生物组织微观结构的无创测量方法

1.本发明涉及一种生物组织微观结构的测量方法，尤其涉及一种通过磁共振成像测量生物组织微观结构的无创测量方法。


背景技术：

2.磁共振(magnetic resonance imaging，mri)由于其无电离损伤、高软组织分辨率的特点，加之对化学成分的敏感性，已广泛应用于生物组织的成像。
3.目前，已有方法能够根据磁共振图像中各体素点的实际图像信号强度，求解出生物组织各体素点的细胞的容积比率、血管的容积比率、细胞外间隙的容积比率、细胞的扩散系数、血管的扩散系数、细胞外间隙的扩散系数。该求解过程中将各体素点假设为均由细胞、血管和细胞外间隙组成，其不符合生物组织的实际结构，存在某些体素点无法求解的问题。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种生物组织微观结构的无创测量方法，其能够测量生物组织的微观结构。
5.本发明提供了一种生物组织微观结构的无创测量方法，包括：
6.i、对生物组织进行磁共振扩散加权成像，得到分别对应不同权值bi的至少六个磁共振图像，其中i＝1，2，3...n，n≥6；
7.ii、测定各磁共振图像中各体素点的实际图像信号强度s(bi)；
8.iii、在磁共振图像中任取一体素点，将该体素点的实际图像信号强度s(bi)代入以下公式1至公式3以求解公式中的d、v
21
、v
22
、d
21
、d
22
、v
31
、v
32
、v
33
、d
31
、d
32
和d
33
，
9.单室模型：
[0010][0011]
双室模型：
[0012][0013]
三室模型：
[0014][0015]
其中：s(b0)为未施加扩散敏感梯度脉冲时该体素点的信号强度，d为单室结构的扩散系数，v
21
为双室结构的第一室的容积比率，v
22
为双室结构的第二室的容积比率，d
21
为双室结构的第一室的扩散系数，d
22
为双室结构的第二室的扩散系数，v
31
为三室结构的第一室的容积比率，v
32
为三室结构的第二室的容积比率，v
33
为三室结构的第三室的容积比率，d
31
为三室结构的第一室的扩散系数，d
32
为三室结构的第二室的扩散系数，d
33
为三室结构的
第三室的扩散系数；
[0016]
iv、根据步骤iii求解的结果判断该体素点为单室结构、双室结构或三室结构；
[0017]
v、若在步骤iv中判断该体素点为单室结构，则根据d判断该单室结构的组织类型；该组织类型包括细胞、血管和细胞外间隙；该单室结构不包含的组织类型的容积比率和扩散系数设为0。若在步骤iv中判断该体素点为双室结构，则根据d
21
和d
22
判断该双室结构的第一室和第二室的组织类型；该组织类型包括细胞、血管和细胞外间隙；该双室结构不包含的组织类型的容积比率和扩散系数设为0。若在步骤iv中判断该体素点为三室结构，则根据d
31
、d
32
和d
33
判断该三室结构的第一室、第二室和第三室的组织类型；该组织类型包括细胞、血管和细胞外间隙。
[0018]
vi、重复步骤iii至步骤v分析其他体素点，直到所有体素点分析完成。
[0019]
该生物组织微观结构的无创测量方法通过判断生物组织的各体素点属于单室结构、双室结构还是三室结构，并基于该判断结果确定各体素点的组织类型，借此测量生物组织的微观结构。
[0020]
在生物组织微观结构的无创测量方法的另一种示意性实施方式中，步骤iv中根据步骤iii求解的结果判断该体素点为单室结构、双室结构或三室结构具体为：
[0021]
如果
[0022][0023]
并且
[0024][0025]
那么该体素点为单室结构。
[0026]
如果
[0027][0028]
并且
[0029][0030][0031]
那么该体素点为双室结构。否则该体素点为三室结构。该判断方法简单。
[0032]
在生物组织微观结构的无创测量方法的又一种示意性实施方式中，在步骤vi后还包括：vii、根据各体素点的细胞的容积比率、血管的容积比率、细胞外间隙的容积比率、细胞的扩散系数、血管的扩散系数、细胞外间隙的扩散系数中的任意一个或多个重构磁共振图像。以利于更直观地反映生物组织的结构。
[0033]
在生物组织微观结构的无创测量方法的又一种示意性实施方式中，步骤iii中的求解方法采用约束非线性最优化求解；其中，
[0034]
公式1的最优化公式为：
[0035][0036]
s.t.d≥0
[0037]
公式2的最优化公式为：
