用于治疗子宫肌瘤的药物的中间体化合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及用于治疗子宫肌瘤的药物的中间体化合物及其制备方法。


背景技术：

2.如下化学结构式所示的一种化合物，是一种小分子促性腺激素释放素(gnrh)受体拮抗剂，用于子宫肌瘤引起的出血和疼痛，并有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。
[0003][0004]
目前关于用于治疗子宫肌瘤的药物的制备方法的文献较多，其中专利cn104703992b报道的以2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯为原料通过与氯甲酸乙酯缩合、2，6-二氟苄氯取代制备得中间体4，中间体4通过nbs溴代后再由二甲胺取代制备中间体6，中间体6的3-羧酸乙酯水解后与原料8即3-氨基-6-甲氧基哒嗪缩合成酰胺后在甲醇钠作用下发生分子内关环制备中间体10，催化氢化还原硝基后制备中间体11，中间体11与cdi和甲氧基胺盐酸盐缩合制得目标产物。合成路线如下：
[0005][0006]
该路线多个中间体为油状物，物理性质差，需采用柱层析纯化，操作繁琐，成本高，
工业化难度大。
[0007]
j.med.chem.2011,54,4998
–
5012，报道2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯为原料通过上述报道同样的方式制备得到中间体6后，催化氢化还原硝基后得中间体19，与甲氧基胺盐酸盐缩合后制备中间体20，水解噻吩3-羧酸乙酯制备得到中间体21后与3-氨基-6-甲氧基哒嗪缩合后关环得到目标产物。合成路线如下：
[0008][0009]
还原步骤需要在加热、加压的条件下反应，对设备的要求较高，危险系数高，工业化难度大，最后一步收率仅40％，收率偏低。
[0010]
为了解决上述技术问题，本发明提供了用于治疗子宫肌瘤的药物的中间体化合物及其制备方法。该合成路线涉及的各个中间体结构稳定，化合物化学性质稳定、物理性质好，易纯化，收率高，纯度高，避免了高温高压的氢化还原条件、反应更易控制，后处理简便，环境友好，提供了一种适宜工业化放大生产的方案。


技术实现要素：

[0011]
本发明所要解决的技术问题是提供用于治疗子宫肌瘤的药物的制备方法，该合成路线各步骤反应条件温和、操作简单可控、收率纯度高、三废排放少，对环境友好，更适合于大规模工业化生产。
[0012]
本发明提供的技术方案为：
[0013]
用于治疗子宫肌瘤的药物的中间体化合物式h：
[0014][0015]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基。
[0016]
化合物式h的制备方法，包含如下步骤：化合物式g在有机溶剂中，与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐在缩合剂作用下发生缩合反应制得化合物式h，其反应方程式如下：
[0017][0018]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基；
[0019]
所述有机溶剂选自n，n-二甲基乙酰胺、n，n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯，优选为n-甲基吡咯烷酮、n，n-二甲基甲酰胺；优选的质量体积比为1：8～12ml/g；
[0020]
所述缩合剂选自羰基二咪唑、氰基膦酸二乙酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/4-二甲氨基吡啶、1-丙基磷酸酐，优选为羰基二咪唑、1-丙基磷酸酐；优选的摩尔比为1：3；
[0021]
所述反应温度为25～85℃，优选为45～75℃。
[0022]
化合物式g的制备方法，包含如下步骤：化合物式f在有机溶剂和水的混合中，在碱的作用下发生水解反应制得化合物式g，其反应方程式如下：
[0023][0024]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基；
[0025]
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、异丙醇中的一种或几种，优选为甲醇、乙醇；优选的质量体积比为1：8～12ml/g；
[0026]
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠的水溶液的一种或几种，优选为氢氧化钠和氢氧化锂的水溶液；优选的质量体积比为1：6～7ml/g；所述反应温度为50～95℃，优选为65～85℃。
[0027]
化合物式f的制备方法，包含如下步骤：化合物式e在有机溶剂中，与n'n-羰基二咪唑和甲氧基胺或其盐发生缩合反应制得化合物式f，其反应方程式如下：
[0028][0029]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基；
[0030]
