一种4-氯-2-氟苯甲醛的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-氯-2-氟苯甲醛的合成方法。


背景技术：

2.4-氯-2-氟苯甲醛是一类重要的医药、农药及染料的中间体，特别是合成吲唑类、喹唑啉类的原料。例如拜耳医药股份公司的专利cn109153665a公开了利用4-氯-2-氟苯甲醛为原料制备4-氯-2-氟-5-硝基苯甲醛，然后制备2-取代的吲唑化合物又如专利cn109651375a公开了以4-氯-2-氟苯甲醛为原料制备四氢喹啉衍生物另外，4-氯-2-氟苯甲醛还可用于水力压裂领域，例如专利cn109312618a公开了4-氯-2-氟苯甲醛可用作示踪地层水的产出的示踪剂。
3.目前文献报道的制备4-氯-2-氟苯甲醛的方法如下：
4.埃科特莱茵药品有限公司的专利cn105745211a提供了由4-氯-2-氟苯甲酸在四氢呋喃溶剂中，在0℃下，用lialh4还原制得4-氯-2-氟苯甲醇，然后，在乙腈溶剂中，用mno2氧化成4-氯-2-氟苯甲醛。该方法收率低，所用原料贵。
[0005]“n-lithio-n,n’,n
’‑
trimethylethylenediamine”，d.comins等公开了以4-氯苯甲醛为原料制备4-氯-2-氟苯甲醛，所述反应需要先制备结构为的催化剂，制备方法复杂，且最终产物的收率较底，原料成本高。
[0006]
““
halex”fluorination of chlorinated benzaldehydes and benzoyl chlorides”，r.eric banks等公开了2,4-二氯苯甲醛与氟化钾反应制备4-氯-2-氟苯甲醛，该方法容易得到多种位置取代的化合物，4-氯-2-氟苯甲醛的收率不足10％。
[0007]
有鉴于此，本领域亟需一种适合工业化生产的4-氯-2-氟苯甲醛的制备方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种4-氯-2-氟苯甲醛的合成方法，所述的方法收率高，纯度高，所用原料便宜易得，反应条件温和，适合工业化生产。
[0009]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0010]
一种4-氯-2-氟苯甲醛的合成方法，其化学反应式为：
[0011][0012]
所述方法包括如下步骤：
[0013]
(1)4-氯-2-氟溴苯与金属镁或格氏试剂反应制成格氏液；
[0014]
(2)向步骤(1)的格氏液中滴加dmf，反应完毕后，用稀盐酸水解，得到4-氯-2-氟苯甲醛。
[0015]
根据本发明的一个实施方式，所述格氏试剂选自乙基氯化镁、乙基溴化镁、丙基氯化镁、丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、丁基氯化镁、丁基溴化镁、环己基氯化镁、环己基溴化镁、甲基氯化镁、甲基溴化镁中的任意一种。
[0016]
根据本发明的一个实施方式，步骤(1)中4-氯-2-氟溴苯与金属镁或格氏试剂的摩尔比为1:1-3，优选1:1-1.6；
[0017]
步骤(2)中4-氯-2-氟溴苯与dmf的摩尔比为1:1-4，优选1:1-2。
[0018]
根据本发明的一个实施方式，所述稀盐酸的浓度不作具体限制，通常为5％-25％，优选的浓度为8-15％。
[0019]
根据本发明的一个实施方式，步骤(1)格氏反应的温度为-15℃-70℃，优选20-70℃；本发明出于节约能源考虑，格氏反应温度优选20-40℃；
[0020]
步骤(2)滴加dmf的反应温度为-20℃-60℃，优选-15℃-40℃；本发明出于节约能源考虑，滴加dmf的反应温度优选20-40℃。
[0021]
根据本发明的一个实施方式，步骤(1)格氏反应的时间为1-12h，优选2-4h。
[0022]
步骤(2)滴加dmf的反应时间为1-12h，优选5-7h。
[0023]
根据本发明的一个实施方式，步骤(1)的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚中的一种或多种，优选使用四氢呋喃作为溶剂。
[0024]