[0038][0039][0040]
公式3的最优化公式为：
[0041][0042][0043]
。借此更加准确地测量生物组织的微观结构。
[0044]
在生物组织微观结构的无创测量方法的又一种示意性实施方式中，约束非线性最优化求解采用拉格朗日乘子法。
[0045]
在生物组织微观结构的无创测量方法的又一种示意性实施方式中，在步骤vi后还包括：viii、由各体素点的细胞的扩散系数、血管的扩散系数、细胞外间隙的扩散系数推算得到细胞、血管和细胞外间隙的纤维素走向分布。以利于更直观地反映生物组织的扩散性质。
[0046]
在生物组织微观结构的无创测量方法的又一种示意性实施方式中，推算采用统计方法或基于主扩散方向追踪方法。
附图说明
[0047]
以下附图仅对本发明做示意性说明和解释，并不限定本发明的范围。
[0048]
图1和图2为脑组织的磁共振图像。
[0049]
图3为基底节区细胞纤维束走向分布图。
[0050]
图4为胼胝体两侧细胞纤维束走向分布图。
[0051]
图5为肿瘤及健康侧细胞纤维束走向分布图。
[0052]
图6为脑组织的磁共振图像。
[0053]
图7为重构后的示意图。
具体实施方式
[0054]
为了对发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图说明本发明的具体实施方式。
[0055]
在本文中，“示意性”表示“充当实例、例子或说明”，不应将在本文中被描述为“示意性”的任何图示、实施方式解释为一种更优选的或更具优点的技术方案。
[0056]
在本文中，“第一”、“第二”等并非表示其重要程度或顺序等，仅用于表示彼此的区别，以利文件的描述。
[0057]
本文中，虽然生物组织微观结构的无创测量方法的各实施方式的实施对象为脑组
织，但不局限于脑组织，还可以将其实施于其他生物组织。
[0058]
根据发明人最近的研究发现，脑组织内脑细胞外间隙的分布是异质性的，在部分脑区(例如，内囊区)，致密的纤维束结构使得该区内细胞外间隙的容积比率为0，在脑室区内只存在细胞结构和血管结构。生物组织的实际结构中，针对一体素点，组织结构可能是细胞、血管和细胞外间隙中的一种、两种或三种。
[0059]
为了测量生物组织的微观结构，本发明提供了一种脑组织微观结构的无创测量方法，在其一种示意性实施方式中，其包括如下步骤。
[0060]
步骤i：使用多个不同的权值bi对脑组织的测量兴趣区域进行磁共振扩散加权成像，从而得到分别对应不同权值bi的脑组织磁共振图像，其中i＝1，2，3...n，n≥6。在示意性实施方式中，权值bi为具有方向的矢量，可以通过改变模值以获得多个不同的权值bi，即，本步骤得到了针对同一脑组织的测量兴趣区域的至少六个磁共振图像，且各磁共振图像的权值bi的方向相同且模值不同。在示意性实施方式中，权值bi的方向例如为实验室[1，0，0]方向或实验室[0.446，0.895，0]，当然在示意性实施方式中，也可以根据需要设置为其他方向。在示意性实施方式中，也可以通过改变权值bi的方向获得多个不同的权值bi，即本步骤得到了针对同一脑组织的测量兴趣区域的至少六个磁共振图像，且各磁共振图像的权值bi的方向不同，例如当n＝6时，权值bi的方向分别为[1，0，0]，[0.446，0.895，0]，[0.447，0.275，0.851]，[0.448，-0.723，-0.525]，[0.447，-0.724，0.526]，[-0.449，-0.277，0.850]。
[0061]
步骤ii：测定步骤i中获得的各磁共振图像中各体素点的实际图像信号强度s(bi)，且实际图像信号强度s(bi)在磁共振图像中反映为图像中体素点的灰度大小。
[0062]
步骤iii：在上述的磁共振图像中任取一体素点，将该体素点的实际图像信号强度s(bi)代入以下公式1至公式3，并求解公式中的d、v
21
、v
22
、d
21
、d
22
、v
31
、v
32
、v
33
、d
31
、d
32
和d
33
。
[0063]
单室模型：
[0064][0065]
双室模型：
[0066][0067]
三室模型：
[0068][0069]
其中，s(b0)为未施加扩散敏感梯度脉冲时该体素点的信号强度，d为单室结构的扩散系数，v
21
为双室结构的第一室的容积比率，v
22
为双室结构的第二室的容积比率，d
21
为双室结构的第一室的扩散系数，d
22
为双室结构的第二室的扩散系数，v
31