所述有机溶剂选自甲苯、n，n-二甲基乙酰胺、n，n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃，优选为四氢呋喃、乙腈；优选的质量体积比为1：30～50ml/g；所述反应温度为25～85℃，优选为45～65℃。
[0031]
化合物式e的制备方法，包含如下步骤：化合物式d在有机溶剂中，在还原剂/催化剂作用下发生还原反应制得化合物式e，其反应方程式如下：
[0032][0033]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基；
[0034]
所述有机溶剂选自醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选为甲醇、乙醇；优选的质量体积比为1：10～15ml/g；
[0035]
所述还原剂/催化剂选自氢气/钯碳、锌粉、铁粉、氢化铝锂、硼氢化钠，优选为锌粉；优选的摩尔比为1：1；
[0036]
所述反应温度为0～85℃，优选为10～40℃。
[0037]
化合物式d的制备方法，包含如下步骤：
[0038]
[0039]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基；
[0040]
所述步骤a-b：化合物式a在有机溶剂中，在碱的作用下与氯甲酸酯反应生成化合物式b；
[0041]
有机溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙酸乙酯，优选为甲苯；优选的质量体积比为1：8～12ml/g；
[0042]
所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺；优选的摩尔比为1：3；
[0043]
所述反应温度为80～120℃，优选为85～105℃。
[0044]
所述步骤b-c：化合物式b在有机溶剂中，与二甲胺或其盐反应生成化合物式c；
[0045]
有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷；优选的质量体积比为1：13～15ml/g；
[0046]
所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选为二异丙基乙胺；优选的摩尔比为1：3；
[0047]
所述步骤c-d：化合物式c在有机溶剂中，在碱的作用下与2，6-二氟苄氯反应生成化合物式b；
[0048]
有机溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、乙酸乙酯，优选为n，n-二甲基甲酰胺；优选的质量体积比为1：15～25ml/g；
[0049]
所述碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选为碳酸钾、碳酸钠；优选的摩尔比为1：1.3；
[0050]
所述反应温度为55～85℃，优选为60～80℃。
[0051]
用于治疗子宫肌瘤的药物式i的制备方法，包含如下步骤：化合物式h在有机溶剂中，在碱的作用下发生环合反应制得用于治疗子宫肌瘤的药物式i，其反应方程式如下：
[0052][0053]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基；
[0054]
所述有机溶剂选自醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯，优选为甲醇、乙醇；优选的质量体积比为1：8～10ml/g；
[0055]
所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选为甲醇钠、乙醇钠；优选的摩尔比为1：6～7；
[0056]
所述反应温度为0～40℃，优选为20～30℃。
[0057]
优选的合成路线，包括如下步骤：
[0058][0059]
其中，r为苄基或取代苄基，c
7～10
直链或支链烷基；优选的为苄基或辛基。
[0060]
本发明的制备方法具有以下优点：
[0061]
1、本发明制备方法中的步骤d-e为锌粉还原，收率高，产物纯度高，避免了高温高压的危险反应条件，能耗低，后处理操作简便，因而成本低廉，对环境友好，三废少。
[0062]
2、通过实验证明，本发明提供的制备用于治疗子宫肌瘤的药物的合成路线中的各个中间体结构稳定，化合物化学性质稳定、物理性质好，易纯化，为开发适合商业规模的生产工艺提供了有利的物质基础。
具体实施方式
[0063]
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
[0064]
本发明中所涉及的核磁共振仪(1h nmr)为bruker avance-400，核磁共振(1h nmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移是以10-6
(ppm)作为单位给出。
[0065]
实施例1-3：化合物式d的制备
[0066][0067]
实施例1
[0068]
将100g(326.8mmol)化合物式a悬浮于1l甲苯中，加入126g(980.4mmol)二异丙基乙胺，搅拌下滴入126g(653.6mmol)氯甲酸苄酯。滴毕升温至85～90℃，搅拌反应10h。浓缩大部分甲苯后加入1l无水乙醇于60℃打浆1小时后降至室温，抽滤，滤饼用100ml无水乙醇淋洗，60℃减压干燥得140.3g黄色固体，收率97.6％。