根据本发明的一个实施方式，步骤(1)选择4-氯-2-氟溴苯与金属镁反应时，加料顺序具体为：先加入金属镁与部分4-氯-2-氟溴苯引发反应，然后再滴加剩余的4-氯-2-氟溴苯；进一步地，先加入金属镁、部分溶剂与部分4-氯-2-氟溴苯引发反应，然后再滴加剩余溶剂与4-氯-2-氟溴苯的溶液；进一步地，所述引发反应在回流温度下进行。
[0025]
根据本发明的另一个实施方式，步骤(1)选择4-氯-2-氟溴苯与格氏试剂反应时，加料顺序具体为：先加入4-氯-2-氟溴苯，然后滴加格氏试剂；进一步地，先加入部分溶剂和4-氯-2-氟溴苯，然后滴加剩余溶剂和格氏试剂。
[0026]
根据本发明的另一个实施方式，所述反应还包括后处理步骤，所述后处理包括静置分层、萃取、洗涤、浓缩、精制中的一步或多步；进一步地，所述萃取使用乙酸乙酯萃取；所述洗涤为使用盐水洗涤至中性；所述精制为使用加入乙醇精制。
[0027]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0028]
本发明提供的4-氯-2-氟苯甲醛的制备方法反应条件温和，纯度高，收率高，适合工业化生产。本发明通过优化反应条件，进一步减少副产物，提高产物收率，对比现有技术中制备4-氯-2-氟苯甲醛的方法具有明显的优势。
具体实施方式
[0029]
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
[0030]
实施例1
[0031]
向四口烧瓶中投入32g镁粒、500ml四氢呋喃和19.5g 4-氯-2-氟溴苯，搅拌，加热至回流引发反应。然后，降温至30℃，滴加500ml四氢呋喃和190g 4-氯-2-氟溴苯溶液，温度控制在30℃-40℃，滴加完毕后，保温反应3h。再降温至-5℃，滴加80.3g dmf，滴加完毕后，保温反应6小时。滴加10％盐酸，加毕后，静置分层，下层水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用盐水洗涤至中性，有机相减压脱去溶剂，加入乙醇精制，获得155.3g白色固体4-氯-2-氟苯甲醛，gc99.9％，收率98％。
[0032]
实施例2
[0033]
向四口烧瓶中投入500ml四氢呋喃和209.5g 4-氯-2-氟溴苯，搅拌，加热至60℃，滴加600ml四氢呋喃和135g乙基溴化镁溶液，温度控制在60℃-70℃，滴加完毕后，保温反应3小时。再降温至-5℃，滴加75g dmf，滴加完毕后，保温反应6小时。滴加10％盐酸，加毕后，静置分层，下层水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用盐水洗涤至中性，有机相减压脱去溶剂，加入乙醇精制，获得153.8g白色固体4-氯-2-氟苯甲醛，gc99.6％，收率97％。
[0034]
实施例3
[0035]
向四口烧瓶中投入500ml四氢呋喃和209.5g 4-氯-2-氟溴苯，搅拌，加热至60℃，滴加600ml四氢呋喃和175g丁基氯化镁溶液，温度控制在20℃-30℃，滴加完毕后，保温反应3小时。在35℃，滴加113g dmf，滴加完毕后，保温反应6小时。滴加10％盐酸，加毕后，静置分层，下层水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用盐水洗涤至中性，有机相减压脱去溶剂，加入乙醇精制，获得155.4g白色固体4-氯-2-氟苯甲醛，gc99.6％，收率98％。
[0036]
实施例4
[0037]
向四口烧瓶中投入500ml四氢呋喃和209.5g 4-氯-2-氟溴苯，搅拌，加热至60℃，滴加600ml四氢呋喃和154g异丙基溴化镁溶液，温度控制在60℃-70℃，滴加完毕后，保温反应4小时。再降温至-15℃，滴加76.7g dmf，滴加完毕后，保温反应6小时。滴加10％盐酸，加毕后，静置分层，下层水相乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用盐水洗涤至中性，有机相减压脱去溶剂，加入乙醇精制，获得150.6g白色固体4-氯-2-氟苯甲醛，gc99.6％，收率95％。
[0038]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。