用于制备S1P受体调节剂的方法与流程

技术特征：
1.一种用于制备化合物1或其盐的方法，所述化合物1具有下式：包括使具有下式的化合物2：与具有下式的化合物3：在ra1的存在下反应，其中ra1是还原剂，以提供化合物1或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中ra1是氢化物还原剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中ra1是氰基硼氢化钠。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中化合物2与化合物3的所述反应在s1的存在下进行，其中s1是质子溶剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中s1是甲醇。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中化合物2与化合物3的所述反应包括使用相对于化合物2约1至约2摩尔当量的化合物3。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中化合物2与化合物3的所述反应包括使用相对于化合物2约1至约3摩尔当量的ra1。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中化合物2与化合物3的所述反应在室温下进行。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，还包括从包含化合物1和s1a的溶液中沉淀出化合物1，其中s1a是非质子溶剂。10.根据权利要求9所述的方法，其中s1a是dmso。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，还包括从包含化合物1和s1b的溶液中沉淀出化合物1，其中s1b是质子溶剂和a1的混合物，其中a1是酸。12.根据权利要求11所述的方法，其中s1b是水和a1的混合物。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中a1是乙酸。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中化合物2通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物4：与a2反应，其中a2是酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其中a2是有机酸。16.根据权利要求14所述的方法，其中a2是三氟乙酸。17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中化合物4与a2的所述反应在s2的存在下进行，其中s2是卤化溶剂。18.根据权利要求17所述的方法，其中s2是亚甲基氯。19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中化合物4与a2的所述反应包括使用相对于化合物4约1至约20摩尔当量的a2。20.根据权利要求14-19中任一项所述的方法，其中化合物4与化合物a2的所述反应在室温下进行。21.根据权利要求14-20中任一项所述的方法，其中化合物4通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物5：与式ii的化合物：其中x是br、cl或i，在b1的存在下反应，其中b1是碱。22.根据权利要求21所述的方法，其中x是br或cl。23.根据权利要求21所述的方法，其中x是br。24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中b1是碳酸盐碱。25.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中b1是碳酸钾。26.根据权利要求21-25中任一项所述的方法，其中化合物5与所述式ii的化合物在b1存在下的所述反应是在s3的存在下进行的，其中s3是极性非质子溶剂。27.根据权利要求26所述的方法，其中s3是乙腈。28.根据权利要求21-27中任一项所述的方法，其中化合物5与所述式ii的化合物在b1存在下的所述反应包括使用相对于化合物5约1至约5摩尔当量的所述式ii的化合物。29.根据权利要求21-28中任一项所述的方法，其中化合物5与所述式ii的化合物在b1存在下的所述反应包括使用相对于化合物5约1至约5摩尔当量的b1。30.根据权利要求21-29中任一项所述的方法，其中化合物5与所述式ii的化合物在b1存在下的所述反应在约45℃与约55℃之间的温度下进行。31.根据权利要求21-30中任一项所述的方法，其中化合物5通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物6：与b4反应，其中b4是碱。32.根据权利要求31所述的方法，其中b4是氢氧化钠。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中化合物6与b4的所述反应能够在s4的存在下进行，其中s4是极性溶剂。34.根据权利要求33所述的方法，其中s4是水。35.根据权利要求31-34中任一项所述的方法，其中化合物6通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物7：与p1反应，其中p1是含磷试剂。36.根据权利要求35所述的方法，其中p1是三苯基膦或三溴化磷。37.根据权利要求35或36所述的方法，其中化合物7与p1的所述反应能够在s5的存在下进行，其中s5是极性非质子溶剂。38.根据权利要求37所述的方法，其中s5是乙腈或thf。39.根据权利要求35-38中任一项所述的方法，其中化合物7与p1的所述反应进一步在吡啶和六氯乙烷的混合物的存在下进行。40.根据权利要求35-39中任一项所述的方法，其中化合物7通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物8：其中r是c
1-2
烷基；与a3反应，其中a3是酸。41.根据权利要求40所述的方法，其中a3是hcl。42.根据权利要求40或41所述的方法，其中化合物8与a3的所述反应能够在s6的存在下进行，其中s6是极性非质子溶剂。43.根据权利要求42所述的方法，其中s6是乙酸乙酯。44.根据权利要求40-43中任一项所述的方法，其中r是乙基。45.根据权利要求40-43中任一项所述的方法，其中r是甲基。46.根据权利要求40-45中任一项所述的方法，其中化合物8通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物9：与具有下式的化合物12：
其中r是c
1-2
烷基，在b3的存在下反应，其中b3是碱。47.根据权利要求46所述的方法，其中b3是三乙胺。48.根据权利要求46或47所述的方法，其中化合物9与化合物12的所述反应能够在s7的存在下进行，其中s7是极性非质子溶剂。49.根据权利要求48所述的方法，其中s7是乙酸乙酯。50.根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中化合物12通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物13：与c
1-2
醇钠反应。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述c
1-2
醇钠是甲醇钠。52.根据权利要求50所述的方法，其中所述c
1-2
醇钠是乙醇钠。53.根据权利要求51所述的方法，其中化合物13与甲醇钠的所述反应在s10的存在下进行，其中s10是甲醇。54.根据权利要求52所述的方法，其中化合物13与乙醇钠的所述反应在s10的存在下进行，其中s10是乙醇。55.化合物1或其盐，通过根据权利要求1-30中任一项所述的方法制备。56.一种式ia的化合物：或其盐，其中r1是h、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基任选地被1-5个卤基取代，或任选地被c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基取代。57.根据权利要求56所述的化合物，其中r1是c
1-6
烷基。58.一种具有下式的化合物：或其盐。59.一种具有下式的化合物：
或其盐。60.一种式ib的化合物：或其盐，其中r1是h、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基任选地被1-5个卤基取代，或任选地被c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基取代。61.根据权利要求60所述的化合物，其中r1是c
1-6
烷基。62.一种具有下式的化合物：或其盐。

技术总结
本申请涉及用于制备S1P受体调节剂“化合物1”的方法，所述S1P受体调节剂可用于治疗与S1P的活性相关的疾病或病症，包括CNS病症。所述方法包括使“化合物2”与“化合物3”在还原剂的存在下反应。在还原剂的存在下反应。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：逃逸生物有限公司
技术研发日：2020.10.30
技术公布日：2022/6/21