为三室结构的第一室的容积比率，v
32
为三室结构的第二室的容积比率，v
33
为三室结构的第三室的容积比率，d
31
为三室结构的第一室的扩散系数，d
32
为三室结构的第二室的扩散系数，d
33
为三室结构的第三室的扩散系数。容积比率指的是各室占该体素点总体积的百分比，扩散系数指的是各室内水分子的运动速度。
[0070]
上述求解过程中，当未知数个数＜有效的等式数量时，需使用超定方程求取最优
解。例如，若将一体素点的大于一个对应不同权值bi的实际图像信号强度s(bi)代入公式1，可以得到大于一个有效的等式数量；若将一体素点的大于四个对应不同权值bi的实际图像信号强度s(bi)代入公式2，可以得到大于四个有效的等式数量；若将一体素点的大于六个对应不同权值bi的实际图像信号强度s(bi)代入公式3，可以得到大于六个有效的等式数量。这种情况下，就需要使用超定方程求取最优解。可以理解，有效的等式数量越多，求解的精度越高。
[0071]
在本示意性实施方式中，上述求解采用约束性非线性最优化求解，其中，
[0072]
公式1的最优化公式为：
[0073][0074]
s.t.d之0
[0075]
公式2的最优化公式为：
[0076][0077][0078]
公式3的最优化公式为：
[0079][0080][0081]
在此步骤中，分别将该体素点假设为单室结构(即包括细胞、血管和细胞外间隙中的一种结构)、双室结构(即包括细胞、血管和细胞外间隙中的两种结构)和三室结构(即包括细胞、血管和细胞外间隙)，来进行计算。在本示意性实施方式中，约束非线性最优化求解采用拉格朗日乘子法。但不限于此，在其他示意性实施方式中，也可以采用其他约束非线性最优化求解方法，例如共轭梯度法、最速下降法和多维牛顿法等。
[0082]
步骤iv：根据步骤iii求解的结果判断该体素点为单室结构、双室结构或三室结构。在本示意性实施方式中，具体为：
[0083]
如果
[0084][0085]
并且
[0086][0087]
那么该体素点为单室结构。
[0088]
如果
[0089]
[0090]
并且
[0091][0092][0093]
那么该体素点为双室结构。否则该体素点为三室结构。其中，∈为经验参数，其根据核磁设备和被扫描组织的不同而不同，例如基于ge核磁共振机器扫描脑组织，∈可以取0.1。∈的确定基于解剖学结果。即根据解剖学确定生物组织内细胞、血管和细胞外间隙的实际分布情况，并针对同一生物组织进行上述步骤i至步骤iv，选择合适的∈使得判断结果与解剖学结果一致，以此来确定该经验值∈。在其他示意性实施方式中，∈也可通过大量的标注数据使用机器学习方法得到。但不限于此。在示意性实施方式中，以上判断也可改为基于机器学习等方法进行判断。
[0094]
步骤v：若在步骤iv中判断该体素点为单室结构，则根据d判断该单室结构的组织类型；该单室结构不包含的组织类型的容积比率和扩散系数设为0。若在步骤iv中判断该体素点为双室结构，则根据d
21
和d
22
判断该双室结构的第一室和第二室的组织类型；该双室结构不包含的组织类型的容积比率和扩散系数设为0。若在步骤iv中判断该体素点为三室结构，则根据d
31
、d
32
和d
33
判断该三室结构的第一室、第二室和第三室的组织类型。上述组织类型包括细胞、血管和细胞外间隙。在本示意性实施方式中，例如基于解剖学结果，通过d、d
21
、d
22
、d
g1
、d
32
和d
33
的值判断组织类型。具体地，根据解剖学确定生物组织内细胞、血管和细胞外间隙的实际分布情况，并针对同一生物组织进行上述步骤i至步骤iv，将在解剖学结果中确定为细胞的单室结构、血管的单室结构和细胞外间隙的单室结构的体素点的d值作为分别判断相应组织类型的基础。
[0095]
步骤vi：重复步骤iii至步骤v分析其他体素点，直到所有体素点分析完成。
[0096]
步骤vii：根据各体素点的细胞的容积比率、血管的容积比率、细胞外间隙的容积比率、细胞的扩散系数、血管的扩散系数、细胞外间隙的扩散系数中的任意一个或多个重构磁共振图像。通过显示重构的图像，以利于更直观地反映生物组织的结构。
[0097]
步骤viii：由各体素点的细胞的扩散系数、血管的扩散系数、细胞外间隙的扩散系数推算得到细胞、血管和细胞外间隙的纤维素走向分布。推算采用统计方法或基于主扩散方向追踪方法，在本示意性实施方式中，例如采用专利申请号为cn201510082396.3的中国专利中所描述的递归方法。但不限于此，在其他示意性实施方式中，也可以采用其他方法进行推算。