[0069]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：1.31～1.35ppm(3h，m)，2.34ppm(3h，s)，4.27～4.32ppm(2h，m)，5.20ppm(2h，s)，7.28～7.36ppm(5h，m)，7.46ppm(2h，d)，8.17ppm(2h，d)，10.67ppm(1h，s)。
[0070]
实施例2
[0071]
将75g(170.5mmol)化合物式b悬浮于1.05l乙酸乙酯中，室温下加入37.93g(213.0mmol)n-溴代丁二酰亚胺、2.8g(17.05mmol)2，2'-偶氮二异丁腈，升温至65℃，搅拌反应3h，过滤，滤饼转入另一个反应瓶中加入750ml二氯甲烷，降温至10℃以下加入41.7g(511.5mmol)二甲胺盐酸盐，滴加66g(511.5mmol)二异丙基乙胺。滴毕升温至室温，搅拌反应3h。浓缩大部分二氯甲烷后，加入200ml无水乙醇再次浓缩至干，残余物加入750ml无水乙醇室温打浆1小时，过滤，60℃减压干燥得73.9g黄色固体，收率89.8％。
[0072]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：1.45ppm(3h，t)，2.10ppm(6h，s)，3.63ppm(2h，s)，4.39～4.44ppm(2h，m)，5.29ppm(2h，s)，7.37～7.45ppm(5h，m)，7.73ppm(2h，d)，8.27ppm(2h，d)，10.64ppm(1h，brs)。
[0073]
实施例3
[0074]
将50g(103.5mmol)化合物式c、18.6g(134.5mmol)碳酸钾悬浮于1ln，n-二甲基甲酰胺中，升温至50℃下加入21.9g(134.5mmol)2，6-二氟苄氯，加毕升温至70℃，搅拌反应2h，降温至室温加入500ml二氯甲烷和500ml水，分液后有机相再加入500ml水洗涤后分液，浓缩二氯甲烷至干。得60g黄色固体，收率95.2％。
[0075]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：1.12～1.18ppm(3h，m)，1.98ppm(6h，s)，3.44ppm(2h，s)，3.99～4.01ppm(2h，m)，4.96ppm(2h，s)，5.10ppm(2h，m)，6.76～6.80ppm(2h，m)，7.19ppm
(6h，m)，7.52ppm(2h，d)，8.16ppm(2h，d)。
[0076]
对比例1：研究不同合成顺序制备化合物d的影响
[0077][0078]
将50g(113.5mmol)化合物式b、17.2g(124.9mmol)碳酸钾、20.7g(124.9mmol)碘化钾悬浮于500mln，n-二甲基甲酰胺中，室温下加入20.2g(124.9mmol)2，6-二氟苄氯的50mln，n-二甲基甲酰胺溶液，升温至50℃，搅拌反应8h，tlc监控反应完全后浓缩大部分溶剂，降温至室温加入500ml二氯甲烷和500ml水，分液后有机相再加入500ml水洗涤三次后分液，浓缩二氯甲烷至干。得57.5g黄色固体化合物式4，收率86.3％。
[0079]
将40g(70.6mmol)化合物式4悬浮于400ml乙酸乙酯中，室温下加入16.3g(91.7mmol)n-溴代丁二酰亚胺、1.2g(7.1mmol)2，2'-偶氮二异丁腈，升温至65℃，搅拌反应2h，tlc监控反应完全后降温至室温加入200ml水搅拌分液后有机相浓缩至干。得25.4g黄色油状物化合物式5，收率55.8％。
[0080]
将20g(31.0mmol)化合物式5、12.6g(155mmol)二甲胺盐酸盐悬浮于200mln，n-二甲基甲酰胺中，降温至10℃以下滴加20g(155mmol)二异丙基乙胺，滴毕升温至室温，搅拌反应3h，tlc监控反应完全后浓缩大部分溶剂，残余物加入350ml无水乙醇室温打浆1小时，过滤，60℃减压干燥得9g黄色固体，收率47.7％。
[0081]
对比例1为以文献j.med.chem.2011,54,4998
–
5012报道的合成顺序制备中间体6(化合物式d)，实验结果表明文献合成顺序的主要缺陷如下：
[0082]
1.反应不完全，底物(中间体4)有多个溴代反应位点，tlc显示反应杂。
[0083]
2.中间体5为油状物且不稳定，处理复杂，纯化困难，不适宜大规模工业化生产。
[0084]
3.路线较长，分步骤溴代后再与二甲胺反应制备中间体6(化合物式d)，中间体5较难处理，操作复杂，无明显优势。
[0085]
通过本技术提供的合成顺序能够在纯度和收率上更优的获得化合物式d。主要优势如下：
[0086]
a、底物化合物式b反应位点单一，无明显副产物，收率高。
[0087]
b、溴代反应和二甲胺取代反应合并一步完成获得化合物式d，避免了难处理且不稳定的溴代物中间体，反应处理简便，适宜大规模工业化生产。
[0088]
实施例4：化合物式e的制备
[0089][0090]
