4％；检测：
[0048]
esi-ms(m/z):525.3(m h )；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.18(brs,4h),8.22(d,j＝8.0hz,2h),8.10(d,j＝8.0hz,2h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.42(m,8h),7.33(m,2h),6.28(d,2h),5.15(d,2h),2.96-3.26(m,12h)。
[0049]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。