[0098]
以下为根据本示意性实施方式的生物组织微观结构的无创测量方法得到的实验结果。其中n的取值均为6，∈的取值均为0.1。采用的ge公司生产的磁共振设备，权值bi的方向分别为[1，0，0]，[0.446，0.895，0]，[0.447，0.275，0.851]，[0.448，-0.723，-0.525]，[0.447，-0.724，0.526]，[-0.449，-0.277，0.850]。
[0099]
图1为脑组织的磁共振图像，其中矩形区域为要分析的半卵圆中心。表1为通过上述生物组织微观结构的无创测量方法得到的该半卵圆中心的细胞、血管和细胞外间隙的容积比率和扩散系数。其中，v
vas
为血管的容积比率，v
ecs
为细胞外间隙的容积比率，v
cell
为细胞的容积比率，d
vas
为血管的扩散系数，d
ecs
为细胞外间隙的扩散系数，d
cell
为细胞的扩散系数。
[0100]
表1-脑组织的半卵圆中心的细胞、血管和细胞外间隙的容积比率和扩散系数
[0101]
类型最大值最小值中位数标准差像素个数v
vas
(％)180.677.30.09156v
ecs
(％)400.75120.7456v
cell
(％)9456790.7356d
vas
(*10-6
mm2/s)2.20.280.490.2356d
ecs
(*10-6
mm2/s)0.710.320.520.008456d
cell
(*10-6
mm2/s)0.0040.00160.00230.0000002656
[0102]
。
[0103]
图2为脑组织的磁共振图像，其中矩形区域为要分析的胼胝体区。表1为通过上述生物组织微观结构的无创测量方法得到的该胼胝体区的细胞、血管和细胞外间隙的容积比率和扩散系数。
[0104]
表2-脑组织的胼胝体区的细胞、血管和细胞外间隙的容积比率和扩散系数
[0105]
类型最大值最小值中位数标准差像素个数v
vas
(％)203.5110.239v
ecs
(％)383.7160.6839v
cell
(％)8953700.8739d
vas
(*10-6
mm2/s)2.60.250.370.5539d
ecs
(*10-6
mm2/s)1.30.210.430.03539d
cell
(*10-6
mm2/s)0.00410.00120.00190.0000004739
[0106]
。
[0107]
图3至图5为通过上述生物组织微观结构的无创测量方法得到的纤维束走向分布图。其中，图3显示了基底节区的细胞纤维束走向分布，其中包括横断位、冠状位、矢状位、放大图。图4为胼胝体两侧细胞纤维束走向分布，其中包括横断位、冠状位、矢状位、放大图。图5为肿瘤及健康侧细胞纤维束走向分布，其中包括横断位、冠状位、矢状位、放大图。
[0108]
根据本示意性实施方式的生物组织微观结构的无创测量方法得到正常人群脑组织的细胞、血管和细胞外间隙的容积比率如下：
[0109]
额叶皮层：细胞的容积比率约90％；
[0110]
半卵圆中心：细胞的容积比率约80-85％，细胞外间隙的容积比率与血管的容积比率约为1∶1；
[0111]
基底节区：细胞外间隙的容积比率约15％，与以往文献报道的15-20％占比一致。
[0112]
图6示出了一患者的脑组织的磁共振图像。从图6中可以看出，该患者右侧大脑半球(即，图面左侧)恶性水肿。图7为对应于图6的通过上述生物组织微观结构的无创测量方法重构的示意图。在图7中上方的三个图像中，从左至右分别显示了细胞的扩散系数、血管的扩散系数、细胞外间隙的扩散系数；下方的三个图像中，从左至右分别显示了细胞的容积比率、血管的容积比率、细胞外间隙的容积比率。
[0113]
该生物组织微观结构的无创测量方法通过判断生物组织的各体素点属于单室结构、双室结构还是三室结构，并基于该判断结果确定各体素点的组织类型，使得更加符合生物组织的实际结构特点，借此测量生物组织的微观结构。
[0114]
应当理解，虽然本说明书是按照各个实施例描述的，但并非每个实施例仅包含一
个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
[0115]
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方案或变更，如特征的组合、分割或重复，均应包含在本发明的保护范围之内。