用基于铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法与流程

技术特征：
1.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括给予所述对象基于铂的试剂和结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗tf抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体-药物偶联物以约0.5mg/kg至约2.1mg/kg范围内的剂量给予，其中所述抗体-药物偶联物连续三周约每1周给予一次，随后约1周休止期，其中不进行任何所述抗体-药物偶联物的给药，从而每周期时间为约28天，其中包括所述休止期。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.65mg/kg的剂量给予。3.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.65mg/kg的剂量给予。4.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.7mg/kg的剂量给予。5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.7mg/kg的剂量给予。6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.8mg/kg的剂量给予。7.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.8mg/kg的剂量给予。8.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg的剂量给予。9.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以0.9mg/kg的剂量给予。10.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.0mg/kg的剂量给予。11.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.0mg/kg的剂量给予。12.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.1mg/kg的剂量给予。13.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.1mg/kg的剂量给予。14.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.2mg/kg的剂量给予。15.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.2mg/kg的剂量给予。16.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。17.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。18.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.4mg/kg的剂量给予。19.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.4mg/kg的剂量给予。20.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.5mg/kg的剂量给予。21.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.5mg/kg的剂量给予。22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物连续3周每1周给予一次，随后1周的休止期，其中不进行任何所述抗体-药物偶联物的给药，因此每周期时间是28天，其中包括所述休止期。23.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在约4周周期的约第1、8和15天给予。24.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在4周周期的第1、8和15天给予。25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂以介于约auc＝4和约auc＝6之间的剂量给予。26.如权利要求25所述的方法，其中所述基于铂的试剂以约auc＝5的剂量给予。27.如权利要求25所述的方法，其中所述基于铂的试剂以auc＝5的剂量给予。28.在权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述基于铂的试剂约每3周给予一次。30.如权利要求28所述的方法，其中所述基于铂的试剂每3周给予一次。31.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂在约21天周期的约第1天给予。32.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂在21天周期的第1天给予。33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。34.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述癌症是宫颈癌。35.如权利要求34所述的方法，其中所述对象不是治愈性疗法的候选者。36.如权利要求35所述的方法，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。37.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述对象尚未接受过针对所述宫颈癌的在先全身疗法。38.如权利要求34-37中任一项所述的方法，其中所述宫颈癌是腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌。39.如权利要求38所述的方法，其中所述宫颈癌是腺癌。40.如权利要求38所述的方法，其中所述宫颈癌是腺鳞癌。41.如权利要求38所述的方法，其中所述宫颈癌是鳞状细胞癌。42.如权利要求38所述的方法，其中所述宫颈癌是非鳞状细胞癌。43.如权利要求34-42中任一项所述的方法，其中所述宫颈癌是晚期宫颈癌。44.如权利要求43所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是3期或4期宫颈癌。45.如权利要求43或44所述的方法，其中所述晚期宫颈癌是转移性宫颈癌。46.如权利要求34-45中任一项所述的方法，其中所述宫颈癌是复发性宫颈癌。47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀e(mmae)。48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗tf抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗tf抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：(i)cdr-h1，包含seq id no：1的氨基酸序列；(ii)cdr-h2，包含seq id no：2的氨基酸序列；和(iii)cdr-h3，包含seq id no：3的氨基酸序列；和其中所述轻链可变区包括：(i)cdr-l1，包含seq id no：4的氨基酸序列；(ii)cdr-l2，包含seq id no：5的氨基酸序列；和(iii)cdr-l3，包含seq id no：6的氨基酸序列，其中所述抗tf抗体或其抗原结合片段的cdr由imgt编号方案定义。50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗tf抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与seq id no：7的氨基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与seq id no：8的氨