将60g(103.5mmol)化合物式d、67.7g(103.5mmol)锌粉、55.3g(103.5mmol)氯化铵悬浮于630ml无水乙醇中，室温搅拌反应8h，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入630ml乙酸乙酯，室温下滴加20％的盐酸乙醇溶液，析出产物。过滤，减压干燥得53.4g类白色固体，纯度98.0％，收率93.3％。
[0091]1h-nmr(400mhz，cd3od)：1.06～1.12ppm(3h，m)，2.61ppm(6h，s)，4.10ppm(2h，s)，4.31ppm(2h，s)，4.82～4.96ppm(2h，m)，5.05～5.20ppm(4h，m)，6.87～6.88ppm(2h，m)，7.18～7.31ppm(6h，m)，7.46～7.48ppm(4h，m)。
[0092]
实施例5：化合物式e的制备
[0093][0094]
将5g(8.2mmol)化合物式d、10％钯碳催化剂悬浮于65ml无水乙醇中，体系用氢气置换三次后维持压力1.0
±
0.1mpa下70℃搅拌反应8h，降温后过滤钯碳，滤液减压浓缩至干，残余物中加入65ml乙酸乙酯，室温下滴加20％的盐酸乙醇溶液，析出产物。过滤，减压干燥得4.8g类白色固体，纯度97.5％，收率90.8％。
[0095]
实施例6：化合物式e的制备
[0096][0097]
将5g(8.2mmol)化合物式d、悬浮于65ml无水乙醇中，控制温度10℃下加入0.4g(11mmol)硼氢化钠后60℃搅拌反应8h，加入2ml水淬灭后过滤，滤液减压浓缩至干，残余物
中加入65ml乙酸乙酯，室温下滴加20％的盐酸乙醇溶液，析出产物。过滤，减压干燥得3.4g类白色固体，纯度85.4％，收率65.1％。
[0098]
研究加入不同还原试剂对还原效果的影响实验数据汇总如下：
[0099][0100][0101]
实施例7：化合物式f的制备
[0102][0103]
将45g(73.2mmol)化合物式e、29.6g(292.8mmol)三乙胺、18.3g(219.5mmol)甲氧基胺盐酸盐、47.4g(292.8mmol)n'n-羰基二咪唑悬浮于1.8l四氢呋喃中，50℃搅拌反应2.5h，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入500ml二氯甲烷，500ml水，洗涤分液后有机相减压浓缩至干，得45.6g黄色油状物，未做进一步纯化直接用于下一步反应。
[0104]
实施例8：化合物式g的制备
[0105][0106]
将30.7g(47.08mmol)化合物式f、2n氢氧化钠水溶液199ml加入307ml无水乙醇中，80℃搅拌反应3h，降温至0～10℃加入6n盐酸调节ph至6加入50ml*2二氯甲烷萃取两次后，有机相无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩至干，得28.5g黄色固体，收率96.9％。
[0107]1h-nmr(400mhz，cd3od)：2.52～2.63ppm(6h，m)，3.20～3.31ppm(2h，m)，3.72ppm(3h，s)，4.02～4.12ppm(2h，m)，5.09～5.11ppm(2h，m)，5.24ppm(1h，s)，6.89～6.99ppm(2h，m)，7.13～7.38ppm(8h，m)，7.59～7.63ppm(2h，m)，9.48ppm(1h，s)。
[0108]
实施例9：化合物式h的制备
[0109][0110]
将80g(128mmol)化合物式g、48g(384mmol)3-氨基-6-甲氧基哒嗪、132g(1.024mol)二异丙基乙胺和240g的1-丙基磷酸酐加入800mln，n-二甲基甲酰胺中，60℃搅拌反应2h，降温至室温，搅拌下滴加入2.4l水析晶，过滤，得86.5g黄色固体，收率92.3％。
[0111]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：2.05～2.12ppm(6h，m)，2.40～3.45ppm(2h，m)，3.74ppm(3h，s)，4.10ppm(3h，s)，4.95～5.25ppm(4h，m)，6.64～7.62ppm(14h，m)，8.83ppm(1h，s)，14.00ppm(1h，s)。
[0112]
实施例10：用于治疗子宫肌瘤的药物的制备
[0113][0114]
将10g(14mmol)化合物式h、5g(92.6mmol)甲醇钠加入100ml甲醇中，室温搅拌反应2.5h，搅拌下滴加入2n盐酸水溶液调节ph至8，再加入500ml二氯甲烷萃取分液后浓缩至干，残余物加入100ml二氯甲烷搅拌溶解后加入100ml乙酸乙酯析晶，过滤，减压干燥得7.4g白色固体，收率86.9％。
[0115]1h-nmr(400mhz，cdcl3)：2.05ppm(6h，s)，3.40ppm(2h，m)，3.73ppm(3h，s)，4.11ppm(3h，s)，5.20～5.31ppm(2h，brs)，6.83～6.87ppm(2h，t)，7.05～7.08ppm(1h，d)，7.22-7.28ppm(1h，m)，7.37-7.39ppm(3h，m)，7.47-7.49ppm(2h，d)，7.61ppm(1h，s)，7.70ppm(1h，s)。esi：[m h]

＝624.2。