基酸序列具有至少85％同一性的氨基酸序列。51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗tf抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含seq id no：7的氨基酸序列，所述轻链可变区包含seq id no：8的氨基酸序列。52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗tf抗体是替索土单抗或其生物类似物。53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物进一步包括所述抗tf抗体或其抗原结合片段与所述单甲基奥瑞他汀之间的接头。54.如权利要求53所述的方法，其中所述接头是可裂解肽接头。55.如权利要求54所述的方法，其中所述可裂解肽接头具有式：-mc-vc-pab-，其中：a)mc是：b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且c)pab是：56.如权利要求53-55中任一项所述的方法，其中所述接头被附接至所述抗tf抗体的巯基残基，其通过所述抗tf抗体或其抗原结合片段的部分还原或充分还原而获得。57.如权利要求56所述的方法，其中所述接头被附接至mmae，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：其中，p表示1至8的数字，s代表所述抗tf抗体的巯基残基，并且ab指代所述抗tf抗体或其抗原结合片段。58.如权利要求57所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值约为4。59.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀或其生物类似物。60.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺
铂、奥沙利铂和奈达铂。62.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂是卡铂。63.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂是顺铂。64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂的给药途径是静脉内。65.如权利要求1-64中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物依次给予。66.如权利要求1-64中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物同时给予。67.如权利要求1-66中任一项所述的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的宫颈癌细胞表达tf。68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂后相对于基线得到改善。69.如权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自所述宫颈癌的肿瘤的大小、客观缓解率、缓解持续时间、达到缓解时间、无进展生存期和总生存期。70.如权利要求1-69中任一项所述的方法，其中相对于给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂之前源自所述宫颈癌的肿瘤的大小，源自所述宫颈癌的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述客观缓解率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。72.如权利要求1-71中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。73.如权利要求1-72中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。74.如权利要求1-73中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述抗体-药物偶联物所致的缓解持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
75.如权利要求1-74中任一项所述的方法，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步被给予其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。76.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。77.如权利要求75或76所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是：出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。78.如权利要求75-77中任一项所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。79.如权利要求75-77中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个不良事件是严重不良事件。80.如权利要求75-79中任一项所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩剂和/或类固醇滴眼剂。81.如权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述对象是人。82.如权利要求1-81中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。83.如权利要求1-82中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂在药物组合物中，所述药物组合物包含所述基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。84.一种试剂盒，其包括：(a)剂量范围为约auc＝4至约auc＝6的基于铂的试剂；(b)剂量范围为约5mg至约200mg的结合至组织因子(tf)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含偶联至单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物的抗tf抗体或其抗原结合片段；和(c)根据权利要求1-83中任一项所述的方法使用所述基于铂的试剂和所述抗体药物偶联物的说明书。85.如权利要求84所述的试剂盒，其中所述基于铂的试剂是卡铂。86.如权利要求84或85所述的试剂盒，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀或其生物类似物。87.一种结合至tf的抗体-药物偶联物，用于权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物与基于铂的试剂组合给予或将要与其组合给予，其中所述抗体-药物偶联物包含偶联至单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物的抗tf抗体或其抗原结合片段。88.结合至tf的抗体-药物偶联物在制备药物中的用途，所述药物用于权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述药物与基于铂的试剂组合使用，其中所述抗体-药物偶联物包含偶联至单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物的抗tf抗体或其抗原结合片段。89.一种基于铂的试剂，用于权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试
剂与结合至tf的抗体-药物偶联物组合给予或将要与其组合给予，其中所述抗体-药物偶联物包含偶联至单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物的抗tf抗体或其抗原结合片段。90.基于铂的试剂在制备药物中的用途，所述药物用于权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述药物与结合tf的抗体-药物偶联物组合使用，其中所述抗体-药物偶联物包含偶联至单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物的抗tf抗体或其抗原结合片段。

技术总结
本发明提供了基于铂的试剂(例如，卡铂)和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)的组合以及它们在治疗癌症如膀胱癌和宫颈癌的方法中的用途。本发明还提供了组合物和试剂盒，其包含基于铂的试剂(例如，卡铂)和结合TF的抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)，用于治疗癌症，如膀胱癌和宫颈癌。癌。


技术研发人员：R
受保护的技术使用者：展马博联合股份有限公司
技术研发日：2020.11.06
技术公布日：2022/6/21